脑钠肽在心衰围手术期中的应用-曲秀芬

哈尔滨医科大学附属第一医院

曲秀芬

概述2001年9月美国开发上市奈西立肽（重组人脑利钠肽，rhBNP,Nesiritide，），是近年来新合成的重要血管扩张剂。2005年国内研发rhBNP(商品名:新活素)也成功上市。目前已经完成了四期临床试验，其应用的范围也逐步扩展到心内科、心外科。新活素rhBNP通用名基因重组人脑利钠肽(Nesiritide)结构及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH

脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发生心力衰竭后人体产生的一种代偿性心脏保护机制

基因重组人脑钠肽(Nesiritide)与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构概述rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整合/调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏做功负荷

选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心律失常明显抑制交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的恶性上调迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰

维持心脏微环境稳态逆转心脏重塑进程

抑制心脏组织纤维化基因表达上调触发心肌细胞应激性信号瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力

促进心肌细胞外基质降解抑制心脏纤维母细胞胶原合成

rhBNP的主要作用概述为心梗后心衰患者赢得PCI治疗机会病例1樊**，男,64岁,持续心前区闷痛4小时。基本病情既往史：糖尿病史两年，否认高血压病史，吸烟30年，30支/天。现病史：患者4小时前与人争吵后突发心前区闷痛。无肩背放散痛，无恶心、呕吐。咳嗽，少量白痰，未予系统治疗，急诊以“急性心肌梗死”收入我科。查体：P92次/分，R28次/分，BP100/60mmHg，急性病容，端坐位,双肺满布湿啰音，S1↓，HR92次/分，律齐，双下肢无水肿。ECG：V2-6,IAVL

ST-T弓背抬高诊断冠心病急性心肌梗死（广泛前壁侧壁）急性左心衰

治疗？

STEMI治疗的关键迅速、完全、持续开通梗塞相关血管是心肌梗塞治疗的关键治疗方案选择64岁男患，胸痛4小时，大面积广泛前壁心梗伴急性左心衰。溶栓？PCI？STEMI的治疗策略ST抬高急性MI是否大面积MI小面积无禁忌溶栓禁忌直接PCI直接PCI或溶栓溶栓治疗转院行PCI溶栓治疗有许多限制：在全部AMI患者中大约仅有l／3适宜并接受溶栓治疗，而不适宜溶栓治疗的患者其病死率大大高于适于溶栓的患者；不论应用何种溶栓剂、采用何种给药方法，其用药后90分钟通畅率最多达到85%，达到TIMI3级血流者至多50-55％；另外，溶栓治疗后由于残余狭窄的存在，大约15-30％缺血复发；静脉溶栓的优缺点迅速、简便再通率50－85％残余狭窄明显再堵塞率15－25％颅内出血发生率1－2％临床缺少可靠再灌注指标静脉溶栓与介入治疗的比较治疗方案选择64岁男患，胸痛4小时，大面积广泛前壁心梗伴急性左心衰。溶栓？PCI？端坐呼吸，不能平卧，限制PCI实施！吸氧，吗啡，利尿，消心痛，硝普钠持续静脉泵入，一小时后胸痛减轻，仍呼吸困难不能平卧。治疗经过时间就是心肌！5个小时过去了与家属沟通溶栓与PCI利弊，家属表示尽量争取介入治疗心肌酶：CKMB:368U/L；

肌钙蛋白3.6ng/ml溶栓？遂给予新活素负荷剂量

1.5ug/kg静脉推注，后0.01ug/kg/min连续静脉泵入，两小时后,患者胸闷、气短等症状明显减轻，肺部湿啰音减少,尿量增多，能平卧。治疗经过应用新活素！立即给予急诊PCI

LAD和LCX近中段100%闭塞给予PCI开通堵塞血管,分别置入支架一枚.冠脉造影结果后续治疗总言之对于ACS患者—时间就是心肌!因此，我们致力于缩短起始治疗时间

对于急性心梗失代偿心衰患者，早期应用新活素，以赢得PCI治疗机会为缺血性心肌病心衰患者赢得PCI治疗机会病例2王**，女,71岁,反复胸闷气短，夜间不能平卧三年，加重一周。既往史：高血压,糖尿病20余年，每天抽烟40支/40年，先后三次在我科住院治疗。第一次住院：2008年11月2日。心脏彩超：左室前壁运动幅度减低左心扩大(LVEDD:52mm)EF：46％心电图：ECG：II、III、aVFＴ波倒置

