FDA检查员指导手册

FDA检查员指导手册CP7356.002：

药物生产检查程序

目录

对现场汇报日勺规定............................................35

第一部分背景........................................................36

第二部分执行...................................................36

2.1.目的........................................................36

2.2.方略........................................................36

2.2.1.对生产企业两年一度日勺检查（包括重新包装商、协议试验室等）…36

.系统性检查..................................................37

.对原料药及制剂生产的系统性检查计划.........................38

.质量系统.....................................................38

2.2.3.2.厂房设施与设备系统.......................................38

2.2.3.3.物料系统..................................................38

2.2.3.4.生产系统..................................................38

2.2.3.5.包装和贴签系统............................................38

2.2.3.6.试验室控制系统............................................39

2.3.程序管理指导................................................39

2.3.1.定义........................................................39

.监督性检查..................................................39

2.3.1.2.达标检查..................................................40

2.3.1.3.受控状态..................................................40

2.3.1.4.药物工艺.....................................................40

2.3.1.5.药物生产检查.............................................41

第三部分检查........................................................41

3.1.检查活动....................................................41

3.1.1.总则........................................................41

3.1.2.检查措施.....................................................42

3.1.2.1.全面性检查的选择........................................43

3.1.2.2.简略性检查日勺选择...........................................43

.综合性检查范围..............................................43

3.1.3.系统性检查范围...........................................43

.质量系统....................................................44

3.1.3.2.厂房设施与设备系统.......................................44

.物料系统....................................................45

.生产系统....................................................46

.包装和贴签系统..............................................47

.试验室控制系统..............................................48

3.1.4.取样.......................................................49

3.1.5.检查组构成..................................................49

3.1.6.汇报........................................................49

第四部分分析........................................................50

第五部分法律性/行政性方略...........................................5()

