医院培训课件：《恶性肿瘤的化学治疗》

恶性肿瘤的化学治疗

CANCERCHEMOTHERAPY

癌症:危害性全世界每年新发病约1000万;每年死亡约700万.发达国家:第二位常见死因,预计21世纪人类第一杀手.我国目前年发病160万,年死亡130万.现症病人200多万.我国癌症年死亡率105.53~128.08/10万,占总死亡的16~22%,平均每年增加1.5~2.0%,居各类死因的第二位.控制恶性肿瘤成为全球性卫生战略重点之一.癌症的治疗方法外科手术治疗。放射治疗。化学药物治疗。生物治疗。中医中药治疗。概述(1)肿瘤化疗是应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。肿瘤化疗的发展简史第一个里程碑

1942年Gilman和Philips用氮芥治疗淋巴瘤第二个里程碑

1957年Arnold合成CTX，Duschinsky合成5-Fu并临床应用成功第三个里程碑

20世纪70年代适应症广、疗效高的化疗药如ADM、C-DDP合成成功第四个里程碑

20世纪90年代全新作用机制的抗癌药如Taxol、CPT11的问世第五个里程碑

分子靶向药物的应用概述(3)40年代:氮芥50年代:MTX,马利兰,塞替哌,CTX,60年代:VLB,5FU,VCR,HU,PCZ,Ara-C70年代:MMC,BLM,ADR,DTIC,CCNU,80年代:DDP,Carbo,E-ADR,NVB,Taxol90年代:Taxotere,CPT-11,Oxaliplatin2000年:Heceptin,Mabthera,…….我国自行研制抗肿瘤新药烷化剂：氮甲(N-甲酰融肉瘤素)、硝卡芥(AT-1258)、甲氧芳芥（3P）抗生素：平阳霉素、博安霉素植物碱：三尖杉碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、喜树碱（CPT）、羟喜树碱（HCPT）、靛玉红、

ß-榄香烯、鸦胆子素维甲酸制剂、三氧化二砷肿瘤血管内皮抑制素（Endostatin）辅助中药：康莱特、猪苓多糖、贞芪扶正、人参皂甙（Rg3）肿瘤化学治疗的水平分类可根治（治愈率>30%）少数可治愈(治愈率<30%)姑息疗效配合手术/放疗

滋养细胞肿瘤急性淋巴细胞白血病肾癌乳腺癌

睾丸生殖细胞肿瘤成人急性淋巴细胞白血病黑色素瘤大肠癌

霍奇金淋巴瘤骨肉瘤子宫内膜癌骨肉瘤

Buikitt淋巴瘤小细胞肺癌前列腺癌软组织肉瘤

大细胞淋巴瘤乳腺癌慢性白血病非小细胞肺癌

儿童急性淋巴细胞白血病部分卵巢癌多发性骨髓瘤视网膜母细胞瘤

儿童神经母细胞瘤肝癌(动脉化疗)头颈部癌神经母细胞瘤

Wilms瘤

胃肠道癌

化疗分类新辅助化疗:在手术/放疗前先用化疗，进一步行手术/放疗辅助化疗:传统手术/放疗后，以减少肿瘤复发/转移诱导化疗:多适用于造血系统肿瘤抢救性化疗：针对诱导化疗失败的患者----更换化疗方案姑息性化疗：晚期患者减轻症状/延长生命。根治性化疗：根治性治疗时应尽可能地消灭肿瘤细胞，并采用必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈的目的。局部化疗：肿瘤临床化疗的基本问题肿瘤生物学概念抗肿瘤药物分类和作用机理药物代谢动力学药物对肿瘤的杀灭模式抗肿瘤药物的不良反应合理用药原则耐药性肿瘤化疗的发展方向(临床)肿瘤生物学概念(1)