V3-4ST压低0.1－0.3mv建议患者行冠脉造影，患者拒绝。常规治疗后出院。基本病情第二次入院，2009年9月7日心脏进行性扩大，心功能下降心脏彩超：左室前壁运动幅度减低左心扩大(LVEDD:58mm)EF：38％常规抗心衰治疗，病情好转出院，仍不同意冠脉造影。本次入院情况第三次入院2010年1月2日一周前感冒再次出现胸闷气短，咳嗽伴黄痰，呼吸困难不能平卧。于社区医院静点抗生素（头孢菌素）五天，症状无缓解，再次入我院。查体：T39.2,P120,R28,BP151/74,端坐位。口唇发绀，颈静脉怒张，心律不整,早搏5次/分,S1低钝,P2↑,呼吸音粗,双肺底湿啰音，双下肢浮肿。

辅助检查生化：K3.6，BUN10，Cr101，Glu13.5,Na132,HCO320，血常规：WBC:1.3*G%:83%血气分析：PH:7.40PCO2：33

PO2：61SO2:96.2%心肌酶：CKMB12U/L；

肌钙蛋白0.12ng/mlECG：V3-5ST-T压低0.2mv

II、III、aVFST压低0.1－0.3mv

胸片：双肺炎症。左室前壁运动幅度明显减低左心扩大(LVEDD:64mm)EF：36％病情演变多年高血压病，糖尿病冠心病缺血性心肌病（未解决病因心脏进行扩大）顽固心衰（反复心衰入院）诊断？诊断1缺血性心肌病心功能不全(NYHAⅢ)22型糖尿病3高血压病3级(极高危)4肺感染5低氧血症

下一步治疗？治疗方案控制感染改善心衰症状、预后PCI（患者认可）合理的方案实际情况呢？强心,利尿:用硝普钠,西地兰，速尿等.抗感染:先后(青霉素，泰能,大扶康等)一周后，炎症得到有效控制，但患者仍端坐位，反复胸闷气短，只能短暂平卧。不能平卧不具备PCI条件！怎么办？继续治疗？换药？硝普钠已持续一周病情转折点与家属沟通后遂决定给予加用新活素。原基础治疗不变，给予新活素负荷剂量1.5-2ug/kg静脉推注，后持续48小0.01ug/kg/min泵入（1.5g）。用药后尿量增多(>3000ml/天,出入量差近1000ml);胸闷气短明显好转，能平卧近半小时。看到曙光！冠脉造影结果CAG：LAD近段90%；LCX管腔弥漫钙化斑块；RCA近段狭窄85%;，远段狭窄90%；

新活素再持续48小时0.01ug/kg/min泵入。

患者可平卧，生命体征平稳，给予PCI。支架植入后冠脉造影RCA植入支架两枚，LAD植入支架一枚出院情况患者胸闷气短逐步缓解，能平卧，16天后出院。随访半年，生活自理，日常活动不受限，未再因心衰入院治疗。VMAC试验(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540*†****††脑利钠肽给药3小时PCWP变化(n=127)*与对照组比较，P<0.05†与硝酸甘油组比较，P<0.05对照组硝酸甘油脑利钠肽PCWP：肺毛细血管楔压资料来源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PCWP变化值(mmHg)PCWP绝对值(mmHg)时间时间15min30min1min2h3hBL1820222426283015min30min1h2h3hBL–10–7–4–1††******††PAP=肺动脉压;PVR=肺循环血管阻力.

资料来源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.*与对照组比较,P<0.05;†与硝酸甘油组比较,P<0.05.硝酸甘油脑利钠肽对照组BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*†*†*†*†*†收缩期PAP变化

(mmHg)平均PAP变化

(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*†*†*†*†*†时间(h)时间(h)平均PVR变化

(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*时间(h)**舒张期PAP变化

(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234†††时间(h)*†*†*†22VMAC试验－3小时其它血流动力学脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540结论扩张冠脉动脉，提高冠脉血流量降低冠脉阻力提高冠脉窦氧含量降低心肌耗氧量减少缺血范围及预防缺血再灌注损伤改善心功能抗心脏重塑临床优势---急性冠脉综合症Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244为心衰患者赢得CRT治疗机会病例3基本病情：张某，男，54岁，因“反复胸闷、气促两年，加重不能平卧半月。”入院。入院查体：血压156/88mmHg。颈静脉怒张，双下肺可闻及湿罗音。心尖搏动位于左锁骨中线外1cm，心率94次/分，律齐，二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期杂音。双下肢轻度凹陷性水肿。既往：高血压病史2年，收缩压最高达160mmHg，未规律服药治疗。入院辅助检查：1、血尿便常规、肝肾功能、血脂、凝血项正常。2、肌钙蛋白、肌红蛋白、CK-MB均正常。3、胸片：心胸比>0.55、动态心电图：窦性心律室内传到阻滞间歇性成对室早及短阵室性心动过速入院辅助检查：6、超声心动图：LA45mmLV68mmRA52mmRV25mmIVSD10mmLVPWD8.9mmEF23%1）、室间隔及左室后壁厚度正常，搏动幅度普遍减低，未见区域性室壁运动异常，房室间隔连续完整。