5.1.质量系统....................................................51

5.2.厂房设施和设备..............................................51

5.3.物料系统....................................................51

5.4.生产系统....................................................52

5.5.包装和贴签系统..............................................52

5.6.试验室控制系统..............................................52

对现场汇报的规定

作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采用的检查，均要

向药物评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查汇报(EIR)。对所有已签发了警

告信的检查，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组(HFD-325)交一份该信的电子

版。

本程序提供了评估符合CGMP规定程度日勺指南。一旦地辨别局意识到该程序所产生

的检查、分析或其他信息会影响到FDA对有关企业新药的同意，地辨别局应立即参照现

行的FACTS程序汇报这些信息。包括编写OAI通告和撤销该通告。

规定各地辨别局按照这份修订后的检查程序进行所有的GMP检查。

第一部分背景

FDA的重要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行对应时法律监管以

保证这些产品符合联邦食品药物化妆品法案501(a)(2)(B)的规定。FDA已开发出了两项

基本方略：

1)通过对企业日勺检查，包括采集和分析有关样品，来进行评估原料药和制剂生产、

包装、检测和储存的条件和措施，

2)通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂日勺质量。

制定本监督程序是为了给实行第一项方略提供指导。假如企业的操作一直处在受控

状态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业口勺所有产品的质量就会持续稳定，制剂监督

程序(CP7356.008)为后一种方略提供指导。

由于认识到两年一度的检查中不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检

查，制定本程序中的检查指南是为了使常规监督能充足运用既有日勺资源。它也为随即监

督提供所需日勺指导。

第二部分执行

2.1目的

本程序所波及日勺活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。

在本程序下，所进行的检查、样品抽取与分析，和随即采用的法律或行政措施都是

为了：

1)鉴定被检查H勺企业与否按摄影应的cGMP规定运行；为采用行动防止劣药进入市

场以及将劣药从市场中清除，并对负责人采用对应的措施提供证据。

2）为决定与否同意某企业的新药申请提供cGMP评估意见。

3）为接受检查中的企业提供法规达标水平区I信息输入。

4）延伸FDA在鉴定药物生产符合cGMP方面的专业化水平，也是FDAcGMP政策和

指导性文献口勺继续。

2.2方略

2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、协议试验室等）

药物是通过许多种物理性的I操作将各成分和容器，封口材料等构成的一种可以销售

日勺产品。药物生产企业内的多种活动可以构成一系列互相关联的系统化的操作和活动。

控制所有这些系统就能有助于保证企业生产出安全、有效，符合应有日勺质量和纯度特性

的药物。

每两年一度的检查要按照下列程序来进行：

1）减少劣药进入方场的危险；

2）增强企业与FDA之间日勺沟通；

3）对企业内部的生产操作提供及时的评估；

4）为FDA与企业之间就企业符合GMP规定欧I持续状况提供有序日勺反馈渠道。

该程序合用于所有日勺药物生产运作。

目前，FDA没有足够的资源在每一次对每个生产企、也H勺检查中，对cGMP的各个方

面进行审核。产品分类检查法覆盖范围可以从对数量少的特殊产品检查到对那一类中所

有产品口勺检查。本程序建立了一套系统性的措施来深入将对产品口勺检查延伸到对该企业

H勺全面评估。在两年一度的检查中，按照FACTS中所规定的对每一类产品检查所作的汇

报提供了最广泛日勺资源运用措施。两年一度日勺产品档案日勺更新是不能阐明企业符合cGMP

日勺。

这样做可加紧评估日勺进程，缩短申批时间，并响应了1997年颁布的FDA现代化法

案(FDAMA)o这将使得同意前检查/检查性检查和同意后日勺审计性检查能专注处理有关事

宜。

该检查是一种对2个或多种系统进行的审计性检查，质量系统是强制性口勺检查内

容。检查中对要检查系统数量的选择取决于检查日勺目H勺。由各地辨别局决定内是检查至

少许的系统还是数量更多的系统，而这应能为全面鉴定与否符合CGMP规定提供对应根

据。

.系统性检查

对药物生产企业的检查及对成果的汇报应按照本监督程序中的系统性措施来进行。

按系统进行检查，而不是按产品检查，可以提高检查的效率，由于系统一般包括多种产

品。每两年一度的检查都将能鉴定所有的产品与否符合/不符合规定。检查范围应能代

表该企业所生产日勺所有的产品。由于对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这

样就能实现高效率。由于能随时得到更新了H勺所有产品的信息就能防止对申请同意的迟

延。

通过选择特定日勺范例，每个系统所包括的范围会非常详细，这样系统性检查日勺成果

就可以反应出系统内每种产品的受控状态。假如系统是合适日勺，则该企业内所有产品也

就是合格的。例如，一种企业处理物料的方式(即，接受、取样、测试、接受，等)对

所有产品的都是同样的，检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。对生产系统也同

样，对诸如SOP的使用，组分的管理，设备的标识，过程取样和测试有一种通用的规定,

