药物化学作业课件

抗病毒药物研究进展摘要：病毒感染性疾病对人类的健康产生巨大的影响。抗肝炎病毒药物主要有干扰素类(如干扰素、聚乙二醇化干扰素等),核苷(酸)类(如恩曲他滨、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等),抗流感病毒药物(如肌苷单磷酸脱氧酶抑制药利巴韦林、干扰素诱导药盐酸阿比朵尔、M2蛋白离子通道抑制药金刚烷胺和金刚乙胺、神经氨酸酶抑制药奥司他韦和扎那米韦等),抗人类免疫缺陷病毒药物(齐多夫定、奈韦拉平、地拉韦定、依非韦伦等)。对抗病毒药物的研究已成为全球新药研究开发的一个重要课题。抗病毒药物面临抗药性突变株的挑战,为克服抗病毒药物存在的缺点,应尽可能寻找有效的新化学实体药物,并对已有的药物进行结构修饰,制备新的衍生物;寻找有效的药物载药释药系统,提高抗病毒药的疗效是目前研究重点。

关键词：抗病毒药物；核苷类似物；非核苷类似物；蛋白酶抑制剂；RNAi技术；反义寡核苷酸；核酶；人源化单克隆抗体

药物化学作业ResearchprogressofantiviraldrugsAbstract：Viralinfectionsproducetremendouseffecttohumanhealthdiseases.AntihepatitisBvirusdrugsincludeinterferons(suchasinterferon,pegylatedinterferonandnucleoside(acid)),class(e.g.,emtricitabine,lamivudine,adefovir,entecavirCave),influenzavirusdrugs(suchasinosinemonophosphatedehydrogenaseinhibitor,inducedbyinterferonribavirindrugarbidolhydrochloride,theM2proteinionchannelinhibitoramantadineandrimantadine,neuraminidaseinhibitoroseltamivirandZanaMiVee),antihumanimmunodeficiencyvirusdrugs(zidovudineandnevirapine,delavirdineYifeiweiLun,etc.).Studyonantiviraldrugshasbecomeanimportanttopicofglobalresearchanddevelopmentofnewdrugs.Antiviraldrugresistantmutantchallengesfacing,inordertoovercomethedisadvantagesofantiviraldrugs,shouldasfaraspossibletofindanewchemicalentityeffectivedrugs,anddrugsonthemodificationofderivatives,preparationofnew;searchforeffectivedrugdeliverysystem,improvetheeffectofantiviraldrugsisthecurrentresearchkey.

Keywords：Antiviraldrugs;nucleosideanalogues;nonnucleosideanalogues;proteaseinhibitors;RNAi;antisenseoligonucleotide;ribozyme;humanizedmonoclonalantibody药物化学作业病毒药物研究进展1引言：抗病毒药物的研究开发比较困难，但是近几年来取得了不少进展。这些进展主要体现在：(1)出现了较多新的抗病毒药，特别是抗逆转录病毒药和抗乙型肝炎病毒及抗流感病毒的新药，并在国内外临床上得到广泛应用；(2)近年开发的新型抗病毒药有反义寡核苷酸抗病毒制剂、人源化的抗病毒单克隆抗体，以及RNA干扰技术在抗病毒治疗中应用的研究十分活跃；(3)不同抗病毒制剂的联合治疗方案的应用取得了比单一药物治疗更好的疗效。本文简要介绍一般抗病毒药(即抗逆转录病毒药以外者)中部分药物及新型抗病毒药的临床研究进展。药物化学作业一般抗病毒药的研究进展2．1核苷类似物抗病毒药核苷类似物抗病毒药的作用机制是通过与合成病毒DNA必需的核苷酸竞争DNA聚合酶上的结合部位而抑制病毒DNA聚合酶或逆转录酶的活性，掺入病毒DNA链中使其合成终止，从而发挥抗病毒作用。这些药对病毒DNA聚合酶的抑制作用比对细胞DNA的抑制作用强若干倍。核苷类似物的共同特点是：毒性相对低、多有口服制剂、能迅速有效地抑制病毒DNA合成。其不足之处是：对于一些病毒的慢性感染，疗程太短易复发；长期治疗，病毒往往发生变异而导致耐药，疗效降低。较新的核苷类似物类抗病毒药主要有泛昔洛韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、恩曲他滨等。药物化学作业2．1．1利巴韦林(ribavirin)利巴韦林是一种合成的核苷类似物，可抑制多种RNA和DNA病毒，作用机制尚未完全确定，对不同病毒作用机制相异。过去有人主张以雾化吸入方式将此药用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)造成的婴幼儿肺炎和毛细支气管炎患儿。但因其疗效和安全性方面存在问题，近年美国儿科学会建议只对高危患儿(有先心病、慢性肺部疾病、免疫缺陷状态、早产儿或年龄<6周及因其他重病而住院者)考虑使用该疗法I。雾化吸入治疗时偶见支气管痉挛、皮疹或结膜受刺激。给机械通气患者用此疗法时，药物可能在管道系统沉积，应特别注意。此药有致突变性，对妊娠妇女禁忌；如用药环境中有妊娠或可能妊娠者，有对胚胎产生毒性的危险。药物化学作业

