脓毒症的诊断与治疗

1脓毒症的诊断与治疗天津市第一中心医院急救医学研究所李志军2大家帮助我回忆一下急救医学发展史⑴一战时输液术及护理学的建立；⑵二战时抗生素的诞生；⑶二战后单脏衰的解决；⑷70年代MOF的提出；⑸70年代末，“肺与大肠相表里”的实验与内源性感染的提出；序言3⑹80年代对内毒素的深入研究：a.直接致病的假说：内毒素致病的假说b.间接致病的假说：内毒素与炎性介质的关系的论证⑺感染性休克及MSOF与自由基的关系

MOF高死亡率的困惑

治疗手段的丰富诊断及干预的提前(“菌毒炎并治”理论“三证三法”的治疗大法）4研究背景

脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。5脓毒症

跨世纪的对人类健康和经济发展的重大挑战全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的3‰，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏ICU死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。6脓毒症

跨世纪的对人类健康和经济发展的重大挑战在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。发病人数正以年1.5％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。SandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;†Basedondataforsepticemia.MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.

AngusDCetal.CritCareMed.2001Reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.7脓毒症与其它严重病症的比较†NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

‡AngusDCetal.CritCareMed.2001.AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡Cases/100,000

脓毒症的发生率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§183873220300221000219000Cancer§41200134268脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较

1960年1995年脓毒症急性心梗10%20%30%40%50%9

2002年巴塞罗那宣言

呼吁全球医务人员、专业组织、政府、卫生机构甚至公众，全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取在5年内把脓毒症的病死率降低25％。10

1991年芝加哥标准（ACCP/SCCM）感染：指微生物在体内存在或浸入正常组织，并在体内繁殖和产生炎性病灶。菌血症：指循环血液中存在活体细菌，其主要诊断依据是阳性血培养。病毒血症，真菌血症等。败血症：泛指血液中存在微生物或其他毒素，这一命名不够准确，建议不再使用。

SIRS：全身炎症反应综合症systemicinflammatoryresponsesyndrome

相关概念

11全身炎症反应综合征（SIRS）

符合2个或2个以上条件：

1）T>38ºCor<36ºC

2）

HR>90beats/min

3）

RR>20breaths/minorPaCO2<32mmHg

4）

WBC>12000/Lor<4000/L,or>10%

immatureforms12SIRS的本质是机体过多释放炎症介质SIRS是机体对各种刺激失控反应SIRS是炎症介质增多引发的介质病全身炎症反应综合征（SIRS）13SIRS是机体过多释放炎症介质TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞使内皮细胞损伤，血小板黏附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，并在体内形成“瀑布效应”样的链锁反应，引起组织细胞损伤；

信号转导通路（G蛋白、各种蛋白激酶家族、JAK激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）和核因子-B（NF-B））在调控病理生理反应中发挥关键作用。14SIRS是机体对各种刺激失控反应局部炎症反应：炎症反应和抗炎症反应程度对等，仅形成局部反应。有限的全身反应：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡失控的全身反应：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应即SIRS过度免疫抑制：过量抗炎性介质导致免疫功能降低对感染易感性增加引起全身感染加重。即CARS免疫失衡：即失代偿性炎症反应综合征，造成免疫失衡，导致MODS15SIRS临床发病过程

局部促炎介质原始病因感染因子非感染因子

局部抗炎介质促炎介质过度产生抗炎介质过度产生全身反应全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性抗炎反应综合征（CARS）混合性抗炎反应综合征（MARS）SIRS和CARS稳态SIRS占优细胞调亡CARS占优免疫功能障碍SIRS占优MODSSIRS占优休克16

脓毒症（Sepsis）

—感染+全身炎症反应综合征

严重脓毒症(SevereSepsis)

—脓毒症+急性器官功能不全

脓毒性休克（Septicshock）

—脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压

多器官功能障碍综合征（MODS）（MultipleOrganDysfunctionSyndrome)

