药物的化学结构与生物活性的关系课件

6应用药物化学第五章药物的化学结构与生物活性的关系6应用药物化学【教学目标与要求】通过本章教学，使学生掌握药效团和药动团定义和范围、药效团的基本结构；基本掌握常见药物的药动团、毒性基团、药效构象。【重点难点】药效团和药动团定义；药效团的基本结构；基本掌握常见药物的药动团。6应用药物化学第一节概述构效关系是药物研究的重要课题，是药物化学的核心议题。构效关系反映药物的特异性。6应用药物化学

第二节药效团和基本结构药效团是指药物的药理作用或毒性归咎于某些特定的化学活性基团，或称毒性团。6应用药物化学第三节

药动团药效团是指与特异的受体结合并启动生物效应的基团或亚结构。药动团是指决定药代动力学性质，影响药物的吸收、分布、代谢与血清或组织蛋白结合和排泄的过程。6应用药物化学药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，药动团可认为是药效团的载体。6应用药物化学四、改变药动团的方法药动团可认为是生理或生化上容易被机体吸收或接受的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上。对药效基团作直接的变换或分子修饰，可改善药代动力学性质，增强药效和降低毒性。6应用药物化学改变药动团的方法：改变亲脂性，如增长烷基链长；改变电性，如苯环对位引入氟原子，减低苯环在体内被代谢羟化的速率和程度；改变立体性，如引入体积较大的基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团。6应用药物化学第四节

毒性基团毒性基团常用于化疗药物中，选择性毒性是这类药物的必要性质。具有毒性作用的基团一般有亲电试剂的性质，在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其他重要成分中的亲核中心发生取代反应，使机体内这些成分产生不可逆的损伤。6应用药物化学药物分子中的重要亲电基团有：环氧化合物和可生成阳碳的基团，如芳烃、烯、炔烃、环丙基及含杂原子的类似物；N－氧化物，N－羟胺，胺类及在体内可以转化成胺的化合物；6应用药物化学烷基硫酸酯或磺酸酯及β－卤代硫醚类；β－内酯及醌类；可生成阳碳或自由基的某些含卤素的烷烃。6应用药物化学第五节

基团变化对活性的影响结构特异性药物的生物活性主要依赖于药物分子的大小、形状和电子分布，即药物的作用取决于整个分子的结构和性质。某些特定片断的存在未必意味着一定有某些作用。6应用药物化学为取得最大限度的生物活性，基团的化学反应需要适度。有人把药物分子分成两种片断：化学功能片断

（结合）生物功能片断

（效应）{{必要部分非必要部分6应用药物化学第六节

药效构象构象是由于分子中单键的旋转而造成的诸原子在空间不同的排列状态。由于围绕单键的旋转所需的能量较小，因而在不改变化合键合的条件下，形成了分子形状的变化，即构象异构体。6应用药物化学药物分子的构象变化与生物活性间有重要关系，这是因为药物与受体分子间相互适配，诱导契合中的结构和构象的互补性。与受体契合时的药物分子的构象称作药物构象。药物构象未必是能量最低的优势构象。6应用药物化学药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒理效应，从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。6应用药物化学一、乙酰胆碱的药效构象乙酰胆碱是柔性分子，可能有数种构象体，即参差、扭曲和叠式构象。几种构象中，参差式最稳定，重叠式最不稳定（相互作用势能高）。6应用药物化学N(CH3)3OCOCH3HHHH歪扭式

N(CH3)3OCOCH3HHHH参差式

N(CH3)3OCOCH3HHHH歪扭式

N(CH3)3OCOCH3HHHH重叠式

6应用药物化学二、三环类精神药的环拓扑学三环类拟精神作用的安定药和抗抑郁药与三环系的结构有密切关系。安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察虽然不同，但药物的立体化学和构象差异与药理作用的递变似乎有一定的关系。6应用药物化学三环系的2个芳香环可以用3个角度描述，α是两个芳环沿杂环的含氮的边的弯曲角度；β是经过两个芳环1，4位轴构成的稠合角度，γ是由分子的一侧观测的芳环的扭曲角度。6应用药物化学氯丙嗪（安定药）阿米替林（安定-抗抑郁药）丙咪嗪（抗抑郁药）6应用药物化学这3种环系的母体本身没有拟精神作用，但连接上二甲胺基丙基药效团侧链却能呈现出不同的药理活性。6应用药物化学三、多巴胺与受体结合的优势构象多巴胺是中枢神经系统的重要递质，多巴胺能使系统功能紊乱或异常，引起帕金森病和精神分裂症。CH2CH2NH2HOHO6应用药物化学

作为柔性分子的多巴胺，可以有多种构象存在，其中一种反式体和两种歪扭体为主要存在的形式，理论计算表明反式体为优势构象，歪扭体也占有一定的比例，与反式体的能量差仅为4-8KJ/mol。RH2NHHHH反式体

6应用药物化学四、芳香族维生素甲酸的构象全反式维生素甲酸及其衍生物是调节细胞分化和维持正常细胞生长和发育的外源性物质。膳食中缺少维甲酸或其衍生物，动物就会停止生长，并呈现上皮细胞恶性病变的趋势。6应用药物化学维甲酸在预防和治疗上皮细胞癌性病变和对急性早幼粒白血病（ＡＰＬ）有确定的疗效。但由于“维甲过高症”的毒副作用，限制了维甲酸的广泛作用。6应用药物化学迄今维甲酸的合成的衍生物和类似物已有两千余个，目的是寻找高活性和特异性，低不良反应的癌化学预防和治疗药。6应用药物化学

构效关系表明，为了维持维甲类的诱导细胞分化作用，必需满足以下三个结构因素：分子的一端为疏水部分，并有一定的立体障碍，如式维生素甲酸左边的三甲基环已烯片断；COOH6应用药物化学分子的另一端为极性基团，如式维生素甲酸右边的羧酸的衍生物；疏水部分与极性部分由共轭多烯链连接，整个分子形成共轭体系。COOH6应用药物化学五、阿片类化合物阿片类药物主要是用于中枢系统镇痛