用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎，经取得明确结论，即联合治疗优于任何单药治疗的疗效。大剂量利巴韦林口服治疗时，可出现对造血系统的毒性，引起严重溶血性贫血[3]，但雾化吸入治疗未见此毒性。

在2002-2003,年我国及其他一些国家发生严重急性呼吸综合征(SARS)暴发流行期间，有不少医疗单位使用利巴韦林治疗SARS患者。经查阅文献，发现有7篇文献可参考(其中只有1篇报告的是随机对照治疗)。分析这些文献，初步提示，对成人，利巴韦林低剂量(400~600mg／d)基本无效；中等剂量(1000~2000mg／d)似乎有效，同时无显著毒性反应；而大剂量(>3000mg／d，甚至达4000rag／d)引起了严重的不良反应，主要是显著的溶血性贫血，血红蛋白每日下降平均2．0g／I左右。但因为这些资料都不是来自严格设计的临床研究，还需要进一步的研究才能得出可靠的结论l4]。有研究表明[5]，在体外试验中，利巴韦林对SARS相关冠状病毒并无抗病毒作用，对此也应进一步研究。药物化学作业2．1．2Viramidine

此药在分子结构上与利巴韦林很相似。研发该药目的是保留利巴韦林疗效但克服其严重溶血性贫血的副作用。三期临床试验表明，viramidine治疗组溶血性贫血发生率显著低于利巴韦林治疗组(5对24，P<()．0001)。然而，两项关键性多中心三期临床试验结果都表明，iramidine未能达到比利巴韦林非劣效(noninferior）的标准，因此尚未通过FDA批准。药物化学作业

2．1．3泛昔洛韦(famciclovir)和贲昔洛韦(penmclovir)泛昔洛韦是鸟嘌呤核苷penciclovir的二乙酰6一脱氧酯，口服吸收良好，生物利用度为77，通过去乙酰和氧化作用，被迅速转化为penciclovir。此的抗病毒谱和作用机制与阿昔洛韦相似。Penciclovir的血清半衰期仅为2h，但其三磷酸酯的细胞内半衰期却为7～2()h。此药主要经尿排出，对肾功能不全者应延长用药间隔时问。泛昔洛韦在美国5获准用于免疫健全成人的带状疱疹和复发性生殖器疱疹。2项临床试验表明，泛昔洛韦治疗带状疱疹的疗效优于阿昔洛韦l7]。患者对此药耐受良好，偶有头痛、恶心和腹泻等不良反应。药物化学作业

