中国与欧盟gmp的异同

中国/欧盟GMP的异同

2021/6/281内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献2021/6/282背景说明中国药品出口占比例很小，主要是原料药。制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理原料药已执行ICH的Q7A-原料药GMP指南原料药进欧洲市场COS-欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF制药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规2021/6/283欧盟及其成员国欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡6个国家。《欧盟》已经完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10国正式成为欧洲联盟的成员。欧盟成员国现有25个国家，人口约4.5亿，经济总量与美国不相上下。2021/6/284加入欧盟的条件根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益有一个运作良好的市场经济执行欧盟的规定、标准和政策简言之，就是政治民主化、经济市场化2021/6/285加入欧盟的条件-续加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准而欧盟的各种立法共有8万页之多GMP只是沧海一粟中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的GMP和产品注册技术要求2021/6/286与注册/GMP相关的机构-1EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency欧洲药品局CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用药品委员会2021/6/287与注册/GMP相关的机构-2CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse兽药委员会HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004植物药品委员会（2004年成立）这个委员会对传统植物药提供科学的见解2021/6/288PIC/SThePharmaceuticalInspectionConvention药品检查条约（国家组织）PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme药品检查合作计划（技术权威）现这二个“精兵简政”，联合办公（统称PIC/S）是国家及药品检查主管权威间的2个国际性工具他们共同积极并建设性地推动在GMP领域中的合作。2021/6/289PIC/S历史PIC药品检查条约组织，1970年由10个国家创建：Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.Australia澳大利亚是1993年PIC药品检查条约的最后一个成员

PICScheme药品检查合作计划于1995创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/SPIC/S成员因历史原因，不局限于欧洲国家2021/6/2810PIC/S现有27个成员国CANADAAUSTRALIA主要成员AUSTRALIA LIECHTENSTEINBELGIUM NETHERLANDSCANADA NORWAYCZECHREPUBLIC PORTUGALDENMARK ROMANIAFINLAND SINGAPOREFRANCE SLOVAKREPUBLICHUNGARY SPAINICELAND SWEDENIRELAND SWITZERLAND(X2)ITALY UNITEDKINGDOMPICGERMANY2021/6/2811PIC/S的基本情况始于1995年11月2日药事主管部门之间非官方组织建立网络、建立相互间的信任交流GMP方面的信息及经验为检查员建立完善质量系统培训GMP检查员协调GMP国际标准药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行2021/6/2812MainFeaturesofPIC/SCommencedoperatingon2Nov.1995AninformalarrangementbetweenAgenciesNetworkingandconfidencebuildingExchangeofinformationandexperienceonGMPDevelopmentofQualitySystemsforInspectoratesTrainingofinspectorsInternationalharmonisationofGMPConventionandSchemerunconcurrently(untilallPICmembersjoinPIC/S)2021/6/2813二者的区别与联系PICScheme药品检查计划PIC药品检查条约Scheme（计划/方案/策划）Convention协定Aninformalarrangement

非正式Aformaltreaty正式条约Hasnolegalstatus无法定地位Haslegalstatus法定地位BetweenHealthauthorities技术权威间Betweencountries国家之间Exchangeofinformation信息交流Mutualrecognitionofinspections检查互认2021/6/2814ICH介绍ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用药品注册技术要求国际协调会80年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。1989年，WHO开始准备1990年创建ICH2021/6/2815ICH成员EuropeanCommission-EuropeanUnion(EU)

欧盟EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations(EFPIA)欧洲制药工业联合会MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan(MHLW)日本卫生、劳动和福利部JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)日本制药企业协会USFoodandDrugAdministration(FDA)PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)美国药品研究和生产企业协会2021/6/2816ICH的作用和意义：协调各国对药品注册的技术要求；避免药品研究生产部门人力、物力浪费；避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准；保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性；打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品质量。因此，ICH指导文件是三方公认的国际标准，同时ICH指导文件也日益成为国际上公认的药品注册技术标准。2021/6/2817Q7A是ICH指导文件的一个代码，Q代表质量，是ICH框架内磋商的四个部分之一，7代表质量部分的第七个议题，即GMP议题，A是在GMP议题下的第一个指导文件。到2003年，ICHQ7A的起草就已经进入最后一步（Step5），即三方共同遵照执行的阶段。2021/6/2818ICH观察员Observers观察员：TheWorldHealthOrganisation(WHO)

WHOhomepage

TheEuropeanFreeTradeArea(EFTA),

欧洲自由贸易区Swissmedichomepage

Canada,加拿大

HealthProductsandFoodBranch

2021/6/2819内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献2021/6/2820药品生命周期的相关法规临床前阶段:化学药学毒理学一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究,50-100病例)三期(对照试验500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床产品许可证临床阶段:商业化生产GLP经商销GCPGMPGSP批准/转正新药申请(报临床)/INDA报送药政批准新药申请(报生产)/NDA报送药政医院/消费者GUPGMP/GCP药政检查生产许可证2021/6/2821200７年６月1日之前

