神经肌肉松弛药研究进展

神经肌肉松弛药研究进展

解放军总医院麻醉科

张宏一、肌肉松弛药的应用促进临床麻醉的发展

(一)肌松药发展的历史1942

筒箭毒1943

Cullen发表了131例临床应用筒箭毒的报告1954

Beecher报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍原因：1）呼吸支持和控制不适当2）对肌松剂残余作用认识不足3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性4）没有建立完善的监测1952

琥珀胆碱1960s

加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium

与箭毒比较：心血管副作用长作用时间

（二）肌松药的分类

机理

去极化肌松药琥珀胆碱

非去极化肌松药

结构

氨基甾类化合物

潘库溴铵

维库溴铵

哌库溴铵

罗库溴铵

瑞库溴铵

异喹啉

苄异喹啉类化合物

箭毒

阿曲库铵

筒箭毒

顺式阿曲库铵

美维库铵

杜什库铵时效

肌松药作用时效分类神经肌肉阻滞药作用时效超短时效琥珀胆碱短时效美维松中时效罗库溴铵,维库溴铵,阿曲库铵长时效潘库溴铵,箭毒,筒箭毒,哌库溴铵,杜克库铵（三）肌松药的应用及发展对临床麻醉的贡献

改变用药模式：

单一用药

复合用药全麻发展为镇静、镇痛、肌松“三要素”

时效可选择性：

增加了麻醉深度的可控性

联合应用优化组合——合理性发挥最佳药效减少药物副作用（四）研讨新型肌松药的思路

研讨新型肌松药的直接目标是寻求

可控性好条件：1）作用时间短不依赖脏器、代谢快的药物

2）起效快

·药物剂量增加

·代谢、分布快的药物

3）可预测时间

不良反应少二、新型肌松药的药理及临床应用理想肌松药

非去极化作用

起效快：起效40-60s

时效短，恢复迅速：作用时间10-60min

无蓄积作用

无心血管付作用

无组铵释放

能被胆碱酯酶抑制剂拮抗

药效高

代谢产物无药理学上的活性

几种常用非去极化肌松药的肌松效应比较（一）罗库溴铵

罗库溴铵0.6mg/kg插管剂量的典型神经肌肉阻滞时间

罗库溴铵0.6mg/kg作用时间罗库溴铵0.6mg/kg自然恢复起效和恢复

琥珀胆碱1mg/kg/罗库溴铵0.6mg/kg插管条件

不同剂量罗库溴铵单次注射的药效罗库溴铵与阿曲库铵/维库溴铵对应剂量和起效时间的比较

罗库溴铵0.6mg/kg的拮抗不同剂量罗库溴铵用于老年病人气管插管

0.3mg/kg50%0.6mg/kg85%0.9mg/kg95%

高危过敏

FisherM.BrJAnaesth200186(5):678-82

（二）顺式阿曲库铵（1995）阿曲库铵的R-顺及R’-顺同分异构体

药效学ED950.05mg/kg儿童的ED95为0.05mg/kg插管时间2.2-2.5min

药代学

稳态分布容积0.11-0.16L/kg

在生理pH值和体温下自行降解(Hofmann降解)16%经肾脏清除

代谢产物中的laudanosine含量为阿曲库铵的1/10

（四）瑞库溴铵(ORG9487)rapacuronium氨基甾类肌松药是维库溴铵的N-丙烯基-17-ß-丙酸盐衍生物

特点

低效能ED901mg/kg

起效快起效快（50秒）

时间短15-25分钟

高清除5.3-11.1mg/kg/min起效时间

1.5mg/kg喉内收肌起效时间60秒，

时

效

1.5mg/kg临床作用时间8.9min恢复与逆转1.5mg/kg恢复指数为6min左右

肌松作用易被新斯的明逆转

（五）GW280430A

RonaldD.MillerAnesthesia(FifthEdition)P.454.新化学结构类型不对称、混合的-络合阳离子、氯化延胡索酸盐（Anewchemicalofnondepolarizingrelaxant,calledasymmetricmixed-oniumchlorofumarates)体外研究在血中以化学机理迅速降解动物实验超短效药物志愿受试者2-3倍ED95或0.3-0.5mg/kgTOF050-60秒