2．1．4西多福韦(cidofovir)西多福韦是一种胞嘧啶核苷的膦酰基甲醚衍生物，它对巨细胞病毒(CMV)有高度活性，包括某些对更昔洛韦或膦甲酸耐药的病毒株。此药须静脉给药，主要经肾排泄，血清半衰期为2．6h。此药与丙磺舒同用时其半衰期被显著延长，并且可减轻其主要毒性(肾毒性)。可产生与更昔洛韦的交叉耐药。用于活动性CMV感染，西多福韦对成人病例的标准诱导剂量为5rag／kg，每周1次，静脉给药2周；维持剂量为5rag／kg，静脉给药，每2周一次。每次给药前要输入1000mL生理盐水，并且必须服用丙磺舒(在每剂给药前3h、给药2h和给药后8h分别服用2．0g、1．0g和1．0g)。大约20的用药者出现中性粒细胞减少；9出现严重代谢性酸中毒。西多福韦有相当强的肾毒性，给药后48h内即应进行肾功能监测]，对肾功能减退患者要减低剂量。一项小规模临床研究表明Ira]，该药对于接受造血于细胞移植的儿科病例中严重腺病毒感染有较好疗效，10例患儿中有9例清除了病毒。药物化学作业

2．1．5拉米夫定(1amivudine)拉米夫定口服吸收后，经门静脉到肝，进入肝细胞内，转换成活性三磷酸酯。其5’三磷酸化合物低浓度时，能竞争性地抑制乙型肝炎病毒(HBV)编码的DNA聚合酶，结合到新合成的HBVDNA中，使HBVDNA链的延长终止，从而抑制病毒DNA的复制。该药对人体细胞毒性较小，发挥作用快，1～3周就可以见HBVDNA浓度显著下降，甚至转阴；服药期间疗效好，能保持良好的转阴状态；服药12周，血清丙氨酸转氨酶(ALT)复常率达60，能显著改善肝脏的炎症性病变，减少肝纤维化进展，并使乙型肝炎e抗原(HBeAg)的血清转换率增加，在进行长期治疗时耐受性良好。因拉米夫定不抑制共价闭合环状DNAcccDNA)，停药后易反跳，故需长期服药。YMDD变异病毒株的产生是对该药耐药的主要原因，据三期临床研究显示，用该药治疗1年后，从14～32的病例中检测到YMDD变异株；在治疗4年的病例中，约7()出现耐药现象。药物化学作业亚太地区和欧洲临床研究证实引，将拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎安全有效，疗程达3年时，70的病例可发生HBeAg血清转换(即HBeAg消失，出现抗HBe抗体)。我国慢性乙型肝炎防治指南_1]中列出的拉米夫定适应证相当广，适用于慢性活动性乙型肝炎病例，而且适用于伴有代偿性和失代偿性肝硬化的患者以及拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者。上述指南指出，>12岁的慢性乙型肝炎患儿，在知情同意的基础上，也可按成人剂量和疗程用拉米夫定治疗。药物化学作业

