生物制药工艺与质量控制技术作业指导书

生物制药工艺与质量控制技术作业指导书TOC\o"1-2"\h\u24976第一章生物制药工艺概述 3197671.1生物制药的定义与分类 3177091.2生物制药工艺的发展历程 322371.3生物制药工艺的基本流程 326401第二章基因工程技术在生物制药中的应用 436912.1基因克隆与表达 4225592.1.1基因的筛选与扩增 4264962.1.2重组表达载体的构建 4128862.1.3目标蛋白的表达与纯化 4275442.2基因修饰与改造 493342.2.1点突变 4302382.2.2插入突变 5199192.2.3缺失突变 5236602.3基因工程菌与细胞株的构建 5154802.3.1基因工程菌的构建 5209522.3.2细胞株的构建 59632第三章生物制药原料的筛选与制备 544123.1原料的选择与评价 5290493.2原料的预处理与提取 681313.3原料的纯化与精制 616214第四章生物制药工艺过程控制 7232874.1生物反应器的选择与操作 7276444.1.1选择原则 7216044.1.2操作要点 7131094.2培养基的优化与制备 7203124.2.1培养基的优化 738684.2.2培养基的制备 865244.3工艺参数的监测与调控 8191404.3.1监测项目 8320954.3.2调控方法 811050第五章生物制药下游加工技术 8179575.1目标产物的提取与纯化 9267645.1.1提取 9179215.1.2纯化 9173045.2目标产物的结晶与干燥 974545.2.1结晶 974525.2.2干燥 9115515.3生物制药产品的冻干与制剂 9276695.3.1冻干 9177645.3.2制剂 93408第六章生物制药质量控制技术 10140056.1质量控制指标与标准 102506.2分析方法的建立与验证 10125466.3质量控制技术的应用 103539第七章生物制药生产环境与设备 1193007.1生产环境的控制与监测 11161017.2设备的选型与维护 12261537.3生产过程的清洁与消毒 126115第八章生物制药安全性评价 1299388.1毒理学研究 12321638.1.1急性毒性研究 13241958.1.2亚急性毒性研究 13315728.1.3慢性毒性研究 13225928.1.4遗传毒性研究 1346928.1.5生殖毒性研究 13288698.1.6致癌性研究 13291448.2免疫学研究 1346368.2.1免疫原性研究 1373698.2.2免疫毒性研究 13308528.3安全性评价的方法与标准 14305898.3.1实验动物研究 14296408.3.2临床试验 14174578.3.3体外实验 1412361第九章生物制药注册与审批 1431919.1生物制药注册流程 14115799.1.1前期研究 1499739.1.2申报资料准备 14291599.1.3提交注册申请 14174409.1.4审核与审批 15250799.1.5获批生产 154809.2生物制药审批政策与法规 15207489.2.1《中华人民共和国药品管理法》 15177259.2.2《生物制品生产质量管理规范》（GMP） 15143949.2.3《药品注册管理办法》 15211239.2.4《生物制品临床试验质量管理规范》（GCP） 15174319.3生物制药市场准入与监管 1580679.3.1市场准入 15267459.3.2监管措施 1530936第十章生物制药产业发展与趋势 162026510.1生物制药产业现状 16674610.2生物制药产业发展趋势 162484210.3生物制药产业政策与市场前景 16第一章生物制药工艺概述1.1生物制药的定义与分类生物制药是指利用生物技术，通过生物体的代谢、生长、繁殖等生命活动，生产具有预防、治疗和诊断作用的生物活性物质的一种药物生产方式。