肺静脉及心房颤动

肺静脉与心房颤动

心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常。Framinghan研究发现心房颤动增长了患者的死亡率，尤其是增长了中风的发病率。部分房颤认为起自肺静脉肌袖。，Chen等发现肺静脉心肌组织具有自律性。目前一般认为，这些具有自律性的细胞产生房早，然后引起房颤。

肺静脉在房颤的维持上也具有重要的作用。肺静脉特有的组织学和电生理特性使它成为房颤维持的帮凶。最终，房颤导致的心房重构会增进房颤的慢性化。在“心房重构”（构造重构和电重构）的过程中，肺静脉也许也饰演了及其重要的角色。下面肺静脉在房颤发生、持续等方面的作用。房颤的发生心房颤动是重要影响心房的一种心律紊乱。房颤发生时，来自心房肌细胞的电活动导致患者失去了正常的窦性冲动。此外，高达每分钟600次的杂乱冲动，使心房失去了作为合胞体收缩的能力，而出现不规则的收缩，导致心房辅助泵功能的丧失。房颤的发生与三个重要的机制有关：自律性增长、触发活动、折返。首先，自律性活动卷入了那些具有自发性除极的细胞。异位细胞自律性增长可以引起心律失常。自律性增一般包括：减少的舒张期电位（例如：迷走神经张力减少）、4相除极加速（例如：儿茶酚胺、纤维机械牵张力增长、低钾等）、愈加负向的阈电位水平。触发活动也是一种“起搏”活动，不过它必须有一种初始的引导冲动。触发活动分为初期后除极（EADs）和晚期后除极（DADs）。初期后除极一般伴随延长的动作电位，此长动作电位平台期的钙离子流也许参与了初期后除极。相似地，晚期后除极发生在细胞内钙离子超载时，生电性钠离子／钙离子通道移出一种钙离子，进入三个钠离子，因此导致正电荷进入细胞，细胞缓慢向除极进发。因此，任何在收缩期导致心肌细胞钙离子超载的状况下，通过钠钙互换器的作用也许引起晚期后除极。无论那种后除极，只要到达了阈电位，就产生动作电位，引起异位活动。（见图1）初期后除极和晚期后除极。（A）晚期后除极（DAD）产生在完全复极后。假如DAD到达了阈电位，就引起触发活动——黑色小箭头所指。

（B）初期后除极使动作电位3相中断，导致触发活动——黑色小箭头所指）在除极后，心肌钠离子通道失活。钠通道失活期间就是我们所谓的不应期。在不应期内，这些钠通道失活的细胞不能产生新的动作电位，异位冲动需在其附近产生。假如，这种冲动通过另一条径路传导，然后再扩散到本来不应的细胞，这时，钠离子通道已经复活，这些细胞就也许引起新的动作电位。假如两条分离的径路通过这种方式持续的激活，就是折返。假如心肌细胞的不应期延长，也许导致折返难以发生。这是由于折返环路中的冲动也许遭碰到不能产生动作电位的细胞（由于它们还处在不应期中）。因此，不应期缩短有助于折返环中冲动的扩布，也有助于房颤的发生和维持。相似地，假如折返环中的电冲动传导速度越慢，越不轻易遭碰到处在不应期的细胞。因此，慢的传导也有助于折返环以及房颤的维持。

