临床鞘内药物输注技术技术应用于癌痛患者适应证、禁忌证、手术操作、并发症防治以及围术期管理等问题要点

临床鞘内药物输注技术技术应用于癌痛患者适应证、禁忌证、手术操作、并发症防治以及围术期管理等问题要点1982年Harbaugh等采用植入式鞘内药物输注系统(intrathecaldrugdeliverysystem,IDDS)应用吗啡(morphine)后患者疼痛持续缓解，开启了鞘内药物镇痛新时代。鞘内镇痛所需药物剂量更低、疗效更佳，适用于慢性癌痛与非癌痛患者。对于癌痛患者，应用IDDS技术不仅减轻疼痛，使生活质量得到明显改善，一定程度上帮助延长患者生存期。适应证与禁忌证一、适应证应用阿片类药物或/和其他镇痛药物等规范化治疗后1~2周的肿瘤患者，疼痛缓解仍不满意者，即持续性疼痛数字化评分≥4分和/或爆发痛次数≥3次/d。应用阿片类药物或/和其他镇痛药物等规范化治疗后1~2周的肿瘤患者，疼痛虽有缓解但无法耐受其不良反应者。鞘内镇痛并非全身使用大剂量阿片类药物无效后的补救措施，植入时机不必拘泥于阿片类药物剂量大小。后续需进一步进行局部放射治疗(下称为放疗)患者不影响IDDS植入。二、禁忌1.绝对禁忌证：(1)患者不愿意接受；(2)全身感染或手术部位局部感染；(3)有严重出血倾向、尚未纠正的凝血障碍如血小板计数<80×109/L，凝血酶原时间(prothrombintime,PT)延长3s，活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)延长10s；(4)已知对所植入的泵或导管以及所用药物过敏等。相对禁忌证：(1)患者病情严重不能耐受配合手术；(2)心理障碍和精神疾病严重者，应治疗改善后再行手术；(3)由于肿瘤转移等原因导致脑脊液循环不通畅者、椎管内转移等可能影响脑脊液循环从而影响鞘内镇痛疗效者；(4)药物成瘾患者，术前需反复全面评估。

术前评估与IDDS装置选择植入前测试指征鉴于植入前测试与后继的治疗效果尚无明确相关性;植入后可通过调整剂量或/和合用其他药物等以期获得良好镇痛效果，因此癌痛患者植入前可以不测试。但以下情况建议植入前测试:(1)全身大剂量阿片类使用药物者(专家共识推荐强度:强);(2)心理障碍或精神疾病史者(专家共识推荐强度:强);(3)药物滥用史(专家共识推荐强度:强);(4)患者及家属期望值过高者。若测试后疼痛评分仍不能下降50%以上，患者及其家属主观上不满意者，建议暂缓植入。2.植入前测试方法对于需要植入前测试的患者，推荐单次鞘内测试，测试药物剂量的选择原则为有效镇痛同时不良反应少的最低剂量。对于阿片类药物初治患者，吗啡单次注射剂量为0.1~0.3mg；对于阿片类药物耐受患者，鞘内单次剂量=(24h口服吗啡或等效剂量)×1/300×(1/3~1/4)(推荐换算公式，根据患者具体情况和临床条件调整)。疼痛程度下降≥50%者为测试成功和患者入选的标准。鞘内药物输注装置的选择最常用的包括全植入式和半植入式两种(图1)。前者由可编程的植入泵(pump)、泵导管连接管、植入式导管(图2)及植入相关附件和附属工具组成，根据储药器的容量分为20ml和40ml两种型号。半植入式装置由植入式输注港(port)和导管(图3)以及附属工具组成[27]。全植入式费用高，但便利性好，感染机会少;半植入式费用较低，但输注港维护，蝴蝶针的更换、护理、外用药盒和患者自控镇痛(patientcontrolledanalgesia,PCA)泵的管理较繁杂，感染的风险较高。预计生存期≤3个月的患者，根据其意愿、经济能力、肿瘤进展和疼痛控制的需求(如鞘内复合用药)等情况选择装置;预计生存期>3个月的患者，推荐使用全植入式装置。