药品注册与GMP检查的关系在欧洲，给制剂厂发MarketingAuthorization，相当于我国的制剂生产批文原料药不发注册证，只有EDMF/ASMF的编号/批准书或欧洲药典适用性COS/CEP证书GMP跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按ICHCTD（CommonTechnicalDocument）和Guideline上报现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂GMP检查方面的问题进行现场GMP检查2021/6/2822制剂的注册的3种形式集中审评：高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局EMEA，一旦批准，全欧认可主审国审评：如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；独立审评：是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到EDMF/ASMF的编号或COS/CEP证书，当然这也是一种认可。现在要通过REACH注册2021/6/2823国际上制药业遵循的法规/指南制剂：欧盟新版GMP指南原料：原料药GMP指南（Q7A）原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查制剂：FDA对欧盟国家也需要GMP检查欧盟、FDA对无菌药品的检查十分严格2021/6/2824欧盟GMP的依据CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuseReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.2003年10月8日，委员会指令2003/94/EC，下发了人用药品、人用临床研究药品的GMP指南，替代1991的版本******2021/6/2825欧盟新版GMP指南修订欧盟官方网站近日发布了欧盟新修订的GMP指南，其最大变化是将质量风险管理引入了药品的GMP指南。新修订的GMP指南将于2008年7月1日生效。2021/6/2826欧盟新GMP指南对修订原则制造许可的持有人必须制造确保适合预期用途符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险之中。要可靠地达到这样的质量目标，必须有一个综合设计和正确实施的系统，要整合药品生产质量管理规范、质量控制、质量保证体系以及质量风险管理系统。2021/6/2827本次修订最显著的变化将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。2021/6/2828质量风险管理质量风险管理是一个用于药品质量风险评估、控制、交流与审核的系统过程，具有前瞻性或回顾性。该指南对质量风险管理新增加了一个附录（附录20），全面引用了ICH-Q9(关于质量管理)。该附录于2008年3月1日生效。

2021/6/2829欧盟在此次GMP修订中，还对原指南附录1“无菌药品制造”中对洁净室的标准进行了修订。新的附录1将于2009年3月1日开始实施，但其中对冻干瓶压盖的要求将于2010年3月1日开始实施。2021/6/2830"REACH"的法案全称<关于化学品注册、评估、许可和限制法案>(Registration,EvaluationandAuthorizationofChemicals),于2006年12月13日由欧盟通过并将于2007年6月1日正式实施。届时它将取代欧盟现有的<危险物质分类、包装和标签指令>等40多项有关化学品的指令和法规,对欧盟市场上和进入欧盟市场的所有化学品强制要求注册、评估和许可,实施安全监控。2021/6/2831表面上看,这是个化学品法案,影响的是几乎所有商品,因为几乎没有商品不使用化工产品。2021/6/2832REACH的流程,

简单来说可以分为三步。第一步,企业必须收集和报告其与化学品有关的活动的数据,包括该化学品的物理化学性质、各种参数、在产业链上不同环节的流向和用途;第二步,对于被要求进一步做实验进行检测的物质,必须在欧盟认可的GLP实验室里进行检测并提交检测报告;第三步,在基本数据和实验数据都完整的情况下,由欧盟授权允许该企业在欧盟市场销售这种化学品。2021/6/2833这是典型的技术贸易壁垒。REACH法案长达200多页,还不包括即将出来的指引细则;为了保障REACH的有效实施,欧盟已经成立了欧盟化学品管理局来对所有在欧盟市场上流通的化学品及其相关制品进行管理。整个注册、评估、许可的过程繁复、琐碎、漫长,充满未知性,足以令诸多企业望而生畏。

2021/6/2834欧盟GMP-总则BASICREQUIREMENTS基本要求（通则）第一章QualityManagement质量管理第二章“ProductQualityReview-AdditiontoChapter1totheEUguidetoGoodManufacturingPractice”产品质量汇总分析第三章Personnel人员第四章PremiseandEquipment厂房和设备第五章Documentation文件和记录第六章Production生产第七章QualityControl质量控制第八章“OngoingStability-AdditiontoChapter6totheEUGuidetogoodManufacturingPractice“稳定性考察第九章ContractManufactureandAnalysis委托加工2021/6/2835欧盟GMP-基本要求第一章质量管理第二章人员第三章厂房和设备第四章文件第五章生产（包括物料管理）第六章质量控制第七章委托加工和检验第八章投诉和产品撤回第九章自检2021/6/2836质量的概念及责任基本概念：国际上采用《适用性质量》，我国目前正从《符合性质量》--即产品符合注册质量标准的要求向《适用性质量》过渡欧盟GMP：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。2021/6/2837哲理和要素-方法欧盟的法规比较原则。他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟GMP指南在WHO指南中提到：应当将下述《指南》中内容看作通用性指导原则，《指南》的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证FDA无菌药生产指南-2004-09指出：企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。2021/6/2838哲理和要素-方法续Q7A:InthisGuidetheterm"should"itentifesrecommendations,thatwhenfollowed,willensurecompliancewithCGMP.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.