目前的研究认为房颤的发生与：局灶性异位活动和折返有关。正如前面所说，研究认为肺静脉处的心肌组织也是一种异位冲动肺静脉组织作为心律失常的发源地早在1966年，研究人员就发现肺静脉中膜有条状的心肌深入，1981年，发现这些心肌可以产生动作电位。Haissaguerre等发现肺静脉作为异位冲动发源地也许卷入了房颤的发作。这项具有里程碑价值的研究发现来源于肺静脉的药物不敏感的房颤94％在肺静脉存在异位活动。他们发现消融这些犯罪的肺静脉可以使促发房颤的早搏消失。随即，对致心律失常性肺静脉进行了大量的研究。房颤患者和无房颤者肺静脉的大体解剖差异的一项尸解成果显示，发生房颤的患者100％存在肺静脉肌袖，而无房颤者只有85％存在肌袖，房颤患具有更长的肌袖。类似肌束在上肺静脉比下肺静脉更长。伴伴随长度的增长，有人运用血管内超声发现，房颤患者肺静脉肌肉组织较厚，心律失常也许就发生在这些厚层的心肌中。有人运用肺静脉造影发现，阵发性房颤患者肺静脉比无阵发性房颤患者的肺静脉要扩张某些。扩张的部位更多在肺静脉口。MIR有相似发现。特化的传导细胞也许促发房颤：组织学、胚胎学和电生理证据很数年此前，对肺静脉处与否存在起搏细胞进行了剧烈的争论。直到，Chen等第一次在狗的肺静脉发现了自发性舒张期除极的细胞。近来，存在于正常窦房结和房室结的P细胞，也在肺静脉里发现了它们的踪迹，并且重要集中在肺静脉口。随即，类似的研究在肺静脉发现了普肯野细胞和移行细胞，而这些细胞一般认为存在于希氏束和房室结。目前认为，肺静脉处具有自发性除极的P细胞可以产生电冲动，然后通过普肯野细胞扩布到左心房胚胎学提供了肺静脉心肌存在特化传导细胞的证据。，有人运用人的胚胎，证明在出生前，发育中的心脏传导系统也可以在肺静脉处发现。这项研究在发育成肺静脉的心肌发现CCS-LasZ体现。CCS-LasZ基因体现目前只在发育成为心脏传导系统的心肌组织体现。在卷入心律失常的其他心肌组织中也发现了CCS-LasZ的体现，例如：Bachmann氏束。发育中的肺静脉体现CCS-LasZ，推测成熟后的肺静脉存在特化的传导细胞，并具有致心律失常性。组织学和胚胎学发现与电生理的成果一致。近来的研究发现，肺静脉处有自发性4相除极的细胞具有慢的0相上升速度，这些特性都与窦房结的起搏细胞一致（见图2），此外，其他研究发现具有较长平台期的肺静脉细胞显示出慢的触发活动（插图阐明：比较窦房结和可疑肺静脉起搏细胞动作电位。（A）窦房结细胞（B）肺静脉。它们都具有4相舒张期自发性除极和减少的0相上升斜率）肺静脉心肌细胞膜特有的离子通道也许解释其固有的电生理特性。，有人发现肺静脉心肌细胞膜与心房肌相比，Ik1的密度较低。窦房结缺乏Ik1。Ik1通道有助于心肌细胞静息电位的恢复（－85MV），缺乏Ik1可以使肺静脉内的起搏细胞最大的舒张期电位上移（即更少的负电位）（－70MV）。因此，肺静脉心肌细胞Ik1下降，有助于起搏细胞的除极。此外，窦房结细胞特有的If通道也在肺静脉心肌细胞中发现。If是一种钠钾混合离子流，在心肌复极后被激活。If有助于并加强了复极后的除极，并提高了肺静脉细胞起搏电位。，有人在肺静脉心肌细胞发现了L型钙离子通道。L型钙通道引起的钙流，使内质网在较低的电压（－60MV）释放钙离子，对自发性除极产生一定作用，由此也可以解释起搏活动的产生。L型钙通道延长了动作电位平台期，有助于早后触发活动的产生。运用L型钙通道的特异性阻滞剂——镍后，肺静脉心肌细胞触发活动和自律性活动明显减少。疾病对肺静脉活动的影响与心房颤动的发生