这些可以通过从不一样产品中抽取产品样本来进行评估。在每个系统下，每一种产品也

许会有特殊日勺地方，如：在物料系统中，生产中用到的符合USP规定的注射用水日勺生产。

选择某一系统中详细日勺方面由带队检查员决定。任何检查都没有必要覆盖所有日勺系统。

见第三部分。

完毕对一种系统日勺所有检查也许需要深入探究另一种/其他系统内活动的内容以充

足证明所得出的发现。然而，这并不是说要对其他所有的系统进行全面检查，

.对原料药及制剂生产的系统性检查计划

对原料药及制剂生产审计的系统性计划由如下方面构成：

.质量系统

该系统是为了保证全面符合cGMP和内部程序及规格原则的规定。该系统包括质量

控制和其所有的评审和司意职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审汇报，验证

方案和汇报等）。它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。见CGMP规

定，21CFR211分录B：E,F,G,I,J,和K。

2.2.3.2.厂房设施与设备系统

该系统包括为药物生产提供合适的环境和资源。它包括：

a）厂房设施及其维护

b）设备确认（安装和运行）；设备校正和防止性维护；清洁和清洁措施的验证。性

能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范I制内进行；

c）空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。见CGMP规定，21CFR211

分录B,&口和入

.物料系统

该系统包括对产品，组分（包括水和气体）、容器和封口材料进行控制的措施和活动。

它包括对计算机化H勺存货清单控制程序的验证，药物储存，销售管理和记录。见CGMP

规定,21CFR211分录B,以14和《1。

2.2.3.4.生产系统

该系统包括对药物日勺牛产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验讦等进行控制日勺

措施和活动。它还包括建立所同意日勺生产程序，和记录生产程序的执行过程。见CGMP

规定，21CFR211分录B,F和J。

2.2.3.5.包装和贴签系统

该系统包括对药物包装和贴签进行控制H勺措施和活动。它包括书面程序，标签的检

测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作H勺控制，对这些操作的验证。见CGMP

规定,21CFR211分录B,G和J°

2.2.3.6.试验室控制系统

该系统包括对试验室操作、检测、分析措施的研发和验证或确认、稳定性计划等有

关的措施和活动。见CGMP规定,21CFR211分录B,LJ和K。

这些系统都属于CGMP法规口勺各章节的范围。这样做是为了按照药物生产六大系统

H勺原理将CGMP各章节组合起来。

在上述某个系统中波及到的组织和人员，包括合适确实认和培训，都将作为该系统

运作的一部分进行评估，在对上面各系统的审计中应包括对按照CGMP规定保持口勺生产，

控制和销售记录日勺检查，对协议厂商日勺检查也应纳入其产品或服务所波及H勺系统内一并

审核，包括对其质量系统H勺审核。在本程序得到执行之后，应对所获得的经验进行评审

以根据需要对系统的定义或组织构造进行调整。

2.3程序管理指导

.定义

2.3.1.1监督性检查

2.3.1.1.1全面检查

全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目日勺是对该企业执行CGMP内状况提供

一次广泛而深层次的评估。在没有某企业执行CGMP的状况资料或资料很少的状况下采

用这种措施（如，对新企业）；或在对某一企业执行CGMP日勺状况有怀疑时（如，某个企

业历史记录显示其只在短时间内执行CGMP和有反复）。根据在一种或多种系统中存在下

述第五部分所列口勺状况（至少必须检查了两个系统）时，可根据地辨别局的意见，可将

全面检查转为简略检查，见第三部分，B.1小节。在全面检查的过程中，质量系统的检

查确承认以合适地覆盖其他系统。全面检查一般包括至少四个系统的检查，其中一种必

须是质量系统（该系统包括年度产品评审日勺职责），

2.3.1.1.2简略性检查

简略性检查是一种监督性或达标检查，其目日勺是对某企业执行CGMP状况的高效评

估。简略性检查会提供一种企业持续执行CGMP状况的有关记录。简略性检查一般用于

某企业有执行CGMP的良好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在

近来两年内该企业药物生产方面仅有很少的变动状况。由全面检查转变为简略性检查依

赖于在一种或多种系统+＞发现了第五部分所列的否决项日勺状况，见第部分，B.2节。

简略性检查一般包括至少对两个系统口勺检查性审计，其中一种系统必须是质量系统（该

系统包括年度产品评由日勺职责）。地辨别局药物计划管理处应保证在背面持续日勺简略性

检查中对系统的选择是轮换性的。在简略性检查过程中，质量系统的检查确承认以合适

地覆盖其他系统。有些企业，如协议试验室，仅参与了药物生产中有限的某些部分工作。

在这种状况下，对两个系统的检查可以包括整个企业的检查并可以考虑进行全面的检

查。

2.3.1.1.3.对系统的选择

对检查系统的选择是由地辨别局办公室根据其个企业特殊的运作形式，比前检查到

日勺范围，符合CGMP的历史，以及地辨别局办公室决定日勺其他优先次序等原因来决定。

2.3.1.2.达标检查

达标检查是在采用了法律行动之后为评估或确认纠正措施与否达标的检查。达标检

查的范围应与发现缺陷并要采用纠正措施的区域有关。此外，该范围应包括纠正措施采

用后能对某企业达标的整体状况做出鉴定的那些系统。在前一次检查发现违反CGMP的

状况后，该企业应当把其所有的运作纳入纠正行动计划内，而不是仅仅纠正EDA-483所

列的那些内容。尤其是发现违反CGMP状况后，达标检查就应采用全面检查方式。

达标检查包括目的性检查。目的性检查是为了检查某些已引起了FDA关注的特殊问

题而采用时达标检查。这些问题可由现场预警汇报(FARs),企业投诉，召回，产品欠缺

等反应出来。也可以把这些内容纳入其他达标程序内，然而，每一次GMP检查范围的增

长要按照本程序先行汇报。伴随需求的增长目的性检查也可以纳入本程序中，

.受控状态

如某一企业的条件和运行状态能保证符合美国药物食品化妆品法案501(a)(2)(B)