脓毒症的概念17

2001年华盛顿会议对脓毒症相关定义的重新认识与评价

Sepsis、severesepsis、septicshock等概念维持1991年的描述。

SIRS的概念有用，1991年标准缺乏特异性、过于敏感。

Sepsis相关定义不能精确地反应机体对感染反应的分层与预后。

提出了一系列症状与体征用于临床诊断，能较好地反应机体对感染的临床反应。

根据对机体免疫反应和生化学特征的研究，将制定分阶段系统，旨在建立一个类似肿瘤淋巴结转移（TNM）分类系统，清晰而又准确地反映器官功能障碍程度。

脓毒症的概念18脓毒症新定义及标准

（2001年华盛顿国际脓毒症定义会议）

由感染所导致的破坏性的全身炎症反应

SIRS（全身炎症反应综合征）+

确切或可疑的感染+

某些器官损害表现

192001年华盛顿诊断标准

（一）感染参数

已证明或疑似的感染，同时有下列某些征象：

发热（中心体温>38.3℃或<36.0℃）心率（>90次/分或>不同年龄正常心率的2个标准差）气促（>30次/分）意识状态改变明显水肿或液体正平衡>20ml/kg超过24小时高糖血症（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）无糖尿病史20

（二）炎症反应参数

白细胞增多症（计数>12000/μL）或白细胞减少症（计数<4000/μL）；或虽计数正常，但不成熟白细胞>10%

C反应蛋白（CRP）>正常2个标准差前降钙素（PCT）>正常2个标准差

2001年华盛顿诊断标准21（三）血流动力学参数

低血压（SB<90mmHg；MAP<70mmHg，或成人SB下降>40mmHg）

混合静脉血氧饱和度>70%

心排出指数>3.5L/min/m22001年华盛顿诊断标准22

（四）器官功能障碍参数低氧血症（PaO2/FiO2<300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2h）,肌酐增加≥0.5mg/dl

凝血异常（INR>1.5或APTT>60秒），血小板减少症（血小板计数<100000/μL）腹胀（无肠鸣音）高胆红素血症（总胆红质>4mg/L，或>70mmol/L）2001年华盛顿诊断标准23（五）组织灌注参数

高乳酸血症（>3mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑2001年华盛顿诊断标准24符合（一）中的两项以上和（二）中的一项以上指标即可诊断为脓毒症

在以上的基础上出现（三）中的任何一项以上指标者诊断为严重脓毒症（包括MODS）2001年华盛顿诊断标准25多器官功能障碍综合征（MODS)

MultipleOrganDysfunctionSyndrome

MODS是严重感染、创伤、休克及重症胰腺炎等急性病理损害，导致多个(2个或2个以上)器官同时或序贯性继发功能障碍或衰竭，不能维持其自身生理功能，从而影响全身内环境稳定的临床综合征。受损器官包括肺、肾、肝、胃肠、心、脑、凝血及代谢功能等。

26MODS诊断要点急性原发致病因素继发受损器官可在远隔原发伤部位致病因素与发生MODS必须间隔一定时间（>24h）呈序贯性器官受累机体原有器官功能基本健康功能损害是可逆性发病机制阻断、及时救治器官功能可望恢复27诊断MODS需要排除的情况多病因所致的慢性疾病器官功能障碍失代偿晚期，如脑出血+糖尿病肾衰+哮喘呼衰等不是多个器官功能障碍的简单相加器官障碍所造成的相邻系统器官并发症，如心衰引起的肾衰，呼衰引起的肺性脑病28

MOF诊断标准MODS分级诊断标准

Fry诊断标准

Mashall标准

日本望月标准庐山会议标准

Knaus标准

MODS诊断标准29肺衰竭：需应用呼吸机持续5天以上肝衰竭：血清胆红素>34.2μmol/L(20mg/dl)，GOT、LDH增高至正常1倍以上胃肠衰竭：内窥镜或手术发现消化道出血或24小时内需输血600ml以上肾衰竭：血清肌酐持续>166.7μmol/L(20mg/dl)（一）Fry的MOF诊断标准30肺衰竭：必须用人工呼吸机辅助呼吸。心衰竭：心搏骤停或心肌梗死或CVP大于20cmH2O（1.96kPa）或房室传导阻滞。肝衰竭：总胆红素>51.3μmol/L(30mg/dl)，GOT、PT>100U。消化道衰竭：呕血、便血、呕吐咖啡样物，或手术发现出血。肾衰竭：BUN大于18mmol/L，肌酐大于