手术操作流程1、患者准备

(1)实验室检查三大常规、血生化、凝血功能、红细胞沉降率、C‐反应蛋白(c‐reactiveprotein,CRP)和降钙素原(procalcitonin,PCT)等应常规检测。终末期或全身情况较差者，术前1日或当日复查。(2)影像学检查为了解穿刺路径、椎管内是否肿瘤侵犯，术前常规行胸/腰椎MRI，必要时行全脊柱MRI等检查。(3)使用抗血小板和抗凝药物患者的术前准备IDDS植入为疼痛微创介入出血高风险手术，需要结合患者心脑血管风险确定抗血小板和抗凝药物术前停药时间。服用氯吡格雷(clopidogrel)者，一般停用7d，若心脑血管事件高风险患者建议停用5d。普拉格雷(prasugrel)建议术前停药7~10d，噻氯匹定(ticlopidine)术前停药14d。阿司匹林(aspirin)二级预防的患者建议术前停药5~7d。华法林(warfarin)应术前暂停5d，且国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)需恢复至正常值范围，必要时维生素K对抗;高危心脑血管事件的患者建议低分子量肝素“桥接治疗”，低分子量肝素术前24h停用。非维生素K拮抗剂直接抗凝药包括达比加群酯(abigatranetexilat)、利伐沙班(rivaroxaban)和阿哌沙班(apixaban)建议IDDS植入术前分别停药4~5d、3d、3~5d。某些抗肿瘤靶向药物如贝伐单抗(bevacizumab)和阿帕替尼(apatinib)增加出血风险，建议术前至少停药4周。(4)术前宣教和知情同意

术前应与患者及其家属反复沟通IDDS的优缺点、预期效果及其可能产生的不良反应。术前签署包括植入手术、自费材料和鞘内药物输注等相关知情同意书，对于需要进行半植入式装置患者还需签署PCA使用知情同意书。植入前再评估具有植入适应证的患者，术前再次综合评估患者全身情况、肿瘤治疗情况、社会支持能力、家属和患者的预期效果、患者预期寿命和成本‐效益比等。

(6)术前使用抗生素

术前预防性使用抗生素，若β‐内酰胺(beta‐lactam)过敏可选用克林霉素(

clindamycin)。

2、装置准备

无论全植入式或半植入式装置，均应有备份，以防因装置故障等影响手术进程。

3、手术环境具备C型臂等X线引导设备的百级以上无菌手术室。

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麻醉选择

可选择局部、区域、静脉或全身麻醉等。5、手术操作根据患者疼痛部位和范围，IDDS导管可置入到椎管内、枕大池甚至于脑室内，本专家共识未涵盖后两种操作方法。

(1)体位与标记：先预定设计植入泵/输注港囊袋位置和大小，囊袋定位应避开既往手术腹部疤痕或造口、上髂嵴、胸廓、腰带线等部位，尽量置于肋弓下腋前线内侧。常采用侧卧位，常规消毒、铺巾。

(2)经皮蛛网膜下腔穿刺：透视确定穿刺点位于L3~4或L2~3水平植入泵/输注港囊袋侧的椎弓根内侧缘，局麻后使用套管针进针，针尖目标位置为上一个或一个半椎体椎弓根连线中点，针与皮肤夹角约30°~60°角(图4)。针尖穿过皮肤、皮下组织、棘上及棘间韧带、黄韧带和硬脊膜后进入蛛网膜下腔，取出针芯可见脑脊液。建议测量脑脊液压力，检测脑脊液生化或/和常规等。(3)蛛网膜下腔置管：导管顶端的位置是鞘内镇痛效果的关键因素。在透视下将导管顶端置入至目标椎体位置的蛛网膜下腔，即疼痛部位相应椎体节段。若疼痛范围广泛甚至全身疼痛，建议导管放置于疼痛最剧烈部位或T10水平。整个操作过程需反复确认导管位于蛛网膜下腔，即脑脊液滴出或造影剂注射后被稀释。(4)导管固定：导管顶端到达目标位后，以穿刺针为基准平行脊柱方向在囊袋定位位置纵行切口皮肤，深度达棘上韧带和椎旁肌筋膜，分离软组织后使筋膜区域暴露得足够大，做好隧道后退出穿刺针，将导管固定于筋膜上。(5)皮下囊袋和隧道：囊袋大小深浅适宜，过大时植入泵/输注港翻转，过小时局部张力过大皮肤磨损甚至破溃。对于半植入式装置，囊袋完成后通过隧道针将导管引导到皮下囊袋。将输注港置入囊袋，隔膜面朝上固定于筋膜上，盘起多余的导管，逐层缝合。全植入式装置导管由脊柱段和泵段两部分组成，应用皮下隧道工具从椎旁切口穿刺到囊袋位置，引导泵段从囊袋到椎旁切口，并用连接器将两段导管连接后固定于筋膜下。将已注入药物的植入泵放入囊袋，导管与植入泵连接后多余导管盘绕于植入泵后方，并逐层缝合。鞘内镇痛药物及其选择美国食品药品监督管理局批准用于IDDS的药物仅限于不含防腐剂的硫酸吗啡、齐考诺肽(ziconotide)和巴氯芬(baclofen)。临床应用的鞘内镇痛药物包括了FDA批准和未批准的药物，后者包括氢吗啡酮(hydromorphone)、芬太尼(fentanyl)和舒芬太尼(sufentanil)、可乐定(clonidine)、布比卡因(bupivacaine)等。