在原料药Q7A引言中提到：本指南用“should-应当”一词来表示“只要遵循，一定能符合cGMP要求”的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。科学态度和科学管理是国际GMP的基本特征2021/6/2839欧盟法规特殊要求药品生产必须符合GMP的要求制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“被授权人员”--QualifiedPerson（现PIC/S中称为authorizedperson）制药企业必须接受药政机构的检查注：欧盟的法律规定，被授权人员与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。

在WHOGMP中称authorizedperson被授权人：系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员GMP内容：每一章开始有原则-principle。条款……2021/6/2840内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献2021/6/2841我国GMP规范与国际间异同GMP规范（98修订）篇幅比较短有检查条款及指南系统性不够强，规范规定过死，条款缺乏广泛适用性技术性指南少，权威性不强重视条款，忽视指南企业与检查人员重检查条款法规比较系统、原则有技术性指南另有技术性检查指南与FDA及WHO的国际标准间比较一致规范中不列过细的技术内容指南是非法规的法规企业和检查人员比较实际，重视效果2021/6/28422010版GMP的主要内容第一章总则第二章质量管理第三章机构与人员第四章厂房与设施第五章设备第六章物料与产品第七章确认与验证第八章文件管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十一章委托生产与委托检验第十二章产品发运与召回第十三章自检第十四章术语

共十四章，三百一十六条。2021/6/28432010版GMP的附录附录一无菌药品附录二原料药附录三生物制品附录四血液制品附录五中药制剂注：1、1998版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用，暂不修订；

2、根据我国医药生产发展和监管的要求，随时可能增补新的附录。2021/6/2844美国GMP的目录:

中录：国GMP的目

A．总则

第一章

总则

B.

组织与人员

第二章

质量管理C.

厂房和设施

第三章

机构与人员

D.

设备

第四章

厂房与设施

E．成分、药品容器和密封件的控制

第五章

设备

F．生产和加工控制

第六章

物料与产品

G．包装和标签控制

第七章

确认与验证

H．贮存和销售

第八章

文件

I．实验室控制

第九章

生产管理

J．记录和报告

第十章

质量控制与质量保证

K．退回的药品和回收处理

第十一章

委托生产与委托检验

第十二章

产品发运与召回

第十三章

自

检

第十四章

附

则

2021/6/2845

从目录上可以看出，在药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员，美国cGMP要比中国GMP简单，章节少。而对这三个要素的内在要求上差别就大了，我国GMP对硬件要求多，美国cGMP对软件和人员的要求多。这是因为，药品的生产质量根本上来说取决于操作者的操作，因此人员在cGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。

2021/6/2846欧盟GMP的侧重点

对于GMP认证，欧盟比较侧重质量保证体系、风险控制和硬件，而美国FDA则侧重软件和管理系统。相比美国、日本的GMP，欧盟的GMP有2条独特的规定：一是企业要设置受权放行人员，这些人员经政府资格认定，并负有法律责任。他们的职责是对产品质量进行把关，不但要检查产品是否经检验合格，还要监督生产过程是否符合GMP条件。如果放行人员没有履行职责，放行了违规产品，政府可能对放行人员依法进行处罚。另外一个独特规定是，企业需要取得生产许可证才能生产，在生产中不但要符合GMP的要求，还需遵守生产许可的相关规定。2021/6/2847药品生产质量管理规范

GOODMANUFACTURERINGPRACTICEFORPHARMACEUTICALPRODUCTS

国家药品监督管理局STATEDRUGADMINISTRATION中英对照版规范通则（88条）附录一、总则 二、无菌药品 三、非无菌药品 四、原料药 五、生物制品 六、放射性药品 七、中药制剂2021/6/2848我国有关指南

药品生产质量管理规范实施指南

药品生产验证指南

中药生产验证指南（2003）国家食品药品监督管理局组织编写药品安全监管司药品认证管理中心化学工业出版社现代生物技术与医药科技出版中心药品生产验证指南2021/6/2849学习国际标准，努力提高水平我国GMP规范（98）第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死管和盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可在80

C以上保温、65

C以上保温循环或4℃以下存放。此条款参考了