2．1．6阿德福韦(adefovir)阿德福韦(商品名为贺维力)是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐，以抑制HBVDNA聚合酶。对于中度至重度肾功能不全的患者，应慎用阿德福韦，并需调整剂量或延长用药间隔时间，需定期监测肾功能。食物不影响阿德福韦的药代动力学。该药对HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎疗效确切而且显著。一项较大规模(515例患者)三期临床研究表明，用药48周可使病毒负荷量平均下降3．5lg拷贝／mL，而安慰剂组为0；48(安慰剂组16)的病例ALT降至正常，53(安慰剂组25)的病例肝组织学得到改善，肝纤维化亦显著改善[1。每日10mg剂量最合适。我国进行的随机双盲安慰剂对照临床试验也证实了阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性良好[1。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎病例的治疗也显示了相似甚至更好的显著疗效。治疗144周时，疗效(包括组织学疗效)得到了保持，且耐受性良好，但在改用安慰剂的病例中疗效未能保持，说明阿德福韦需要维持治疗[1。阿德福韦对拉米夫定耐药的HBV基因组C引起的慢性乙型肝炎有良好疗效，治疗48周使88患者的HBVDNA转阴，70患者的ALT降至正常。但停药后32周内，在部分病例这些指标出现反跳l1。在治疗240周后，HBVDNA聚合酶突变的累积概率为29，但病毒学耐药突变的累积概率为20，而突变、病毒学耐药和ALT升高的累积概率为11。在3％o的病例确定出现了肌酐的轻度升高ll1。阿德福韦在儿童和<18岁青少年以及>65岁老年人中的安全性和疗效尚未明确。药物化学作业2．1．7恩替卡韦(enticavir)恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，其商品名为博路定。恩替卡韦对HBVDNA聚合酶具有抑制作用。恩替卡韦应在餐前或餐后至少2h服用，因为在用餐同时服用会影响其吸收及在血中的药物浓度。恩替卡韦通过与HBV聚合酶的天然基质三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争来发挥抑制HBVDNA聚合酶(逆转录酶)的作用。恩替卡韦对慢性乙型肝炎的疗效和安全性已在3项三期临床研究中得到评价。总共纳入1633例慢性HBV感染者，在其中的的两项核苷类似物初治患者研究中，0．5mg口服，每日1次，共52周的疗效在主要终点指标即肝组织学改善方面以及次要终点指标(病毒负荷、ALT正常化)方面均优于拉米夫定。在2年的治疗后，接受恩替卡韦治疗的患者有81病毒负荷量降至300拷贝／mL以下，但接受拉米夫定治疗的患者只有39达到此程度。发生HBeAg血清转换的病例，在恩替卡韦组有31，但在拉米夫定组有26。恩替卡韦对慢性乙型肝炎及伴有中、重度肝纤维化、肝硬化的慢性乙型肝炎患者的疗效都比拉米夫定和阿德福韦好船一。HBV也可对恩替卡韦发生耐药，但多见于对拉米夫定耐药的病例。因对拉米夫定耐药而用恩替卡韦治疗的病例中约有9％o在治疗2年后发生对恩替卡韦的耐药。这种耐药突变病毒株既对拉米夫定耐药，对恩替卡韦耐药[2。但从未接受过核苷类似物治疗的患者对恩替卡韦耐药者罕见[2。对肾功能不全患者使用恩替卡韦时需要调整剂量，但在肝功能不全患者则不必调整剂量。药物化学作业在2年的治疗后，接受恩替卡韦治疗的患者有81病毒负荷量降至300拷贝／mL以下，但接受拉米夫定治疗的患者只有39达到此程度。发生HBeAg血清转换的病例，在恩替卡韦组有31，但在拉米夫定组有26。恩替卡韦对慢性乙型肝炎及伴有中、重度肝纤维化、肝硬化的慢性乙型肝炎患者的疗效都比拉米夫定和阿德福韦好船一。HBV也可对恩替卡韦发生耐药，但多见于对拉米夫定耐药的病例。因对拉米夫定耐药而用恩替卡韦治疗的病例中约有9％o在治疗2年后发生对恩替卡韦的耐药。这种耐药突变病毒株既对拉米夫定耐药，对恩替卡韦耐药[2。但从未接受过核苷类似物治疗的患者对恩替卡韦耐药者罕见[2。对肾功能不全患者使用恩替卡韦时需要调整剂量，但在肝功能不全患者则不必调整剂量。药物化学作业2．1．8替比夫定(telbivudine)替比夫定的化学名为[}I『2，_脱氧胸苷。该药对HBV的复制有显著抑制作用。以每日600mg剂量给药，治疗24周时使HBVDNA平均减少6．30lg拷贝／mLC253。三期临床试验结果表明，与拉米夫定相比，替比夫定800mg／d剂量使病毒负荷量降低更多(6．5lg对5．5lg)，组织学改善也更显著。HBeAg阳性患者HBVDNA降低5．79～6．77lg拷贝／mI，HBVDNA阴转率为48～56；HBeAg阴性患者HBVDNA降低4．90～5．55lg拷贝／mL，HBVDNA阴转率为81～94。在治疗1年后，大约5的病例出现耐药，并且与HBV的聚合酶M204I突变相关。未见该药引起显著不良反应E。-2。药物化学作业