H勺规定和符合CGMP中与其系统有关的规定，就可以认为该企业的运行处在受控状态。

处在受控状态的企业生产出日勺药物，其质量，含量，性状和纯度就有足够程度的保证。

假如任一种系统失控则该企业整体就处在失控状态。假如由哪个/哪些系统生产出

来的产品的质量，含量，性状和纯度不能得到足够程度日勺保证，则该系统就处在失控状

态。书面记录的CGMP缺陷为鉴定一种企业的运行处在失控状态提供了证据。见第V部

分。检查中发现某系统/企业处在失控状态是决定采用法律/政策性达标行动的基础。

.药物工艺

药物工艺是制备药物的一系列互相关联H勺行为。药物工艺中重要H勺运作行为和环节

也许包括混合，制粒，装囊、压片，化学合成，发酵，无菌灌装，灭菌，包装，贴签，

检测等。

2.3.1.5.药物牛产检查

2.3.1.5.1.药物生产检查是为了对工厂进行日勺鉴定其生产与否处在受控状态日勺检

查，检查内容是对包括质量系统在内的两个或多种系统的评估。

.检查计划

现场检查办公室负责进行药物生产检查并保持检查文献或其他监督系统，以保证能

对每个药物企业每两年都受到检查。

地区办公室负责决定对每个企业的检查范围深度。CGMP检查范围及深度应能足够

评估每个企业符合CGMP的状况。

检查欧I频次和深度也可以根据法律规定、该企业达标历史纪录、所采用的技术、产

品的特性等决定。当检查某一系统时，该检查应合用于该系统的所有产品。检查员应选

择合适数量和种类向产品来完毕对该系统各个方面1向检查。对产品的选择应具有代表

性，应能反应出该企业的生产符合CGMP规定的总体能力。

审阅新药申请/仿制药申请文献有助于在不一样系统中选择出要检查到的关键的药

物工艺过程。关键的药物工艺过程是那些广泛应月到该企业的所有体系日勺和/或在每一

步中均存在独特或难以操作环节日勺过程。具有特殊生产特性的产品，如：低剂量产品，

治疗范围窄口勺产品，复方制剂，控释制剂等；和新药申请同意后所生产的新产品，应当

在进行产品选择时被优先考虑到。

当所波及到的制剂没有受到重要的系统性影响或是像炉甘石擦剂或OTC类有治疗

作用的香波等没有剂量限制口勺产品时，某些类型口勺CGMP偏差对健康重要性影响也许较

低。这些产品在检查中可以优先考虑。

此类检查可以在进行其他达标程序检查或其他检查时进行。

.文献

应将枪杳发现作为更新记载各企业概况/鉴定产品H勺现场检杳汇报(EIR)的基础。

正常状况下，按照本系统检查法进行日勺检查应促使所有产品的文献内容得到更新。

第三部分检查

3.1检查活动

3.1.1.总则

>CGMP(21CFR210and211)用于评估制剂的生产过程。

>区域行动办公室公布的检查指南，用于处理在检查各类生产系统中碰到的技术

问题。

检查员应按照本达标程序中第II部分中的“方略”部分进行检查工作。考虑到药

物生产企业的I大小和规模不一样，生产系统日勺复杂程度不一样样，因此对每一种企业日勺

检查均应进行仔细计戈I，例如，对某某些企业在进入生产区域之前对质量系统进行彻底

的检查是合适的；而对另一种企业，对质量系统的评估应与另一种系统口勺检查同步进行。

现实状况的复杂性和多样性规定检查措施具有可伸缩性；首先既要准许检查员可以选择

检查重点及对某个企业合适H勺检查深度，另首先也要统一指导工作行为及规定，按统一

日勺架构汇报检查状况以保证能提供同一水平的CGMP评估成果。并且，这种检查措施也

能提供对检查成果的迅速沟通和评估。

检查发现中记载的CGMP缺陷应与必要日勺条件相联络。制剂生产属于CGMP规定范围,

并且在达标政策指南中、先前的案例中均有详述。

CGMP规定合用于生产处方药，0TC产品，经同意的产品和不需同意H勺产品，也包括

临床试验使用的药物。

CGMP规则不直接管束到原料药的生产；这些规则不应被用作鉴定原料药生产中的缺

陷根据，但它们对原料药的牛产中实行CGMP起着指导作用。

FDA指南性文献不产生强制规定。它们只是提供可以符合规定的措施范例。指南性

文献不应被用作对检查发现的解释。这些解释应来自于CGMPO现行的对FDA官员的检查

指南和指南性行业文献提供了对多种规定的解释，这些将有助于用来评估各CGMP系统

H勺合适性。

收载于检查操作手册（I0M）中H勺现场检查的FDA-483应当是明确H勺和只包括重要日勺

项目。就本程序而言，检查发现应按照本程序中所规定的按系统按各自的标题来组织。

每系统内应按照重要程度的次序排列检查发现。当有反复日勺或相似的发现存在时，应将

它们归纳成一种发现。有些问题是多种系统中共有的（如，组织和人员资格内合适状况

和培训状况）。在这种状况下，可把此类问题纳入FDA-483和EIR中所汇报向第一种系

统内。这样就可以适应每个FDA-483只能引用一次TurboEIR构架的规定。应防止使用

非实质性日勺结论。在没有阐明为何和怎样日勺状况下不要使用“不充足"（inadequate）

这个词。参见10M,第5章，第512节中日勺规定和《现场管理指导120FieldManagement

Directive120》以获得对检查发现内容的深入指导。某些专门性的检杳指南会作为本

程序的附件提供，也会根据检查和指定工作日勺实际规定提供。

.检查措施

本程序提供了两种监督检查选择，简略性检查和全面性检查。见本程序中第II部

分检查选项中的定义。

3.1.2.1.全面性检查的选择

全面检查包括第II部分方略所列H勺至少4个系统，其中一种必须是质量系统。

a.FDA对一种企业进行初次检查时应选择全面检查。在地辨别局同意的状况下，全

面检查也可以转变为简略性检查，这取决于在一种或多种系统中有第V部分所列的否

决性发现（至少已枪杳了两个系统）。