现存的疾病可以影响肺静脉心急细胞电生理属性发生变化。，有人使用Ryanodine受体阻滞剂，发现细胞内钙动力变化，可以使肺静脉处的心肌细胞产生迅速活动。这项研究证明病理条件例如心力衰竭，由于细胞内钙动力学变化，增进房颤的发生。，有人把肺静脉组织与甲状腺激素孵育，发现肺静脉处心肌细胞触发活动加速。研究证明，甲状腺激素增强肺静脉心肌细胞一过性内向电流（尤其是L型钙通道电流），导致初期后除极和晚期后除极的发生。高甲状腺激素导致的阵发性房颤由此产生。体温也也许在肺静脉的致心律失常作用中发挥了重要作用。，有人发现肺静脉心肌细胞的后电位只在较高的温度（不小于38℃）时产生。该项研究发现，肺静脉处心肌细胞在40～41度的高温下孵育，具有最高的致心律失常作用，也许机制与高温加速内向电流有关。体温升高可以见于诸多的临床条件：感染、恶性肿瘤，发热引起的房颤也许与肺静脉细胞温度升高有关。最终，有人用β受体兴奋剂——异丙基肾上腺素灌注肺静脉，也增长了肺静脉处的活动。他们注意到早后除极增长。相反，灌注苯肾上腺素——可以导致反射性迷走神经增强，减少肺静脉局灶的活动。因此，自主神经张力可以影响肺静脉异位活动的产生。肺静脉处分布有丰富的交感神经和副交感神经，使以上理论成为也许。肺静脉电生理属性：折返与房颤心房颤动与折返紧密有关。较短的不应期有助于折返的维持，也因此有助于房颤的维持。，研究人员发现肺静脉心肌不应期多变，参与了房颤的发生。同年，人们也确定房颤患者肺静脉不应期缩短。有人总结此前文献和以上研究，发目前房颤的心脏中肺静脉处的不应期最短。细胞的有效不应期与细胞的多种离子流有关。Ik1、Ikr、Iks通道参与了心肌复极，因此，增长这些通道的活性将导致动作电位和有效不应期的缩短。相反，L型钙通道可以延长动作电位和有效不应期。，研究人员发现肺静脉细胞膜与邻近心肌细胞膜相比，Ikr和Iks通道密度较高，而L型钙通道相对较低。此外，有人发现肺静脉处HERG蛋白（与Ikr有关）和KvLQT1蛋白（Iks通道中心孔道成分）浓度较高。肺静脉细胞膜的这种离子通道分布显然有助于房颤的维持。此外，现已证明个体遗传性肺静脉心肌通道蛋白体现和功能异常是房颤发生的遗传基础。实际上，研究人员通过中国家系组员基因连锁分析，发现KvLQT1突变明显提高Iks通道功能，导致家族性房颤的发生。自主神经分布同样影响心律失常的维持。交感神经和迷走神经都可以缩短不应期。乙酰胆碱通过G-蛋白第二信使途径激活IKACH（乙酰胆碱敏感性钾通道），缩短动作电位和有效不应期。去甲肾上腺素通过IP3和DAG途径触发胞内钙增长，缩短不应期。IP3和DAG这两种第二信使与钙激活蛋白激酶C，减少L型钙通道活性。此外，交感神经和迷走神经都可以增长IKH（一种内向钾流）。正如前面提到的，肺静脉处神经分布比较分布，因此，自主神经张力增长可以使肺静脉卷入阵发性房颤的发生。肺静脉组织学构造与房颤的维持心肌细胞的组织构造在决定传导速度是及其重要的内在基质。所谓的各向异性传导是指：电冲动在心肌细胞的扩布速度纵径明显快于横径。这重要是横向每单位距离的细胞边界的接触较多，而较多的细胞接触提高了阻抗并减慢冲动传导的速度。此外，纵径传导提供最大的细胞内电传导，这样的传导胜于缝隙链接传导，由于后者的阻抗较大。，观测到在心肌细胞排列方向急速变化的左上肺静脉处存在传导延迟。（见图3）其实，早在，就有人观测到肺静脉处心肌细胞排列方向与冲动的传导延迟有关。同年，研究人员发现心肌排列方向急速变化，可以使冲动紊乱地向邻近组织传导，这比局灶的线性传导更轻易引起混乱传导。A：肺静脉构造示意图。肺静脉口纤维排列紊乱，方向各异。在肺静脉远端，纤维较少，排列方向与静脉长轴平行。

B：肺静脉口纵径切片观测。显示血管肌袖处的心肌细胞无轴向的排列。），有人发现与无房颤的患者相比，房颤患者肺静脉处的心肌组织较多（肥厚）并且纤维化也较明显。（见图4）纤维组织产生较高的阻抗，减慢冲动在心肌间的传导速度。此外，纤维隔阂减弱了细胞侧——侧电传导。这就叫做“细胞失耦联”，它初次在一种试验中发现：研究人员在分离的孤立的心肌细胞中用纤维隔阂链接，导致传导速度下降。多电极标测分析显示左房——肺静脉口连接区存在传导阻滞和延迟。事实证明：某些组织隔阂分离心肌，使之成岛状分布，与心房相比，肺静脉口处这种组织学形态愈加常见，也成为肺静脉成为房颤发展的高发地。