250μmol/L(3mg/dl)。（二）日本望月的MOF诊断标准31

心血管系统衰竭（一项或几项）：（1）HR≤54次/min；（2）MAP≤6.53kPa（49mmHg）；（3）发生心动过速和/或心室纤颤；（4）血pH≤7.24PaCO2≥6.54kPa（49.49mmHg）。呼吸系统衰竭：（1）R≤5次/min，或≥49次/min；（2）PaCO2≥6.67kPa（50mmHg）；（3）A-aDO2≥46.7kPa（350mmHg）；（4）连续4天依赖呼吸机。(三）Knaus的MOF标准32肾衰竭：（1）尿量≤479ml/24h或≤195ml/8h；（2）血清BUN≥35.7mmol/L（100mg/dl；（3）血清Cr≥309.4μmol/L（3.5mg/dl）。血液系统衰竭：（1）WBC≤30×109/L（2）PLT≤10×109/L；（3）红细胞压积≤20%。神经系统衰竭：Glasgow昏迷评分≤6（24h内未用镇静剂）。(三）Knaus的MOF标准33

01234呼吸系统（PaO2/FiO2：mmHg）300226~300151~22576~150≤75肾脏（Cr：μmol/L）≤100101~200201~350351~500>500肝脏（TBIL：μmol/L）≤2021~6061~120121~240>240心血管（PAR：bpm）≤10.010.1~15.015.1~20.020.1~30.0>30.0血液（PLT：×109/L）>12081~12051~8021~50≤20中枢神经系统（Glasgow评分）1513~1410~127~9≤6

注：1、PAR（压力调整后心率）＝心率×右心房压（或中心静脉压）/平均动脉压；

2、计算PaO2/FiO2不考虑是否使用机械通气及机械通气的方式，也不考虑是否应用呼气末正压（Peep）及Peep的大小；

3、计算血肌酐时，不考虑是否接受透析治疗；4、GCS对于接受镇静剂或肌松剂的患者，可假定其神经功能正常，除非有意识障碍的证据。（四）Marshall的MODS分级诊断标准341995年庐山全国危重病急救医学学术会议制订的MODS病情分期诊断及严重程度评分标准基本内容与Marshall分级诊断标准相似，共包括外周循环、心、肺、肾、肝、消化道、凝血机能、脑和代谢九个系统器官。（五）庐山会议分级标准35

和所有疾病一样，MODS有由轻到重的发展过程，包括多器官功能不全到多器官功能衰竭的全过程。多器官功能衰竭只是MODS的晚期最终结局。Marshall的分级诊断标准更能够解释和适用MODS的本质和病理生理过程。

MODS临床典型病程14-21天，经历休克、复苏、高分解代谢、器官功能障碍（衰竭）阶段，MODS概念更适合临床应用。共识36SIRS、脓毒症、MODS的关系37创伤烧伤胰腺炎缺血SIRSsepsisSEVERESEPSIS细菌其他病毒原虫真菌其他INFECTION感染、SIRS与脓毒症的关系38

炎症细胞激活和炎症介质异常释放组织缺血再灌注损伤和自由基生成肠道屏障功能破坏和细菌/毒素移位其它因素的二次打击(免疫系统预激活和脏器功能受损)炎症反应失衡和免疫抑制

微循环障碍发病机制39多器官功能障碍综合征的发病机制示意图炎症细胞激活炎症介质释放组织缺血内皮细胞损伤肠道屏障衰竭毒素/细菌移位持续的异常炎症反应MODS40缺血再灌注导致的MODS组织器官低灌注组织缺氧无氧代谢血流再分布酸中毒再灌注损伤细胞功能障碍炎症反应/全身性感染MODS41第一次打击休克、创伤、感染、烧伤

严重的SIRSSIRSMODS第二次打击休克、感染、缺氧康复SIRS康复MODSMODS的二次打击学说42MODS与炎症反应的关系全身性炎症反应发热、白细胞升高、呼吸急促、心率快引流抗生素细菌有效清除感染控制感染未控制炎症反应局限炎症反应失控放大感染（细菌/毒素）组织损伤康复MODS43《脓毒症大鼠肝组织基因表达的研究》