b.当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。为了鉴定企业

与否符合这一原则，地辨别局应运用其所支配的信息，如，检查成果，样品分析成果，

顾客投诉，DQRS汇报，召回等；以及由此产生的检查活动或以往的检查成果。在地辨别

局同意的状况下，全面检查也可以转变为简略性检查，这要取决于在一种或多种系统

中有第V部分所列的否决性发现（至少已检查了俩个系统）。

c.通过将目前运作状况与此前检查日勺E1R作比较就能评估与否发生了重要的变更。

下面这些是确定实行全面检查的经典变更。

（1）在生产工艺或生产线变更中出现了新的潜在日勺交叉污染。

（2）运用了新技术，新设备或新设施。

d.根据地辨别局的判断也可以在平常监督的基础上采用全面性检查。

e.全面性检查应符合两年一度检查日勺规定。

f.在警告信发出或其他重要的执法行动之后也应当采用全面性检查。

.简略性检查的选择

简略性检查一般应包括对至少两个系统日勺检查审计，其中一种必须是质量系统。在

简略性检查过程中，对质量系统活动确实承认能需要牵涉到其他系统某些特定的范围。

a.这一选择包括为保持对该企业所有活动的监督而对该生产单位的检查，以及为该

企业提供保持和改善执行GMP的水平提供输入以保证产品质量。

b.在地辨别局同意的状况下，一次全面性检查也也许变成简略性检查，这基于在一

种或多种系统中发现了第V部分所列H勺否决项的状况（至少已完毕两个系统的检查）。

c.简略性检查对常规性检查来说是合适日勺，且应可以满足两年一次日勺检查规定。

3.L2.3综合性检查范围

每两年进行一次全面检杳是不可预期的。全面检杳可以在最短的时间间隔内进行。

地辨别局应考虑每次简略性检查日勺覆盖范围，以便选择不一样的系统以对该企业全面生

产活动提供综合性信息，

.系统性检查范围

3.1.3.1质量系统

对质量系统H勺评估分为两个阶段。

第一种阶段是评估质量控制部门与否履行了评审和同意与生产、质量、质量控制，

和质量保证有关程序日勺职责，以保证这些程序合适于预期日勺用途。这也包括有关日勺记录

保持系统。

第二个阶段是评估所搜集到的数据以确定质量问题并可以与其他重要系统联络起

来共同作为检查范围。

对下面每一种方面而言，该企业应当有书面并通过同意的程序和由其产生的文献。

要尽量通过随时随地H勺观测来评估该企业与否一直执行这些书面程序。这些观测并不仅

限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观测可以揭示出不仅在这一系统存在

日勺缺陷，并且可以揭示出其他系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

这一系统的所有方面均应覆盖到，覆盖的深度与发现问题的不一样有关。

产品评审：至少每年一次；产品评审应包括下列内容；

＞对每一产品来说，评审批次应是所生产批次的代表。

＞质量趋势分析〔根据21CFR211.180（e）规定）

b.顾客投诉评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时的调查；包括合适时采用

日勺纠正措施。

c.与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；及时日勺调查；包括合适时采

用纠正措施。

d.变更控制：记录；评估；同意；再验证需求的评估。

e.产品改善方案：对已上市产品

f・返工/重新加工：评估，审核和同意；对验证和稳定性的影响。

g.退货/回收：评估；在理由充足时扩大检查；处理。

h.不合格品：在理由充足时扩大检查；合适时采用纠正措施。

i.稳定性失败：在理由充足时扩大检查；预警评估；处理。

j.待检产品

k.验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检查措施）。

1.培训/质量控制部门员工资格确认

3.1.3.2厂房设施与设备系统

对下面每一种方面而言，该企业应当有书面并通过同意日勺程序和由其产生的文献。

要尽量通过随时随地H勺观测、评估该企业与否一直执行这些书面程序。这些观测并不仅

限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观测可以揭示出不仅在这一系统存在

日勺缺陷并且可以揭示出其他系统也同样存在日勺缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，

根据检查发现该范围的深度可以不一样。

.厂房设施

a.清洁和维护

b.厂房设施布局图和防止交叉污染H勺空气处理系统（如，胄霉素，B内酰胺类，类

固醇类，激素类，细胞毒素类等）

c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。

d.通用时空气处理系统

e.对建筑物实行变化的控制系统

f,照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理

g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。

3.1.3.2.2.设备

a.设备H勺安装和运行确认

b.设备设计，容量，位置的合适性。

c.设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。

d.设备运行所需物质日勺合适使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/