1、鞘内镇痛常用药物(1)阿片类药物：水溶性阿片类药物如吗啡(morphine)、氢吗啡酮，起效相对慢，维持时间长。由于其脑脊液溶解度高，可在鞘内扩散较长距离，随着脑脊液循环作用于中枢阿片受体而产生全身镇痛作用，是PACC指南推荐的鞘内镇痛一线药物。高脂溶性阿片类药物，如芬太尼和舒芬太尼，鞘内起效迅速，大部分药物透过蛛网膜和硬脊膜扩散到硬膜外腔被吸收入血，脑脊液药物浓度下降快，在鞘内扩散距离有限，因此更多用于区域性癌痛。鞘内吗啡的镇痛效能是静脉给药的100倍，口服给药的300倍左右。对阿片类药物非耐受患者，鞘内吗啡推荐初始剂量0.1~0.5mg，最大日剂量15mg(表3)。如达到最大剂量疼痛缓解仍不理想，可轮替应用另一种阿片类药物或加用其他药物。氢吗啡酮是一种吗啡的半合成衍生物，口服、静脉或鞘内给药疗效优于吗啡，且神经毒性、消化道等不良反应较吗啡发生率低，是吗啡不耐受或患者不能耐受其不良反应时良好的替代药物。(2)齐考诺肽(ziconotide)：是一种利用ω‐芋螺毒素人工合成的神经肽，可高选择性、可逆性地与脊髓背角突触前N型电压依赖型钙离子通道的α1亚单位结合，减少脊髓背根Aδ和C纤维的痛觉信号向脊髓上的传导，同时通过调制背角神经元的兴奋性，缓解神经损伤导致的自发痛和触诱发痛。齐考诺肽的作用不通过G蛋白介导，因此长期鞘内给药不会产生耐药，突然停药也不会出现戒断反应。鞘内齐考诺肽是癌痛IDDS治疗的一线药物，鞘内单次注射1μg齐考诺肽，脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)平均最高浓度为15ng/ml，达到峰值时间为0.14h，消除半衰期约4.6h。(3)局麻药：与单独使用吗啡相比，吗啡联合局麻药的癌痛患者疼痛评分显著降低。布比卡因联合阿片类药物鞘内长期输注安全有效，用于控制癌痛具有I级证据。吗啡、罗哌卡因(ropivacaine)和齐考诺肽一起灌注到植入泵，37°C保存60d后研究发现其药物性能稳定。鞘内布比卡因起始剂量0.01~4.00mg/d，每日最大剂量不超过30mg。对于半植入式IDDS，为减少运动麻痹等不良反应，建议从小剂量开始使用。推荐罗哌卡因/布比卡因初始浓度为0.075%~0.100%。2、鞘内镇痛阶梯方案的推荐基于国内鞘内镇痛药物的可及性、PACC指南推荐、最新的循证医学和专家临床经验，经多轮讨论，形成本专家共识癌痛患者鞘内镇痛药物阶梯方案的推荐意见，包括广泛性(多部位)癌痛和区域性癌痛推荐方案中除吗啡外，均为超说明书使用;除罗哌卡因和右美托咪定(dexmedetomidine)均为PACC指南推荐药物。超说明书鞘内用药已20多年，目前没有证据显示会增加椎管内肉芽肿和植入泵机械故障等不良事件，但临床使用前提是FDA批准药物疗效欠佳或患者不能耐受其不良反应。同时，鉴于其潜在性的脱髓鞘和神经毒性反应，对于超说明书鞘内用药的患者，建议告知其相关风险和收益，加强监测。若发生相关不良反应和并发症建议重新评估调整治疗方案。鞘内镇痛药物的选择方案