模型组与空白组的基因表达差异比较摘自<<中国危重病急救医学>>2007年第3期，作者：李志军,王今达，李银平等。44基因芯片杂交结果

X轴、Y轴分别以cy3荧光强度值(＝前景值－背景值)和cy5荧光强度值为坐标，每一个数据点代表芯片上一个基因点的杂交信号；数据点若为红色，则代表Y值与X值的比值在0.5至2.0之间，基本属非差异表达；数据点若为黄色，则代表Y值与X值的比值在0.5到2.0范围之外(该点很可能属于表达差异)。

对于某一点的两种叠加荧光信号，如果cy3信号较强，该点多显绿色(下调趋势)；如果cy5信号较强，该点多显红色(上调趋势)；如果强度相似，即显黄色模型组/空白对照组杂交信号强度散点图脓毒症基因表达谱芯片双色荧光标记叠加图45244条基因表达下调（ratio﹤0.5）神经细胞与神经传导细胞信号转导DNA结合转录和转录调节因子细胞骨架与运动类蛋白细胞周期调控细胞凋亡免疫相关基因各种基本生物化学物质代谢酶类（包括核苷酸、氨基酸、脂类等）基因能量代谢相关基因血液相关基因癌基因相关基因生长因子类基因应激反应类基因46278条基因表达上调（ratio﹥2）神经细胞与神经传导细胞信号转导DNA结合转录和转录调节因子DNA合成与修复蛋白质翻译与翻译后修饰细胞骨架与运动类蛋白离子通道与运输蛋白免疫相关基因各种基本生物化学物质代谢酶类（包括核苷酸、氨基酸、脂类等）基因能量代谢相关基因血液相关基因47SIRS、脓毒症、MODS治疗48积极治疗原发病，祛除诱因纠正缺氧纠正休克或低血压及时有效地控制感染保持引流通畅降阶梯应用抗生素维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定避免大量输血及输液控制原发病49加强器官功能监测和支持肺：VT、肺顺应性、气道阻力、V/Q、VO2-DO2肾：尿量、Cr、BUN肝：AST、ALT、白蛋白脑：意识、呼吸类型、瞳孔消化：pHi、血D-乳酸血液：PLT、APTT、KPTT心：HR、BP、代谢：血蛋白水平、血糖水平外周循环：血流动力学监测50营养支持补充高热量增加支链氨基酸，减少芳香氨基酸补充血浆及白蛋白减少内源性氨基酸生成消除肠内蛋白质或积存血液促进氨的代谢51SSC脓毒症治疗指南目标治疗ＡＰＣ血糖控制皮质激素抗生素呼吸支持预防应激性溃疡抗凝碳酸氢钠的应用52治疗进展

清除和拮抗内毒素

血液净化毒素吸附、血浆置换等内毒素单克隆抗体53治疗进展

清除和拮抗有关炎性介质

单克隆抗体受体桔抗剂前列腺素其他炎症反应抑制剂凝血调节剂54治疗进展

氧自由基清除剂

维生素C、E，别嘌呤醇、SOD等。

免疫调理。55治疗进展改善微循环

合理应用扩血管药，如多巴胺、酚妥拉明、山莨菪碱等。保证充分的氧供及血液灌注，及时纠正酸中毒。

降低血液粘滞度：维持红细胞压积在0.35左右水平，降低血脂水平，应用右旋糖酐-40、丹参及双嘧达莫、阿司匹林等56治疗进展临床科研的目的科研思路和理念的更新中医药的多靶点、多环节、免疫机制和机体功能的平衡调节血必净拮抗炎症介质、拮抗内毒素、调节凝血机能、保护组织器官57中医药治疗单味中药:目前认为有较好抗内毒素作用的单味中药多集中在清热解毒、益气、活血化瘀、温阳、滋阴类药中。动物实验证实双花、连翘、大青叶、犀角、水牛角、大黄、蛇床子、肉桂、附子、云苓、阿胶、乌梅、大黄、青蒿等具有较强的抗内毒素作用。

58中医药治疗中药复方：凉膈散清上泻下，可抑制肠道菌群异位入血；血必净活血化瘀，可改善内皮及凝血功能，经实验证实二者还能抑制TNF-α等炎性介质的释放，实现对脓毒症的多靶位治疗。59