等。

e.清洁程序和清洁验证。

f.采用控制措施以防止污染，尤其是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物/

非药用化合物的污染。

g.诸如冰箱和冷库等储备设备确实认，校正和维护，以保证原则品，原料，试剂等,

储存在对时日勺温度。

h.设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全。

i.设备变更控制系统。

J.设备标识的实行

k.任何非预期性偏差的I文献性调查

3.1.3.3物料系统

对下面每一种方面而言，该企业应当有书面并通过同意的程序和由其产生日勺文献。

要尽量通过随时随地日勺观测来评估该企业与否一直执行这些书面程序。这些观测并不仅

限干最终产品，还可以包括原料和中间产品。这叱观测可以揭示出不仅在这一系统存在

日勺缺陷并且可以揭示出其他系统也同样存在日勺缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，

根据检查发现该范围的深度可以不一样。

a.人员培训1/资格确认

b.原料、容器、封口材料的标识

c.原料、容器、封口材料的库存帐目

d.储备条件

e.在经测试或检查和准予放行之前储存于待检状态

f.取样的代表性，取样后用合适的措施进行的检测或检查

g.每种原料的每一批至少进行一种专属性鉴别试验。

h.每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别

i.对供应商出据的原料、容器、封口材料的测试成果进行测试和验证。

j.对不符合接受原则的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原

料来源确实认程序。

k.对原料、容器、封口材料进行合适时再测试/再检查。

L原料、容器、封口材料的先进先出。

m.被拒绝物料向隔离

n.水和工艺用气的供应，设计，维护，验证和运行。

。.容器和封口材料不应释放出物质，与药物反应，吸附药物。

P.物料处理操作中的变更控制系统

q.计算机化或自动化工艺确实认/验证和安全保障

r.制剂H勺逐批销售记录

s.任何非预期偏差的文献性检查

3.1.3.4生产系统

对下面每一种方面而言，该企业应当有书面并通过同意的程序和由其产生口勺文献。

要尽量通过随时随地日勺观测来评估该企业与否一直执行这些书面程序。这些观测并不仅

限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观测可以揭示出不仅在这一系统存在

日勺缺陷并且可以揭示出其他系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，

根据检查发现该范围的深度可以不一样。

a.人员培训1/资格确认

b.生产工艺的变更控制系统

c.合适的投料日勺程序与规范

d.按100%含量配制/生产

e.设备标有内容物，和生产阶段和/或状态标识。

f.容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认

g.计算和记录实际产量，实际产量与理论产量的比例值

h.及时完毕批生产记录H勺填写

i为每毕生产阶段日勺完毕，确立时间限制

j.过程控制日勺实行和记录，测试和检查（如，pH值，混合充足性，重量偏差，澄

清度）

k.过程质量原则和产品质量原则的一致性和理由

1.防止非无菌制剂受到致病菌污染

m.遵守预处理程序（如，设定，清场等）

n.设备清洁和使用口志

o.主生产记录

P.批生产记录

q.工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性

r.变更控制；再验证需求的评估

s.任何非预期偏差的文献性检查

3.1.3.5包装和贴签系统

对下面每一种方面而言，该企业应当有书面并通过同意的程序和由其产生日勺文献。

要尽量通过随时随地的观测来评估该企业与否一直执行这些书面程序。这些观测并不仅

限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观测可以揭示出不仅在这一系统存在

的缺陷并且可以揭示出其他系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，

根据检查发现该范围的I深度可以不一样。

a.人员培训1/资格确认

b.包装和贴签材料的接受

c.包装和贴签操作变更日勺控制系统

d.标签的储存和贴签，包括发放的贴签和退回的贴签。

e.不一样产品间，大小、形状和颜色相似标签的控制

f.对用于直接接触产品H勺外观相似容器H勺切割式标签，应采用100%电子或视觉确

认系统予以监测或使用非专用生产线。

h.不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别

i.对暂没有贴签，但已装有药物时，在后来采用复合专用标签的容器管理

j.包装记录应包括所使用标签日勺样张。

k.对标签的I发放，所发放标签的I检查和已使用日勺标签的物料平衡的管理。

1.贴签后产品的检查

ni.对购进的标签合适的检查(按样稿审核)

n.批号的使用，对剩余H勺已打有批号/控制号标签日勺销毁。

o.在不一样贴签和包装线之间有物理/空间隔离

P.对与生产线有关的打印装置H勺监管

q.生产线清场，检查和记录

r.标签上应有合适的有效期

s.符合包装的防非法启动规定(见21CFR211.132和CompliancePolicyGuide,

7132a.17)