G1DNA合成前期

SDNA合成期

MG2DNA合成后期

G2M有丝分裂期

G1

G0

G0静止期

S

细胞周期：细胞从上一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂完成所经历的整个过程。主要包括两个时期：细胞分裂期（M期）和分裂间期（G1、S、G2)。肿瘤生物学概念(2)肿瘤组织动力学标记指数(LabelingIndex,LI):S期细胞的多少。增值比率(GrowthFraction,GF):处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。GF=LITc/Ts

细胞周期（Tc）：肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间。倍增时间（DoublingTime,DT）：细胞总数或体积增加一倍所需时间。肿瘤生物学概念(3)肿瘤组织动力学肿瘤的生长模式:Gompertzian曲线开始时肿瘤增殖细胞多，肿瘤呈指数生长；肿瘤达到一定体积后，引起缺氧、出血、坏死，增殖细胞减少，倍增时间延长，曲线趋向平坦。抗肿瘤药物分类：按细胞周期分：细胞周期非特异性（CCNSA）：直接作用于DNA的药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用，人们把这类药物称为CCNSA。细胞周期特异性（CCSA）：只对某一时期有杀伤作用的药物称为CCSA。如抗代谢药，主要作用于S期，植物药主要作用于M期等。抗肿瘤药物分类：按作用机制分：旧分法：烷化剂、抗代谢药、植物类药、抗癌抗生素、杂类、激素类、其他。新分法：烷化剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗DNA/RNA代谢药、抗DNA代谢药、抗有丝分裂药、其他。

常用化疗药物(一)

烷化剂(1)：经典氮芥(HN2)噻替派(Thio-Tepa)环磷酰胺(CTX)白消安(Myleran)异环磷酰胺(IFO)顺铂(PDD)瘤可宁(CB1348)卡铂(CBDCA)美法兰(Melphalan)草酸铂(Oxaliplatin)常用化疗药物(二)

烷化剂(2)：非经典亚硝基脲(BCNU)甲基苄肼(Procabacin)环已亚硝脲(CCNU)氮烯咪胺(DTIC)甲环亚硝脲(m-CCNU)替莫唑胺(Temozolamid)链脲霉素(Streptozotocin)丝裂霉素(MMC)六甲密胺(HMM)博来霉素(BLM)常用化疗药物(三)

抗代谢类甲氨喋呤(MTX)疏基嘌呤(6MP)三甲曲沙(TMTX)疏鸟嘌呤(6TG)氟尿嘧啶(5-FU)羟基脲(HU)氟嘧啶核苷(5-FUdR)氟达拉滨(Fludarabin)阿糖胞苷(Ara-C)氯特利滨(Cladribine)双氟脱氧胞苷(Gemcitabin,健择)左旋门冬酰胺酶(L-Asparaginase)常用化疗药物(四)

蒽环类及其类似物阿霉素(ADM)米托蒽醌(Noventron)柔红霉素(DNR)放线菌素D(Act-D)表阿霉素(Epirubicin)伊达比星(Idarubicin)吡柔比星(THP)常用化疗药物(五)

抗微管药长春新碱(VCR)紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)长春花碱(VLB)泰素帝(Docetaxel,Taxotere)长春碱酰胺(VDS)失碳长春花碱(Vinorelbin)常用化疗药物(六)

拓扑异构酶抑制剂TOPOI抑制剂：TOPOII抑制剂：依立替康(CPT-11,Irinotecan)鬼臼乙义甙(VP-16)托泊替康(Hycamtin,Topotecan)鬼臼噻吩甙(VM-26)羟基喜树碱常用化疗药物(七)

杂类

顺氯氨铂（DDP）卡铂（CBP）氮烯咪胺（DTIC）甲基卞肼（PCB,PCZ）常用化疗药物(八)

