人工合成抗菌药讲解

人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物喹诺酮类（Quinolones）是近年来迅速发展起来的人工合成抗菌药物。氟喹诺酮类因具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、不良反应少等特点，目前已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要药物。在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。例如：第三代药物在C6引入氟基团后（称为氟喹诺酮类），抗菌活性提高5～100倍。第一节喹诺酮类药物药物特点第一代（1962年）萘啶酸、吡咯酸抗菌谱窄，仅对少数G—杆菌有效口服吸收差，毒副作用大，已临床淘汰仅用于敏感菌所致的尿路感染第二代（1974年）吡哌酸对多数G—杆菌有效口服易吸收，不良反应较少用于敏感菌所致的肠道和尿道感染第三代（80年代）氟喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星）抗菌谱广、抗菌活性强口服吸收好、组织浓度高与其他常用抗菌药无交叉耐药性、不良反应相对较少可用于敏感菌引起的全身性感染第四代（90年代）新氟喹诺酮类（莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等）在原有氟喹诺酮的基础上增强抗G+菌、厌氧菌、耐药菌的活性不良反应更低【药动学特点】1.口服吸收好，血药浓度较高，食物一般不影响药物的吸收，但富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可降低药物的生物利用度。2.血浆蛋白结合率低，体内分布较广，可进入骨、关节腔、前列腺等组织，穿透性好，组织内药物浓度高，有利于杀灭感染部位或体液中的病原菌。3.培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排泄，氧氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星主要以原形经肾排泄，尿中浓度高，可用于泌尿系统感染。【抗菌谱】1.对G—杆菌（强）：大肠杆菌、痢疾志贺菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、变性杆菌、伤寒沙门菌、霍乱弧菌等2.对G—球菌：淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等3.对G+菌：金葡菌、链球菌、肺炎球菌等4.对厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体有效第四代喹诺酮类药物：在第三代药物的基础上进一步增强了对G+菌的作用；对结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用也进一步增强；特别是提高了对厌氧菌的抗菌活性。9【抗菌机制】抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，产生速效杀菌作用；抑制拓扑异构酶，从而抑制DNA复制【耐药性】耐药机制：①细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）→靶酶改变，与药物的亲合力下降②细菌胞膜孔蛋白通道的改变或关闭；③金葡菌对药物主动泵出系统增强；与其他常用抗菌药无交叉耐药性，但本类药物之间有交叉耐药性【临床用途】多用第三代氟喹诺酮类呼吸系统感染：G—菌、支原体、衣原体、军团菌所致的肺炎、支气管炎；消化系统感染：G—杆菌引起的腹泻、胃肠炎、痢疾、伤寒或副伤寒；泌尿生殖系统感染：铜绿假单胞菌、肠球菌、淋病奈瑟菌引起的尿路感染、前列腺炎、宫颈炎等；骨、关节感染：G+菌、G—菌所致的骨髓炎、骨关节炎；五官科、皮肤软组织、外科伤口感染；其他感染：化脓性脑膜炎、败血症、结核病、麻风病等【不良反应】胃肠道反应：较常见（发生率3~5%）中枢神经系统兴奋：轻者表现失眠、头昏、头痛，重者出现精神异常、抽搐、惊厥等，与阻断GABA受体有关，发生率＜0.5%；依诺沙星、诺氟沙星和NSAIDs合用时使抑制作用增强，可诱发癫痫。过敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎，司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星诱发光敏反应最常见。致畸、软骨损害：可影响关节发育（动物实验），可引起畸胎，孕妇及14岁以下儿童禁用。其他：长期大量可引起肝、肾损害，应注意监测肝肾功能诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。口服生物利用度偏低（35%～45%），血药浓度低，但尿道、肠道、胆道浓度较高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道和淋病，也可外用治疗皮肤和软组织的感染。常用氟喹诺酮类药物环丙沙星（ciprofloxacin）口服吸收不完全，生物利用度38～60%，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性比诺氟沙星强。（对G+>G—菌）;一些对氨基苷类、第三代头孢耐药的G+/G—菌株对本药仍敏感，但对厌氧菌无效体外抗菌活性最强主要用于对其他抗菌药耐药的G—杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染。氧氟沙星（ofloxacin）除对G+/G—菌有效；还对结核分枝杆菌、沙眼衣原体、支原体和部分厌氧菌有效；口服吸收快而完全，生物利用度高，抗菌活性强；突出特点：①脑脊液中浓度高；②尿药浓度居同类药物之首；③胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。还可作为二线抗结核病药使用。左氧氟沙星（Levofloxacin）是氧氟沙星的左旋体，口服生物利用度接近100%。抗菌活性是氧氟沙星的2倍；对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性强于环丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。不良反应发生率低于多数氟喹诺酮类药物（在前三代喹诺酮类中最低）氟罗沙星（fleroxacin）口服生物利用度接近100%，具有广谱、高效和长效的特点。T1/2达10h以上，每日给药一次即有显著临床疗效。50%～70%的药物以原形由尿液排泄，少量药物在肝脏代谢，肝肾功能减退或老年患者应减量。临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹诺酮类药物，口服生物利用度约90%，体内分布广泛，T1/2为12～15h。对大多数G+菌和G—菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均有较强的抗菌活性；（对肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的5～17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67～126倍。）临床可用于上述细菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。不良反应发生率低，至今未见严重过敏反应，几乎没有光敏反应。第二节磺胺类药物优点：广谱、PO使用方便、性质稳定、便宜与甲氧苄啶(TMP)合用，可增效、扩谱、延缓耐药性；缺点：不良反应较多：肾损害，过敏反应易耐药，且存在交叉耐药性第二节磺胺类抗菌药基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团【药物分类】1.抗全身性感染药：口服易吸收短效类：磺胺异噁唑（SIZ）中效类：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）长效类：磺胺多辛（SDM，周效磺胺