TOF0.912-15分钟几种肌松药潜在的组铵释放三、肌松药应用领域值得探讨的问题（二）气管插管时应用肌松药的策略

选择起效快、药效强、副作用小的药物去极化肌松药：琥珀酰胆碱非去极化类药：罗库溴铵、美维松、瑞库溴铵

联合用药减少单一用药的不良反应预注法：非去极化药&琥珀酰胆碱避免肌颤肌痛联合法：非去极化药&非去极化药缩短起效时间

不用肌松药的插管方法慢诱导气管插管

催眠镇痛快诱导插管

最新推荐气管插管肌松药用量

应用8%七氟醚/60%氧化亚氮：氧气诱导后分四组SA20组

阿芬太尼20microg/kg83%SA25组

阿芬太尼25microg/kg85%

SA30组

阿芬太尼30microg/kg92%SSA组

阿芬太尼10microg/kg+琥珀胆碱1mg/kg96%

结果：气管插管时四组心率变化无明显差异平均动脉压均有显著意义的降低气管插管后2分钟，SSA组血压明显增高

气管插管的条件SA30组与SSA组相当七氟醚辅以雷米芬太尼后不用肌松药行快诱导气管插管

JooHS,CanJAnaesth200148(7):646-50

8%七氟醚/50%nitrousoxide诱导雷米芬太尼1microg/kg雷米芬太尼2microg/kg

结果：所有病人气管插管均获成功

气管插管后咳嗽发生率雷米芬太尼2microg/kg（11%）低于雷米芬太尼1microg/kg（39%）

气管插管条件优良率雷米芬太尼2microg/kg（89%）高于雷米芬太尼1microg/kg（54%）

平均动脉压降低发生率雷米芬太尼2microg/kg

多于雷米芬太尼1microg/kg

结论：1）吸入诱导辅以雷米芬太尼可提供不用肌松剂的快诱导插管条件2）较大剂量的雷米芬太尼可提供较好的插管条件，但平均动脉压亦降低不同剂量异丙酚对儿童不用肌松药气管插管条件的影响

DeFatimaBrazil.EurJAnaesthesiol2001Jun;18(6):384-8

不用肌松剂行小儿气管插管的临床报告

SimonL.France.PaediatrAnaesth2002Jan;12(1):36-42

文献收集5家医学院儿童医院520个患儿1月-12岁插管条件根据五项四等级评判

麻醉诱导：6%七氟醚（62%）

异丙酚6mg/kg（28.9%）

阿片类药物53%结果：插管条件满意87.1%

七氟醚组的插管条件优于异丙酚组七氟醚满足插管的需要量在小于6个月婴儿比大孩高小于1岁的患儿，15。9%可见明显的SpO2降低(<or=90%)，儿童为1。7%●最新推荐非去极化肌松药快速起效的插管剂量

KopmanAFUSA.AnesthAnalg2001Oct;93(4):954-9

相关影响因素

镇静深度

用药与置入喉镜的间隔时间

肌松药的起效特点

ED95的倍数

麻醉用药阿芬太尼12.5microg/kg

异丙酚2.0mg/kg

实验药

盐水

0.05mL/kg

瑞库溴铵1.0or1.2mg/kg

罗库溴铵

0.50mg/kg结果

用药后75秒置入喉镜，所有病人在罗库溴铵或瑞库溴铵1.2mg/kg时顺利插管；瑞库溴铵1.0

mg/kg（90%）

能提供优良的喉镜置入、75-90秒内气管插管条件的肌松药剂量比通常的少建议

选择起效快的肌松药行气管插管时,如果喉镜置入在用药后75秒，1.5

ED95

肌松药即可提供优良插管条件(三)肌松药相互作用的研究

1肌松药之间的相互作用

去极化与非去极化肌松药的相互作用

用琥珀胆碱行气管插管对后续非去极化肌松药药效的影响

预注小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱作用的影响

琥珀胆碱对非去极化肌松药恢复过程的影响

非去极化肌松药之间的相互作用去极化类——非去极化类非去极化肌松药——琥珀胆碱非去极化肌松药之间的相互作用

目的缩短起效时间减少副作用

不同类药合用甾类肌松药和苄异喹啉类肌松药伍用强化肌松作用

同类药合用化学类型相同的肌松药伍用强化现象2吸入性麻醉药对肌松药作用的影响

增强非去极化肌松药的阻滞程度和时效

对去极化药影响较弱

相互作用的强度顺序安氟醚>异氟醚>七氟醚>地氟醚>氟烷>笑气

使用吸入药后肌松药药量减少1/3-2/3

3其他药物对肌松药的影响

抗心律失常药凡能影响心脏传导的电活动的抗心律失常药物均有可能影响神经肌肉接头的离子传导而增强肌松药作用。如ß-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂均可增强非去极化肌松药的作用。艾司洛尔、佩尔地平/维库溴铵

加快起效时间

延长作用时间

延长恢复时间4年龄对肌松药的影响

新生儿对非去极化肌松药较敏感对去极化肌松药如琥珀胆碱较不敏感

老年人肌松药药效延长原因血清白蛋白含量减少肾功能下降肝脏解毒能力降低神经肌肉接头结构呈衰老性改变5低温对肌松药作用的影响

对肌松药作用的影响与低温程度有关

影响肌肉、肝和肾血流量，增加血液粘滞度、

影响肌松药代谢、排泄、酶活性

影响肌松药与蛋白结合

减少肌松药清除

影响神经肌肉的敏感性

影响乙酰胆碱的合成、释放和代谢（四）特殊环境下肌松药的应用

2.重症监护病房ICU危重病人使用肌松剂超过24-48小时则有许多潜在的并发症

问题用药时间长器官功能衰竭重症衰弱神经功能障碍、肌病

注意

应用肌松药的适应症必须明确

治疗期间应评估连续使用的必要性

通过临床评估和周围神经监测,选择最小剂量肌松药

同时应用适量镇静镇痛药

神经病变、肌病、神经肌肉接头病变

其他危险因素：败血症、大剂量激素

避免医源性神经肌肉功能损伤

3.神经-肌肉功能紊乱病人

肌松药反应的评估–区域性箭毒实验(RCT）是一标准测试方法，可定量测出神经-肌肉接头对非去