激素类

雄激素/抗雄激素――前列腺（Flutamide）

雌激素/雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合成乳腺癌（三苯氧胺）（氨基导眠能）

皮质激素――淋巴瘤、白血病、

孕激素――宫体癌

九十年代以后新药Paclitaxel(Taxol)非小细胞肺癌、乳癌Docetaxel(Taxotere)非小细胞肺癌、乳癌Gemcitabine(Gemzar)非小细胞肺癌、胰腺癌Vinorelbine(Navelbine)非小细胞肺癌CPT-11大肠癌、非小细胞肺癌Topotecan小细胞肺癌Oxaliplatin大肠癌抗肿瘤药物药物对肿瘤的杀灭模式

（1）完全杀灭概念（Totalkill）

（2）药物杀伤肿瘤细胞的模式

①I级动力学(FirstOrderKinetics

)

一定时间内一定浓度的药物能杀伤一定比例的细胞称为一级动力学或对数杀灭(LogKill)。②0级动力学：一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的细胞。（3）药物杀伤与肿瘤细胞周期的关系抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系抗癌抗生素抗代谢类S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化剂G1(2-

h)G0长春碱类抗有丝分裂类Taxoids抗肿瘤药物的作用机制药物对肿瘤的杀灭Skipper-Schabel-WilcoxModel无效早期复发晚期复发体1012内(1kg)

肿109临床检出水平瘤(1g)细106长期缓解胞(1mg)数103宿主免疫清除目(1ug)

1

诱导巩固维持根治抗肿瘤药物毒副作用近期

⑴共性

①骨髓抑制

②恶心、呕吐

③脱发

④局部刺激（药物外渗）

⑤过敏反应抗肿瘤药物毒副作用近期

⑵个性

①心脏毒性

②肺毒性

③神经系统毒性

④肝脏毒性

⑤肾脏毒性

⑥皮肤毒性

⑦其他抗肿瘤药物毒副作用远期

⑴致癌烷化剂和亚硝胺类急性非淋巴细胞白血病,非何杰金氏淋巴瘤

⑵生殖系统毒性：睾丸、卵巢功能下降，不育

化疗常见毒性反应及处理(一)靶器官毒性主要药物处理骨髓白细胞减少除激素、博苯霉素、L-门冬酰胺酶以外的大多数药物(如亚硝脲、蒽环、紫杉、喜树碱、长春碱、健择…..)G-CSFGM-CSF(预防治疗)成份输血

血小板减少同上(如亚硝脲、健择、甲苄肼、卡铂)IL-11、TPO输血小板

贫血同上、出现较慢EPO化疗常见毒性反应及处理(二)靶器官毒性主要药物处理消化道高度

(≥60%)

DDP、HN2、CTX、IFO(HD)、BCNU、Ara-C(HD)、DTIC5HT-3受体拮抗剂：OnndansetronGranisetronTropisetronAzasetronRamosetron地塞米松、吩噻嗪类

中度

(30~60%)

5FU、ADM、CBDCA、MMC、MTX、BLM、VP-16、CPF11、Gemzar、HU、VLB、NVB

轻度

(<30%)VCR、6-TG、Texans、Xeloda、Myleran恶心呕吐化疗常见毒性反应及处理(三)靶器官毒性主要药物处理消化道粘膜炎5FU类、ADM类、Ara-CMTX、BLM、Act-D嗽口、维生素

腹泻5FU类、MTX、CPT-11易蒙仃，对症

便秘VCR、5HT-3止吐对症、停药皮肤脱发ADM类、VP-16、Taxans、CTX、Act-D等不需处理

色素沉着BLM、Myleran不需处理

手足征Xeloda、5FU停药、减量化疗常见毒性反应及处理(四)靶器官毒性主要药物处理神经系统感觉异常周围神经炎听力障碍嗜睡VCR、L-OHP、DDPTexans、NVBDDPL-门冬酰胺酶停药、VitB