1、鞘内药物选择的原则鞘内药物的选择基于患者既往阿片类药物使用情况、疼痛范围(局限性/广泛性/全身性)、疼痛类型、疼痛控制情况等，同时需考虑年龄、肿瘤类型、诊断和预期生存时间、患者的心理状态等。2鞘内镇痛药物的滴定应从小剂量开始并根据患者疼痛程度及潜在的不良反应进行滴定。对于耐受患者，鞘内阿片类药物的初始日剂量为既往24h口服吗啡毫克当量(opioidoralmorphinemilligramequivalent,MME)(换算方式见表6)的1/100~1/300比例换算。需要注意的是，等效剂量换算比例并非固定不变的，需要动态评估，逐步滴定至鞘内最佳剂量即不良反应最小的有效镇痛剂量。对IDDS治疗前全身应用大剂量阿片类药物患者(≥50MME)，为避免出现撤药反应，建议全身阿片类药物用量先减少25%~50%，然后根据患者疼痛情况每3~7日按照10%~25%递减，部分患者可能需要继续口服。3鞘内镇痛药物的维持治疗IDDS植入后早期疗效欠佳者，需要考虑药物浓度和剂量是否合适，同时通过逐步增加持续量和单次按压量来实现。若持续痛控制不佳，建议增加持续量;若爆发痛控制不佳或者疼痛范围较大，建议增加单次按压量。通常疼痛数字等级评分(numericalratingscale,NRS)轻度(NRS<3分)、中度(NRS4~6分)和重度疼痛(NRS≥7分)患者，鞘内阿片类药物可分别增加<25%、25%~50%和50%~100%剂量。若患者疼痛范围较大，稀释药物浓度、增加输注容量一定程度上有助于改善疼痛控制。4、鞘内阶梯化治疗方案若一线A方案疗效欠佳，建议阿片类药物加量，也可以调整为一线B方案。对于既往大剂量阿片类药物患者(24hMME≥200mg)也可以直接考虑一线B方案或者二线方案，尤其是存在神经病理性疼痛患者。在半植入式IDDS镇痛时阿片类药物或联合局麻药基础上，再鞘内联合右美托咪定，其镇痛效果更佳，可能减少鞘内阿片类药物用量和药物不良反应。对一些顽固性癌痛病例联合应用小剂量氯胺酮(ketamine)，可起到“抗痛觉过敏”和对“阿片耐受”的防护作用，有助于进一步控制癌痛。氯胺酮鞘内初始剂量1~2mg/d，最大剂量不超过5mg/d。目前S‐氯胺酮用于癌痛患者的IDDS治疗。鞘内药物相关不良反应源于药物的不良反应通常发生在鞘内给药早期，持续输注药后可因耐受而减少。鞘内阿片类药物与全身阿片类药物的不良反应相似，恶心呕吐和尿潴留是常见的不良反应，需积极防治;其他不良反应如瘙痒、阿片类药物诱导的痛觉过敏，则可通过降低剂量、阿片类药物轮换或停药缓解。局麻药的常见不良反应主要为感觉异常、运动阻滞、血压下降、腹泻、尿潴留等。当导管顶端位于颈段或上胸段时，局麻药浓度过高、容量过大可能导致呼吸抑制，甚至心跳呼吸骤停。右美托咪定的不良反应主要为心动过缓、低血压、口干和镇静等。当鞘内导管顶端高于T5时右美托咪定导致心动过缓的不良反应会更明显，可能与兴奋迷走神经有关，降低药物剂量可减轻其不良反应。氯胺酮常见不良反应包括感觉分离、幻觉、嗜睡、眩晕、眼球震颤等。术后管理与维护要点

1、术后管理事项根据患者情况和实验室检查，可酌情继续使用抗生素1~3d。术后复查炎症相关指标。建议绝对平卧不少于6h密切关注患者意识状态、心电图、脉搏血氧饱和度、血压、体温和切口情况。对于伴有睡眠呼吸暂停综合征、精神疾病史和正在服用其他中枢类镇静药物的患者需要严密监测其氧合情况。肿瘤恶液质患者拆线时间较常规延迟3~5d，必要时采用间断分期拆线。2、术后评估与药物调整建议动态评估疼痛情况，尤其是植入后3d内，每4~8h评估包括:生命体征、静息/活动疼痛、睡眠、肌力、伤口情况及其PCA泵运行情况、药物剂量、PCA泵有效按压/总按压次数比值和报警等异常。