肺静脉口纵切面显示肺静脉处肌袖的组织学特性。可见纤维组织分布在整个肌袖中，范围弥散。某些基因的体现例如CCN2也许导致改部位纤维化明显肺静脉处纤维化的发生机制目前仍不清晰。然而，血管紧张素2（AT2）已知与心房纤维化有关。近来证明肺静脉内膜细胞存在AT2受体。AT2与其受体结合，依托钙离子这种第二信使，最终提高细胞外激酶的体现（Erks）,成纤维细胞增殖和细胞外基质增多，成果导致明显的纤维化。阵发性房颤和慢性房颤患者ACE（血管紧张素转换酶）和Erk水平明显增高。此外，研究发现RAS基因多态性与非家族性房颤有关。内在AT2的过度体现因其对肺静脉构造的影响有助于房颤的发生与发展。其实，肺静脉纤维化不仅与AT2单独有关。，研究人员运用转基因鼠体现过高的TGB-B1，同样提高心房纤维化，增长了房颤的发生。Chen等发现TGB-B1是刺激心脏心肌细胞和成纤维细胞体现结缔组织生长因子（CTGF）的重要刺激物。升高CTGF的浓度，将使细胞纤维结合素、1型胶原、3型胶原mRNA体现增长，提醒将导致心脏组织纤维化。与其他心脏纤维化疾病同样，目前认为心脏TGB-B1和CTGF也许参与了房颤的发生或维持，ccn2（CTGF）基因在诸多纤维化的心脏中过度体现。人们在缺血性心脏病患者体内发现，ccn2基因启动区多态性提高基因转录，使心肌CTGF体现增长。因此，（出生前）肺静脉形成中遗传性CTGF体现增长也许在肺静脉的心肌网络中体现纤维条索，并使心肌分离。鼠胚胎免疫染色发现肺、心、脉管系统存在CTGF。肺静脉处的心肌组织由于邻近血管生发中心因此能受CTGF影响。伴伴随纤维化，缝隙链接蛋白合成下降，有助于心律失常的发生。目前诸多研究集中在细胞水平Cx43与室性心律失常的关系。肺静脉和心脏其他组织Cx43体现并无明显差异。，研究人员发现肺静脉肌袖与邻近左心房肌组织相比，Cx40水平下降，提醒心肌电耦联下降，减慢冲动的传导速度，增进房颤的维持。此外，在缺乏Cx40体现的老鼠身上观测到传导阻滞和高房颤发生率。假如“AFbegetsAF”，则与否存在“肺静脉介入的阵发性房颤begets肺静脉介入的慢性房颤”1995年，Wijffels等初次提出心房重构的概念。后来的研究证明心房颤动后，心房肌传导减慢，ERP缩短。房性心动过速通过减弱心肌L型钙通道电流缩短不应期。此外，持续性房颤也伴伴随构造重构，例如：心肌细胞肥大、死亡、心房压增长，这些变化同样减少了传导速度。心房电重构和构造重构都与房颤慢性化有关，这就是：“AFbegetsAF”。我们深入分析这个概念，就会联络到房颤出现时，肺静脉是首要的异位电活动发源地。因此，肺静脉的致心律失常活动也也许在心房重构中饰演了极其重要的角色。，研究人员对某些房颤患者进行了射频肺静脉隔离术，随访发现心房重构扭转，心房大小和功能得到恢复。此外，心房重构后构造的变化例如伸展，可以增长肺静脉的活动。心房扩张导致房内压增长，促使肺静脉电活动频率增长，时空传导变化。迅速心房起搏同样可以缩短ERP和APD。迅速起搏时，参与平台期的两个电流：L－钙流和Ito通道的密度都下降。类似的研究发现迅速起搏后，肺静脉If电流增长。以上的发现均阐明，心房电和构造重构，提高了肺静脉异位灶的自律性以及有助于房颤的维持。因此，对“房颤导致房颤”，我们可以变换说：“肺静脉介入的阵发性房颤导致肺静