停药心脏心力衰竭(晚发、长期用药)ADM、DNR、TaxolHerceptin总量控制肺纤维化(晚发)BLM、Myleran、MTX、CTX总量控制化疗常见毒性反应及处理(五)靶器官毒性主要药物处理肝肝功能异常CTX、5FU、ADM、VP-16CPT-11、L-门冬酰胺酶减量、停药护肝肾肾功能异常尿酸性肾病DDP、CBDCA、MTX(HD)敏感巨大恶性肿瘤水化、利尿、碱化别嘌呤醇、水化膀胱膀胱炎IFO、CTXMesna、水化过敏寒战发热皮疹水肿BLM、Taxol、健择、单抗Taxotere、IL-2预防用药抗过敏、监护化疗可能引起的远期毒性反应致癌：PCZ、HN2、TSPA、VCR、VLB……致畸胎：MTX、6MP、CTX、CB-1348、5FU、

PCZ、HU、VLB、Myleran无月经、无精子、不育症：HN2、TSPA、CB-1348、

PCZ、Myleran、ADM小脑萎缩：5FU、VCR颅神经麻痹：VCR骨髓增生低下：BCNU、CCNU、Myleran、PCZ白内障：Myleran化疗的适应证对化疗敏感的全身恶性肿瘤，如白血病，多发性骨髓瘤恶性程度较高和Ⅲ-Ⅳ期的恶性淋巴瘤等并认为化疗的首选对象。已无手术和放疗指征的播散性的晚期肿瘤或术后放疗后复发的转移病人。对化疗疗效差的肿瘤，可采用特殊给药途径或特殊给药方法，以获得较好疗效，如原发性肝癌，采用肝动脉给药或大剂量化疗加解救治疗的方法。癌性胸、腹腔和心包积液，采用腔内给药或双路化疗。肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内压增高病人，先作化疗，以减轻症状，再进一步采用其他治疗。有化疗，生物治疗指证的综合治疗病人，手术前后需辅助化疗。化疗的禁忌证白细胞数低于4.0×109／L或血小板低于80×109／L者。肝、肾功能异常者。心脏病人心功能障碍，不选用蒽环类抗癌药。一般状况衰竭者。有严重感染的病人。精神病病人不能合作治疗者。食管、胃肠道有穿孔倾向的病人。妊娠妇女，可先做人工流产或引产。过敏体质病人应神勇，对所用抗癌药过敏者忌用。注意事项内科治疗必须在有经验医师指导下进行，治疗中应根据病情变化和药物毒副反应随时调整治疗以及进行必要的处理。治疗过程中密切观察血象，肝肾功能和心电图变化，定期检查血象（包括血红蛋白、白细胞、血小板计数），一般检查1-2次/周，当白细胞和血小板降低时查2-3次/周，直到化疗疗程结束后血象恢复正常为止；肝肾功能于每周期之前检查1次，疗程结束时检查1次；心电图根据情况复查。年龄65岁以上或一般状况较差者应酌情减量用药。有骨髓转移者应密切注意观察。既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应注意。全骨盆放疗后病人应注意血象，并根据情况掌握用药。严重贫血的病人应先纠正贫血。停药指证白细胞低于3.0×109／L或血小板低于80×109／L时应停药观察。肝、肾功能或心肌损伤严重者。感染发热，体温在38℃以上。出现并发症，如胃肠道出血或穿孔，肺大咯血。用药两周期，肿瘤病变恶化，可停用此方案，改用其它方案。化疗的临床应用根治性化疗

(CurativeChemotherapy)辅助性化疗

(AdjuvantChemotherapy)新辅助化疗

(NeoadjuvantChemotherapy)指对临床表现为局限性肿瘤可用局部治疗手段（手术或疗）者，在手术或放疗前先使用化疗叫新辅助化疗。姑息化疗

(PalliativeChemotherapy)研究性化疗

(InvestigationalChemotherapy)化学治疗的临床应用1.