3、术后维持治疗及管理(1)全植入式IDDS的维持治疗与管理

植入泵药物再灌注须由经过培训的医生实施，严格无菌操作。

再灌注前利用体外程控仪读取泵的参数及剩余药量。灌注药物前先将泵内剩余药物抽尽后再注入新的药物。再灌注时务必确认药物灌注孔和急救孔的位置，若误灌注到急救孔(即鞘内)可导致惊厥、昏迷、呼吸心跳骤停等。若药物误注到皮下，可能发生迟发性严重不良反应。灌注完毕使用体外程控仪重新设定泵的剩余药量，根据需要设定给药参数和给药方式，同时经另一位医护核对无误并留下证据(打印或截屏)后方可完成再灌注。泵的再灌注间隔时间主要取决于灌注的药量和患者每日用药量，最长不超过6个月。泵植入患者可接受MRI(3.0)检查，建议检查前关闭泵，检查后再开启以免机械故障。(2)半植入式IDDS的维持治疗与管理半植入的患者，推荐体外使用PCA泵，精度至少达0.1ml/h，不推荐一次性硅胶镇痛泵或微泵。不推荐经输注港(port)反复穿刺单次注射，以免感染(专家共识推荐强度:强)。蝶形针的置换建议与一次性储液药盒及输液导管一并更换，且不得重复使用。PCA泵经延长管、无损伤针和输注港形成密闭给药通道，可减少感染机会，严格无菌操作。一旦出现蝶形针或输液导管接头脱落，建议全部更换，忌消毒后直接连接重复使用。外置PCA泵故障或参数设置错误导致剂量过大或过小，可出现镇痛不足或过量相关不良反应。应双人核对药盒再灌注药物和参数设置。蝶形针和PCA药盒更换推荐不超过15d(专家共识推荐强度:强)。每次更换蝶形针和药盒时，应询问是否有发热、头痛等情况。建议同时行血常规和炎症指标检测，必要时行脑脊液常规和生化检查。鞘内镇痛效果的评估及其对策肿瘤疼痛控制的“5A”目标为：最佳镇痛(analgesia)、最小不良反应(adverseeffects)、最优日常活动(activites)、避免异常用药(aberrantdrugtaking)、重视疼痛与情绪间的关系(affect)。鞘内药物的药代动力学十分复杂，与药物的化学性质、分子量、CSF流体力学、鞘内微结构，以及鞘内导管位置、注射容量、注药方式(单次或持续输注)等密切相关。IDDS镇痛后若疼痛控制仍不佳，需要考虑以下原因逐一排查：检查导管是否折叠、脱落、堵塞或下移，必要时通过影像学检查以确认。也可应用小剂量局麻药鞘内注射，观察推药的阻力以判断导管阻力，判断其阻滞平面是否能覆盖疼痛范围，有助于确定镇痛药物及其容量。检测泵或PCA泵装置功能是否正常，尤其是单次按压给药是否正常。检查再灌注药物的浓度、剂量设置是否合适[48]，尤其是再灌注后疗效欠佳患者。镇痛药物灌注、剂量和PCA参数设置建议双人核对。抗肿瘤治疗尤其是放疗与化疗神经损伤、肿瘤进展导致的新发疼痛。患者的全身情况尤其是感染、低蛋白血症、新发肠梗阻和出血等会加重疼痛，严密监测积极对症治疗。是否原口服阿片类药物撤药剂量过大过快;是否有阿片类药物等不良反应痛觉过敏、神经毒性和耐受等。鞘内阿片类药物每日最大剂量，以免引起神经毒性等不良反应。发生痛觉过敏或神经毒性需要降低阿片类药物剂量，而耐药时需要增加剂量，可通过阿片类药物轮换或按照表4和表5联合其他药物处理。药物的轮换或联合没有固定的模式，达到镇痛效果佳、不良反应少是关键。动态评估癌痛患者的疼痛和全身情况，加强监测的同时，临床医师可根据自己临床经验和擅长应用的药物调整方案。密切关注情绪的影响包括新发情感障碍、家庭矛盾和缺少陪伴等，可请精神卫生科等共同诊治。睡眠不佳者采用催眠镇静药物。必要时采用其他微创方法辅助治疗，包括脊髓电刺激、椎体成形术、腹腔神经丛阻滞、上腹下神经丛毁损术等。术后常见并发症及其防治1.与手术操作相关的并发症(1)体位性头痛和脑脊液漏：低颅压头痛较为常见，建议常规术后绝对卧床不少于6h，术中脑脊液丢失较多者尤其女性已发生低颅压头痛者，平卧3日、补液和对症治疗。术后延迟性体位性头痛，排除其他原因后常提示脑脊液漏，可能原因包括硬脊膜多次穿破漏口较大、导管连接不良或漏液。必要时行硬膜外血补丁(prophylacticepiduralbloodpatch,PEBP)，即少量自血硬膜外注射。(2)出血和血肿：输注港/泵植入部位出血采用压迫止血，若形成血肿，多数自行吸收或加用腹带促进其吸收，必要时穿刺引流。慢性血肿必要时手术清除。一旦出现术后新的肌力改变，需要考虑椎管内血肿可能，行CT/MRI检查、神经外科紧急会诊，