生物制药主要包括生物制品、生物技术药物和生物类似药三大类。（1）生物制品：指采用生物技术制备的疫苗、抗毒素、抗血清、血液制品等预防、治疗和诊断用生物活性制剂。（2）生物技术药物：指通过基因工程、细胞工程等生物技术手段生产的蛋白质、多肽、抗体等具有生物活性的治疗药物。（3）生物类似药：指与已批准的生物技术药物在结构、生物活性、药效等方面高度相似，可以替代原生物技术药物的生物制药产品。1.2生物制药工艺的发展历程生物制药工艺的发展历程可分为以下几个阶段：（1）传统生物制药阶段：以疫苗、抗毒素、抗血清等生物制品为主，采用天然生物资源进行生产。（2）基因工程阶段：20世纪70年代，基因工程技术的发展使得生物制药进入一个新阶段，蛋白质、多肽等生物技术药物开始大规模生产。（3）细胞工程阶段：细胞工程技术的进步，细胞培养、细胞筛选等技术在生物制药中得到广泛应用，推动了生物制药工艺的快速发展。（4）生物信息学阶段：21世纪初，生物信息学的发展为生物制药提供了新的理论依据和技术手段，使得生物制药工艺更加高效、精准。1.3生物制药工艺的基本流程生物制药工艺的基本流程主要包括以下几个环节：（1）上游工艺：包括基因克隆、细胞筛选、细胞培养等，主要目的是获得具有生物活性的目标生物制品。（2）下游工艺：包括蛋白质纯化、疫苗制备、抗体纯化等，主要目的是对上游工艺所得的生物制品进行提取、纯化和修饰，以满足临床应用的需求。（3）质量控制：包括原辅料质量控制、生产过程监控、产品质量检验等，保证生物制药产品的安全性和有效性。（4）制剂与包装：将纯化后的生物制品进行制剂、填充、包装，以适应不同给药途径和临床需求。（5）临床试验与注册：对生物制药产品进行临床试验，验证其安全性和有效性，并申请注册批准。（6）生产与销售：在获得注册批准后，进行大规模生产，并将产品推向市场。第二章基因工程技术在生物制药中的应用2.1基因克隆与表达基因克隆是生物制药工艺中的关键技术之一，其目的是获取目标基因，并通过表达系统实现目标蛋白的生产。在基因克隆过程中，首先需要从基因组或cDNA文库中筛选出目标基因，然后将其插入到适当的载体中，构建重组表达载体。2.1.1基因的筛选与扩增基因的筛选与扩增通常采用PCR技术，通过设计特异性引物，对目标基因进行扩增。PCR反应过程中，需要选择合适的模板DNA、引物、酶及缓冲液等，保证反应的特异性、高效性和准确性。2.1.2重组表达载体的构建将扩增后的目标基因插入到适当的表达载体中，构建重组表达载体。表达载体通常具有以下特点：具有自主复制、稳定传递的能力；能够在受体细胞中高效表达目标蛋白；具有良好的生物安全性。常用的表达载体包括质粒、病毒载体和人工染色体等。2.1.3目标蛋白的表达与纯化将重组表达载体转化到受体细胞中，通过诱导表达目标蛋白。目标蛋白的表达受到多种因素的影响，如表达系统、表达条件等。表达完成后，需要对目标蛋白进行纯化，以获得高纯度的目标蛋白。2.2基因修饰与改造基因修饰与改造是指对目标基因进行定向改造，以优化蛋白质的性质、提高表达效率或降低生产成本等。常见的基因修饰与改造技术包括点突变、插入突变、缺失突变等。2.2.1点突变点突变是指对目标基因的特定碱基进行替换，从而改变氨基酸序列，优化蛋白质的性质。点突变技术通常采用PCR或分子克隆方法实现。2.2.2插入突变插入突变是指在目标基因的特定位置插入一段序列，以增加蛋白质的功能或改变其性质。插入突变技术同样可以通过PCR或分子克隆方法实现。2.2.3缺失突变缺失突变是指删除目标基因的一部分序列，以减少蛋白质的某些功能或降低其表达水平。缺失突变技术同样可以通过PCR或分子克隆方法实现。2.3基因工程菌与细胞株的构建基因工程菌与细胞株的构建是生物制药工艺的核心环节，其目的是实现目标蛋白的高效生产。2.3.1基因工程菌的构建基因工程菌主要包括大肠杆菌、酵母菌等，它们具有繁殖快、容易培养等优点。