西医界治疗脓毒症的两个瓶颈，一是无法多靶点、多环节整合调节与拮抗众多炎性介质的瀑布式释放，二是无法有效解决脓毒症时肠麻痹导致的菌群异位。而这两点恰是中药的优势所在。60中药方剂是建立在中医学对疾病病理过程的全面判断基础上的数位饮片的有机配伍所制成的药剂。一味饮片含有数十种化学成分，方剂的化学组分更复杂，这是方剂的作用特征表现为多环节、多靶点整合调节药效作用的物质基础。血必净是中药静脉复合制剂（当归、红花、赤芍、川芎、丹参），具有多靶位治疗脓毒症的功效。61本人认为，脓毒症与其他危重症类似，都会引发三大系统的活跃与高表达，可谓是殊途同归。1.凝血系统三大系统2.免疫与炎症反应3.肾素－血管紧张素－醛固酮系统62其中血必净治疗机制中至少多靶位整合出两个主要方面的作用：1.似“活化蛋白C”（具备抗炎－抗凝双重效应）及类肝素样作用（而无肝素的副作用）

1）治疗DIC：无论高凝、低凝（纤亢）期，均敢大胆使用，体现了良好双向调节作用。2）治疗脓毒症：由于血必净具备抗炎－抗凝双重效应，早期干预SIRS期，可预防MODS的发生与发展。3）其他危重症的高凝状态：如COPD、肾病综合症、狼疮（重叠综合征）等。632.类皮质激素样作用（而无皮质激素的副作用）1）拮抗各种炎性介质；2）降体温（黑箱）：可能与抗炎性介质及作用于体温调节中枢有关；3）防治各种脏器的纤维化：急慢性肺纤维化糖尿病肾病肾小球硬化（临床称难治性肾病）4）保护血管内皮。64血必净注射液治疗脓毒症

血必静注射液是我国唯一通过Ⅱ、Ⅲ期临床的治疗脓毒症的中药新药，该药具有明确的拮抗内毒素、拮抗炎性介质的作用。多中心、随机、平行对照研究，309例进入临床试验。其中有304例（治疗组182例，对照组122例）按方案完成临床试验，有5例（治疗组）脱落。治疗三天，治疗组愈显率86.3%，对照组77.9%，治疗组优于对照组，有统计学差异（P＜0.05)，提示治疗组在治疗早期（3天时）治疗脓毒症的疗效优于对照组。65血必净降低烧伤脓毒症大鼠死亡率与烫伤组相比，伤后12h血必净组死亡率显著降低（降低35％，p=0.027)姚咏明王文江,血必净注射液对烧伤延迟复苏大鼠器官功能及死亡率的影响,中国危重病急救医学,2006,18(1)死亡率％伤后2h伤后12h55408075020406080100血必净烫伤对照组66血必净对烧伤脓毒症大鼠器官功能的影响姚咏明王文江,血必净注射液对烧伤延迟复苏大鼠器官功能及死亡率的影响,中国危重病急救医学,2006,18(1)伤后2h给予血必净注射液治疗能显著降低血清ALT、AST、BUN、Cr及CK水平（P＜0.05或P＜0.01）0100200300400500600ALT(U/L)AST(U/L)051015202530354045BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)血必净组烫伤对照组0200040006000800010000CK(U/L)67用法用量全身炎性反应综合征（SIRS）：

血必净注射液50ml加0.9%生理盐水100ml静脉点滴，每天2次。

脓毒症或多器官功能障碍综合征(MODS)：

血必净注射液100ml加0.9%生理盐水100ml静脉点滴，每天2～3次。

68病例介绍69典型病例（一）

患者，男，80岁，离休干部因“双膝关节疼痛半年，加重伴胸闷半月”于2006年2月19日入我院呼吸内科治疗，经相关检查高度怀疑“多发性骨髓瘤”，于2006年3月21日转入血液科，经完善相关检查确诊为多发性骨髓瘤（浆细胞异常增生占58.4％）。本拟行化疗，但由于患者年龄大，心律失常，又是免疫系统肿瘤，故以支持治疗为主。在我科多次诉胸闷，夜间不能平卧，后症状加重于2006年4月转入心血管治疗，在该科经利尿、扩管、控制心室律等治疗后症状好转，又于2006年4月9日转入血液科进行原发病治疗。701、多发性骨髓瘤2、冠心病、心律失常、心房纤颤3、全身性炎性反应综合征诊断71（1）间断发作胸闷、胸痛、心悸，多次心电图示快速房颤（2）双侧胸腔积液，左侧为甚（前后