t.包装和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全性确认。

u.任何北预期偏差的义献性检查

3.1.3.6试验室控制系统

对下面每一种方面而言，该企业应当有书面并通过同意的程序和由其产生日勺文献。

要尽量通过随时随地日勺观测来评估该企业与否一直执行这些书面程序。这些观测并不仅

限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观测可以揭示出不仅在这一系统存在

的缺陷并且可以揭示出其他系统也同样存在口勺缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，

根据检查发现该范围日勺深度可以不一样。

a.人员培训1/资格确认

b.有足够的人员从事试验室操作

C.有足够的试验设施设备

d.分析仪器和设备的校正和维护计划

e.计算机化或自动化过程的验证和安全性确认

f.对照品；来源；纯度和含量，进行测试以保证与现行口勺法定对照品等效。

g.色谱系统的系统适应性检查（如，GCorHPLC）

h.规格，原则，和抽取具有代表性样品日勺措施

i.遵守书面的分析措施

j.分析措施的I验证

k.试验操作变更控制系统

1,对样品进行所规定项R的测试

D1.任何非预期偏差的文献性检查

n.所有测试的完整性测试记录并对测试成果进行总结

。.原始数据的质量和保留（如，色谱图和光谱图）；

P.原始数据与成果的关系；未使用日勺数据的保留；

q.遵守合适的00S程序，包括及时完毕检查

r.合适日勺留样；留样检查记录

s.稳定性测试计划，包括稳定性测试措施『口与否适合。

.取样

有缺陷H勺样品是表明在执行GMP方面存在严重的问题的有力证据。在已发现管理缺

陷日勺单位，样品实物是GMP检查日勺一种不可分割日勺部分。应把样品实物与所发现日勺管理

缺陷相联络。可以考虑就应取日勺样品（中间体或终产品）数量和类型向你的支持试验室

征询。当留样记录显示其缺陷较样品实物所反应缺陷轩时，可以早交留样记录0地辨别

局可以选择抽取样品实物，但不对其进行分析,，或者抽取留样记录以证明存在的GMP缺

陷。不必采用分析样品实物的I措施来证明存在的CGMP缺陷。

如在管理缺陷的状态下生产了大批口勺产品，假如这些产品具有重要的治疗价值，毒

性范围狭窄，或剂量很低，要抽取产品的样品实物和/或留样记录。只有当出现很严重

的CGMP缺陷时才抽取治疗价值很低的产品日勺样品，

.检查组构成

假如能提供所需的专门技术和经验的话，鼓励由来自地辨别局，其他地辨别局或总

部日勺专家构成一种检查组。假如需要技术支持日勺话，可以接洽现场检查处/地区行动办

公室（ORO）o我们也鼓励一名分析方面日勺专家（化学家或生物学家）参与检查组，尤其

是当试验室方面H勺内容繁多和复杂时。请与药物支持试验室或地区行动办公室（0R0）/

现场科学处接洽。

・汇报

在汇报检查发现方面，检查员应把IOM的590节作为这方面出J指南。应在发现总结

中标识出所牵涉日勺系统，在汇报内应标识并解释选择所选检查类别的理由。应在分系统

的每一独立标题下汇报和讨论所有的不良发现。如需要应增长额外的信息，如上次检查

以来所发生日勺所有重大变更。

如需要汇报特殊的，专门性口勺信息，应按独立的补充材料形式/附件形式准备。

第四部分一分析

4.1.应根据检查中所发现的缺陷，对样品进行测试确定其与否符合原则。应采使用

方法定措施进行检杳分析，如没有法定措施，应使用其他通过验证的措旅。

4.2.可以通过第二种措施确定交叉污染日勺存在。色谱措施，如MS,NMR,UV-Visible,

IR为首选。所选用的笫二种确认措施应与第二种分析措施机理不一样（即，离子对vs

常规的反相HPLC）

4.3.对溶解速度的分析查对应由另一溶解度测试试验室完毕。

4.4.无菌测试措施应基于现行版本日勺USP和无菌分析手册。其他微生物测试应基于

USP合适的章节和微生物分析手册（BAM）

第五部分一法律性/行政性方略

如检查发现一种企业运行处在非受控状态，则可以此作为根据采用合适的告诫，行

政和/或法律行动。

当该企业的管理层在一种合适的时间程度内不能或不乐意提供合适的纠正措施时，

就应提议采用与所碰到的状况相适应的法律行动。

当决定采用那一种行动时，最初的决定取绝于问题的严重程度和能最有效的保护消

费者为出发点。应遵守执法程序指南中的明确规定。

对检查汇报H勺签注，应指出已采用了什么行动或将要采用什么行动和何时采用。在

检查/审计中所记录的所有缺陷，均应注明该企业H勺纠正措施，包括已完毕的或己计划

时，这些已在检查结束后与管理层讨论时已确定。

地辨别局应监督和管理国内企业所采用H勺任何纠正措施。所采用日勺措施可以从停止

生产，召回产品，采用测试措施，到立即整改等。

根据规定CDER/DMPQ/CMGB/HFD-325都可认为他辨别局提供协助。

所有记录某企业一种或多种系统处在非受控状态日勺梅杏汇报应按照OAI分类。地辨

别局官员可以按照《执法程序指南RPM》，第4章发出警告信，以警告违规企业，规定其

自觉采用纠正措施，并准备采用正式日勺执法行动。

根据监督检查（而不是针对性检查）而发出的警告信或采用的执法行动应导致对该

企业所有产品原先的检查结论无效。并且，检查发现应作为更新FACTS内容的基础。

FDA试验室中可以显示没有对的或没有有效实行CGMP日勺测试成果是支持执法行动

的有力证据。这些证据应被当成检查H勺成果和所发现缺陷H勺根据。然而，缺乏明显不符

合规定的样品实物并不阻碍采用执法和/或行政行动，假如对CGMP缺陷已做了详细的记

录日勺话。此外，样品实物符合原则也并不构成根据CGMP方面的指控继续采用行动的障

碍。

所检查的系统内表明有严重的缺陷和/或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失

控，并也可以促使地辨别局考虑发出警告信或其他执法行动。当考虑采用何种行动时，

初始决定应基于问题日勺底重程度和/或问题日勺发生频率。举例如下：

5.1质量系统

1）没有审核/同意程序

2）没有按规定记录所完毕的操作

3）没有审核文献

4）没有调查和处理偏差/失败〃投诉

5）没有评估其他系统以保证符合GMP和SOPso

5.2厂房设施和设备

1）受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其他药用化合物污染；或有明显的污染也

许，有明显日勺污染途径，诸如空气传播或通过不清洁日勺设备。

2）对非专用设备没有进行清洁程序验证。对专用设备缺乏表明清洁效果的讦据。

3）没有对偏差进行调查的文献记录。

4）没有建立和遵守设备变更控制系统

5）没有对设备，包括计算机，进行确认

5.3物料系统

1）销售或放行使用了不符合既定原则H勺产品或物料

2）没有对原料进行至少一种专属性的鉴别测试

3）没有对偏差进行调查的文献记录。

4）没有建立和遵守物料处理变更控制系统

5）没有根据水欧I预期用途对水系统进行验证。

6）没有对计算机化流程进行验证

5.4生产系统

1）没有建立和遵守生产系统运行变更控制系统

2）没有对偏差进行调查的义献记录。

3）没有进行工艺验证

4）没有对计算机化流程进行验证

5）批生产记录不完整或缺乏

6）没有遵守既定口勺中间体控制，测试和指标