根治性化疗（Curativechemotherapy）

化疗敏感肿瘤如绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤（生殖细胞）、尤文氏肉瘤（Ewing’s）、小细胞肺癌,急性淋巴细胞白血病等，经正规强烈化疗后，大部分病人可治愈，此类肿瘤，应尽早开始正规、强烈、足够疗程的化疗，不能随意调整剂量和化疗间隔。临床应尽量用"标准"方案(MOPP,ABVD,PE,CAV);鼓励患者忍受暂时的毒性反应。

一级动力学(firstorderkinetics);完全杀灭(totalkill)根治性化疗重要观察指标是无复发生存率即长期无病生存。2.辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）

指手术和放疗把原发肿瘤或主要的病灶切除后，再给予的化疗。目的清除远处微小转移病灶。不少实体肿瘤在局部治疗的时，已有亚临床转移。如II期乳腺癌10年内转移率达50％－80％，骨肉瘤截肢后一年内肺转移率85％；下列肿瘤辅助化疗后可取得肯定的改善疗效的结果：

腋窝淋巴结(+)乳腺癌、Duke’C结肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、儿童Wilm’s瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、Ewing’s肉瘤、卵巢腺癌等。作为辅助化疗方案，有效率至少50％以上。

3.新辅助化疗（Neo-Adjuvantchemotherapy）

目的：

一.化疗使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗的范围。

二

.清除远处微小转移灶，改善预后。1.使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；2.缩小肿瘤，改善供血、供氧，对随后放疗敏感；3.及早开始治疗可能存在的微小转移；4.可观察到肿瘤对化疗的反应。新辅助化疗的好处1.肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术范围难以确定；2.化疗无效，失去随后手术的可能性；3.因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；4.术后合并症可能增加；5.肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。新辅助化疗的缺点4.姑息性化疗（palliactivechemotherapy）现今不少肿瘤（肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌）化疗效果很差，对此类晚期肿瘤，化疗为姑息性，可能减轻症状、延长生命作用，故应权衡利弊，避免过分强烈的化疗而降低生活质量、加重病情恶化。

5.研究性化疗（InvestigationalChemotherapy）是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。但必须遵循：

（1）符合公认的医疗道德准则，受试者同意，（伦理委员会）

（2）严密、科学的试验设计（GCP，GoodClinical

Practice）

全面评估患者的情况血常规、肝肾功能、血糖、血压心电图伴随疾病一般状况评分病人一般状况评分标准（ECOG)0分正常活动1分有症状，但几乎完全可以自由活动2分有时卧床，但白天卧床时间不超过50%3分需要卧床，卧床时间白天超过50%4分卧床不起5分死亡用药途径的正确选择l

静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗

l

口服：方便，可用年老病例

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腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝裂霉素,氮芥);双途径化疗（tworoutechemotherapy）

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鞘内化疗：白血病，淋巴瘤

l

局部动脉内化疗：即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌

抗癌药的代谢动力学化疗药物的代谢与排泄肝脏是药物的主要代谢器官，体内循环的药物流经肝脏时经过各种酶的催化，大多转变为无活性的代谢物，但有少部分转化为活性更强的物质。经肝脏解毒的而生成的药物的代谢物主要在肾脏排泄，其次是通过胆汁从粪便排出。化疗效果与下列因素有关

1．病种：淋巴瘤、白血病、儿童肿2．病期：肿块大，疗效差；肿块小，疗效好

3．病人全身情况：(PerformanceStatus)好，疗效好

4．以往治疗，初治效果好，复治疗效5．化疗剂量强度（DoseIntensity）有关

剂量强度与疗效呈正相关。

剂量强度的有关概念剂量强度(DoseIntensity)（DI）：每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/wk）而不计较给药途径。相对剂量强度(RDI)：单位时间内实际给予的药量与标准方案中某单药剂量的比率。平均相对剂量强度(ARDI)：联合化疗方案内各药相对剂量强度的平均值。累加剂量强度(SDI)：各单药与剂量强度的总和。合理用药的原则(1)选方原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。组方原则：单药有效，作用机制、作用时相不同，毒性不同，临床证实有效。联合用药基本原则:单药有效、协同、顺序、低毒应为单药应用有效的药物。只有在已知有增效作用，并且不增加毒性的情况下，