2）、二尖瓣、三尖瓣少量反流主、肺动脉瓣内经正常，肺动脉压32mmHg

3）、心室同步化：左右心室间收缩不同步IVD60ms;左室内收缩不同步。入院诊断：1、扩张型心肌病心功能Ⅳ级2、高血压1级（极高危）为CRT植入I类适应症最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者,符合

LVEF≤35%QRS时限≥120ms

窦性心律者。（LOE

：A）治疗方案给予强心,利尿:用硝普钠,西地兰，速尿等三天后，患者仍端坐位，反复胸闷气短，只能短暂平卧。2008CRT指南：不能平卧不具备CRT条件！病情转折点与家属沟通后遂决定给予加用新活素。原基础治疗不变，给予新活素负荷剂量1.5-2ug/kg静脉推注，后持续48小0.01ug/kg/min泵入。胸闷气短明显好转，能平卧近半小时。新活素再持续72小时0.01ug/kg/min泵入。

患者可平卧，生命体征平稳，给予植入CRT-D。冠状静脉造影“左前斜”

确定侧、后外侧静脉或后静脉等后静脉侧静脉后外侧静脉心中静脉左前斜45°显示侧静脉左前斜45°右前斜45°外源性人脑利钠肽对心衰患者

冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响

(EffectsofIntravenousNesiritideonHumanCoronaryVasomotorRegulationandMyocardialOxygenUptake)AndrewD.Michaels,MD;AndrewKlein,MD;etal美国加利福尼亚大学SanFrancisco医疗中心心脏病学分部Circulation2003

;107

:2697临床药理研究研究目的：脑利钠肽对心衰患者冠脉血管的作用研究设计10例心衰患者(7男,3女)放置心导管平均年龄:58±12y平均左室射血分数(LVEF):48%(±20%)静脉滴注脑利钠肽30分钟负荷剂量2μg/kg静脉滴注:0.01μg/kg/min观察指标：多普勒导线测定平均峰值速率、冠状动脉内径、冠脉血流量、冠脉循环阻力

MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..外源性人脑利钠肽对心衰患者

冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响

脑利钠肽对冠脉循环的作用基线值脑利钠肽给药后5分钟冠脉内多普勒血流图(n=10)资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..脑利钠肽对冠脉血流动力学作用(n=10)15%P=0.00735%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脉直径冠脉血流量冠脉循环阻力

耗氧量-30-20-10010203040MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..变化百分比(%)体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)对生命器官的选择性血管扩张试验结论重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和外周体循环阻力脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脉血流量增加、心肌耗氧量下降改善血流动力学指标扩张冠状动脉，增加冠脉血流量降低心肌耗氧保护心脏，预防心脏并发症MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059..傅向华、魏庆民、范卫泽等。中国全科医学。2007.4：615-617改善ACS后心衰患者症状CABG病例4李**，男,70岁,反复心前区闷痛伴心前区烧灼感一周。PE：P92次/分，R28次/分，BP120/64mmHg，神志清，坐位，双下肺可闻及湿啰音，S1↓，HR92次/分，律齐，双下肢无水肿。ECG：II、III、aVF

病理q波

V3-6ST压低0.1－0.3mv心肌酶：肌钙蛋白阴性心脏彩超：EF:52%下壁节段运动欠协调

基本病情诊断冠心病急性冠脉综合症不稳定心绞痛心功能不全2级治疗经过患者于入院第三日行冠脉造影，左冠造影示回旋支近段中段99%狭窄并广泛斑块形成，前降支近段90%狭窄并广泛斑块形成右冠根部完全闭塞，反复尝试半小时仍无法找到右冠开口治疗经过返回病房后，决定给予应用新活素，24小时后心衰明显缓解，患者心绞痛症状较前明显减轻，发作频率减少，室内活动可耐受，再次给予冠脉造影。

治疗经过NesiritideAdministeredPeri-AnesthesiainPatientsUndergoingCardiacSurgery

(NAPA试验)

JAmCollCardiol.2007Feb13;49(6):716-26.结论JHeartLungTransplant.

200322:1S:S257