5.5包装和贴签系统

1）没有建立和遵守包装和贴签操作变更控制系统

2）没有对偏差进行调查的I文献记录。

3）没有对计算机化流程进行验证

4）没有对包装和赌签操作进行管理这也许导致潜在的贴错标签。

5）没有对包装操作进行验证

5.6试验室控制系统

1）没有建立和遵守试验室操作变更控制系统，

2）没有对偏差进行调查的文献记录。

3）没有对计算机或自动系统进行验证。

4）取样措施不对H勺

5）分析措施未验证

6）没有遵守己同意的分析程序

7）没有遵守合适日勺00S程序

8）没有保持原始数据

9）没有合适的稳定性试验措施

10）没有遵守稳定性计划

FDA检查员指导手册CP7356.OO2A；

无菌药物工艺检查

目录

第一部分背景.....................................................4

第二部分实行.....................................................4

2.1目的.....................................................4

2.2程序实行指南.............................................4

第三部分检查.....................................................5

3.1.审核和评估...............................................5

3.2.简略性检查...............................................5

3.3.全面性检查...............................................6

3.4.附录A.......................................................................................................7

3.5样品采集................................................7

3.6样本大小................................................8

3.7汇报....................................................8

第四部分分析.....................................................8

4.1分析内容.................................................8

4.2分析.....................................................8

第五部分法律/行政方略.............................................9

第六部分中心日勺职责...............................................10

无菌工艺检查的评估指南...................................10

A.组分的储存和准备.........................................10

B.评估系统.................................................11

C.重要系统和工艺...........................................12

a.环境监测.................................................12

b.设备清洁/消毒.............................................13

D.生产设施.................................................13

a.更衣.....................................................13

b.冻干.....................................................13

c.冻干验证.................................................14

E.辅助系统.................................................15

F.除热原......................................................15

G.容器和封口材料日勺完整性......................................16

H.灭菌系统....................................................17

a,总则........................................................17

b.蒸气灭菌....................................................17

c.蒸汽灭菌验证................................................18

d.干热灭菌（不包括除热原）...................................19

e.化学灭菌/消毒/...........................................21

f.化学灭菌验证................................................21

g.环氧乙烷气体灭菌............................................21

h.环氧乙烷验证................................................23

i.辐射灭菌....................................................24

j.辐射灭菌验证................................................25

k.无菌除菌系统...............................................26

1.无菌灌装验证...............................................28

I.试验室......................................................29

a.稳定性和有效期..............................................29

b.无菌测试....................................................29

c.热源检测....................................................30

d.环境.........