2．1．9恩曲他滨(emtricitabine)恩曲他滨是一种拉米夫定样核苷类似物。该药已被批准用于HIV感染的治疗，但也有抗HBV活性。新加坡的研究表明瞳，与安慰剂组比较，恩曲他滨引起62的慢性乙型肝炎患者病毒学显著改善，65的患者ALT正常化，54的患者有完全的病毒抑制(HBeAg阳性患者的39，HBeAg阴性患者的79)；安慰剂组出现这3项参数改善的患者百分数分别为25、2％o和25。当终止用药时，恩曲他滨治疗组有23的患者发生HBV感染加重Ⅲ3叩；在服药患者中的13检测到恩曲他滨耐药突变，而且对拉米夫定耐药突变HBV株可能无效，这是恩曲他滨治疗慢性HBV感染最大的弱点。因此，一般不主张单独用此药治疗慢性乙型肝炎药物化学作业2．1．10替诺福韦(tenofovir)替诺福韦也是一种核苷类似物，有强的抗逆转录病毒活性，已得到批准用于HIV感染的治疗。一项小规模临床试验E]纳入了53例已对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者35例接受替诺福韦治疗，18例接受阿德福韦治疗。治疗48周时，替诺福韦组全部病例，阿德福韦组只有44的病例HBVDNA降至10拷贝／mL以下(P=0．001)。一项随机对照研究L3]提示，对HIV和HBV同时感染的研究对象治疗48周时，替诺福韦使HBV负荷量降低的平均幅度较阿德福韦大(4．44lg拷贝／mL对3．21lg拷贝／mI)，而毒性反应在两组问差异无显著性。一项小规模临床研究提示]，小剂量替诺福韦对HBeAg阴性慢性HBV病毒血症患者比阿德福韦更有效。药物化学作业

2．1．11克立夫定(clevudine)克立夫定是非天然产生的L『构型核苷类似物，在体内有很强的抗HBV作用，且毒性反应很轻。在2项随机对照临床试验中E34-35]，该药无论对HBeAg阳性或阴性乙型肝炎患者，30mg，每日1次的剂量显示强抗病毒活性。治疗24周后，生化指标也显著改善。停药后6个月时，其抗病毒效果仍保持。将克立夫定与恩曲他滨联合使用，停药后病情反弹或恶化相对少见。药物化学作业3．2非核苷类似物抗病毒药3．2．1神经氨酸酶抑制剂奥斯他韦(osehamivir)和扎那米韦(zanamivir)都是甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶抑制剂。流感病毒的神经氨酸酶是病毒从感染细胞释放以及其后在整个呼吸道中传播所必需的物质。扎那米韦和奥斯他韦都是通过竞争性和可逆性抑制甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶的有活性部位发挥作用，但对哺乳动物的细胞酶作用甚少。这两种药对于金刚烷胺和金刚乙胺耐药的甲型流感病毒仍有效；均于1999年被美国FDA批准用于治疗无并发症的甲型和乙型流感。扎那米韦剂型是吸入用的干粉制剂，其减轻症状作用适中；而奥斯他韦是口服制剂，有强的神经氨酸酶抑制作用。奥斯他韦磷酸酯(商品名为达菲)是一种前体药，它只有在体内水解为奥斯他韦羧酸酯才有药理作用。奥斯他韦应在发病2天以内开始用药。其疗效已在美国、英国、中国和日本等地随机、安慰剂对照的研究[。]中得到证实，可使症状持续时间缩短平均1．3d或I／4或I／3，也可使病毒复制的时间和幅度减少，使症状减轻、并发症减少。但在免疫受损的患者或其他