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2.抗肠道感染药：口服难吸收柳氮磺吡啶(SASP)3.外用：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺醋酰钠（SA-Na）【药动学特点】多数口服易吸收（SD、SMZ、SIZ）广泛分布于全身组织及细胞外液，能透过血脑屏障进入脑脊液主要在肝脏经乙酰化代谢失活以原形药及代谢产物经肾排泄；注意：其乙酰化代谢产物在酸性、中性尿液中可析出结晶，堵塞肾小管，引起肾损害。【抗菌谱】广谱抑菌G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌G—菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌对沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感SML、SD-Ag对铜绿假单胞菌有效对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效【作用机制】慢效抑菌剂抑制叶酸代谢过程，从而抑制细菌生长。对氨苯甲酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸四氢叶酸核酸蛋白质合成细菌生长繁殖磺胺类+二氢喋啶二氢叶酸还原酶抑制【用药注意事项】①PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍；为避免耐药，使用磺胺药常采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌；②脓液和坏死组织中含有大量的PABA、局麻药普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的抑菌作用。故局部用药应先清创排脓，且禁与普鲁卡因合用。【耐药机制】产生与药物低亲和力的FH2合成酶；降低细菌对磺胺药的通透性；改变代谢途径而直接利用外源性叶酸；合成过量的PABA为减少耐药菌株产生，建议合用甲氧苄啶磺胺类与甲氧苄啶合用，对细菌叶酸代谢过程起双重阻断作用，抗菌效果增强。对氨苯甲酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸四氢叶酸核酸蛋白质合成细菌生长繁殖二氢叶酸还原酶磺胺类+二氢喋啶二氢叶酸还原酶抑制甲氧苄啶(TMP)抑制SD+TMP→双嘧啶片SMZ+TMP→复方新诺明【不良反应】较多泌尿系统损害：结晶尿、血尿过敏反应：药热、皮疹多见，严重者出现剥脱性皮炎抑制骨髓造血功能：长期用药可引起白细胞减少症，血小板减少症甚至再障，用药期间应定期检查血常规。神经系统毒性：头晕、头痛、乏力、精神不振胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退等肝脏毒性：新生儿、早产儿可引起核黄疸。防治措施：①服等量NaHCO3碱化尿液；②多饮水，加速排泄；③避免长期应用，定期查尿；④肾功能不良、少尿（脱水、休克）慎用。二、常用磺胺类药物1.抗全身性感染药：口服易吸收短效类：磺胺异噁唑（SIZ）中效类：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）长效类：磺胺多辛（SDM，周效磺胺

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【临床应用】1.用于全身性感染的磺胺类药防治流脑：首选磺胺嘧啶（SD）泌尿道感染：SIZ，SMZ，SMZ＋TMP呼吸道感染：SD，SMZ，SDM，SMZ＋TMP鼠疫：SD+链霉素2.用于肠道感染的磺胺类药：口服难吸收柳氮磺吡啶（SASP）抗炎、抗菌、免疫抑制作用；治疗非特异性结肠炎3.外用的磺胺类药：烧伤、化脓创面：磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）眼部感染：沙眼、结膜炎和角膜炎磺胺醋酰钠（SA-Na）甲氧苄啶（tremethoprim，TMP）又称磺胺增效剂抗菌谱与磺胺类相似，抗菌作用更强。抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶，阻止细菌核酸合成与磺胺类合用，可使叶酸的代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用毒性较小，但仍可引起叶酸缺乏症，导致巨幼红细胞性贫血对氨苯甲酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸四氢叶酸核酸蛋白质合成细菌生长繁殖二氢叶酸还原酶+二氢喋啶二氢叶酸还原酶甲氧苄啶(TMP)抑制①TMP和SMZ体内过程、T1/2相近，抗菌谱相似；②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌效果。③联合用药减少耐药性产生。思考题：TMP和SMZ合用可增效，为什么？第三节其他人工合成抗菌药硝基呋喃类药物【抗菌特点】广谱、不易耐药；血药浓度低，仅用于泌尿道、肠道感染【抗菌机制】抑制乙酰辅酶A等干扰细菌糖代谢，损伤DNA呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦叮）口服吸收迅速，主要用于治疗泌尿道感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）口服不吸收，主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱、溃疡。甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）【抗菌机制】其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，抑制DNA合成而发挥抗菌的作用。【抗菌谱】抗厌氧菌（脆弱类杆菌、难辨梭菌）首选抗滴虫（首选）抗阿米巴原虫（首选）抗贾第鞭毛虫抗幽门螺旋杆菌【临床用途】用于厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下