在构建基因工程菌时，需要选择合适的表达系统、优化表达条件，以提高目标蛋白的表达水平。2.3.2细胞株的构建细胞株构建主要包括哺乳动物细胞株和昆虫细胞株。哺乳动物细胞株具有蛋白质后修饰功能，能够生产具有生物活性的蛋白质。昆虫细胞株具有繁殖快、容易培养等优点，适用于大规模生产。在构建细胞株时，需要选择合适的细胞系、优化培养条件，以实现目标蛋白的高效生产。还需要对细胞株进行遗传稳定性评价，保证生产过程的稳定性和产品质量。第三章生物制药原料的筛选与制备3.1原料的选择与评价生物制药原料的选择是生物制药工艺中的首要环节，其质量直接影响到最终产品的质量和安全性。在选择原料时，应遵循以下原则：（1）原料来源的可靠性：应优先选择具有稳定来源、质量可控的原料。（2）原料的生物学活性：应选择具有较高生物学活性的原料，以保证产品的疗效。（3）原料的安全性：应保证原料不含有毒有害物质，不对人体产生不良反应。（4）原料的纯度：原料的纯度越高，产品的质量越有保障。原料的评价主要包括以下几个方面：（1）原料的物理性质：包括外观、颜色、气味等。（2）原料的化学性质：包括含量、组分、稳定性等。（3）原料的生物学活性：包括活性成分的含量、活性强度等。3.2原料的预处理与提取原料的预处理是生物制药工艺中的重要环节，主要包括以下步骤：（1）原料的清洗：去除原料表面的杂质、微生物等。（2）原料的破碎：提高原料的表面积，便于提取。（3）原料的干燥：去除原料中的水分，降低原料的湿度。原料的提取是利用适当的溶剂和方法，从原料中分离出目标成分的过程。提取方法主要包括：（1）溶剂提取法：利用溶剂与原料混合，使目标成分溶于溶剂中，然后分离溶剂和原料。（2）超声波提取法：利用超声波的破碎作用，提高原料中目标成分的释放。（3）酶解提取法：利用酶的催化作用，将原料中的目标成分转化为可提取的状态。3.3原料的纯化与精制原料的纯化与精制是生物制药工艺中的关键环节，其目的是去除原料中的杂质，提高产品的纯度和质量。纯化与精制方法主要包括：（1）离心法：利用离心力将原料中的杂质与目标成分分离。（2）过滤法：利用过滤介质将原料中的杂质过滤掉。（3）层析法：利用固定相和流动相的相互作用，将原料中的杂质与目标成分分离。（4）电泳法：利用电场作用，将原料中的目标成分与杂质分离。（5）结晶法：通过调节原料的溶解度，使目标成分结晶沉淀，从而分离杂质。在实际生产中，根据原料的性质和产品要求，可以采用多种方法组合的方式进行纯化与精制，以实现最佳的效果。第四章生物制药工艺过程控制4.1生物反应器的选择与操作4.1.1选择原则生物反应器的选择应根据生产规模、产品特性、生产成本等因素进行综合考虑。在选择生物反应器时，应遵循以下原则：（1）满足生产工艺要求，保证产品产量和质量；（2）具有良好的传质、传热功能，有利于生物反应的进行；（3）结构简单，操作方便，易于清洗和消毒；（4）具有较高的安全性和稳定性，保证生产过程的安全；（5）符合环保要求，减少对环境的影响。4.1.2操作要点（1）生物反应器的安装与调试：按照设备说明书进行安装，保证设备正常运行。调试过程中，应检查各部件的完好性，调整控制系统，使其满足生产工艺要求。（2）生物反应器的清洗与消毒：生产前对生物反应器进行清洗和消毒，保证无污染。清洗过程中，应注意去除设备内部的污垢和微生物，消毒时选用合适的消毒剂，保证消毒效果。（3）生物反应器的运行：根据生产工艺要求，调整生物反应器的运行参数，如温度、湿度、溶氧等。在运行过程中，应密切关注设备运行状况，及时调整参数，保证生物反应的顺利进行。4.2培养基的优化与制备4.2.1培养基的优化培养基的优化是提高生物制药产量的关键。优化过程中，应考虑以下因素：（1）营养成分：根据生产菌种的需求，选择合适的碳源、氮源等营养成分；（2）生长因子：根据菌种特性，添加适量的生长因子，促进菌种生长；（3）无机盐：调整无机盐的浓度和比例，满足菌种生长的需要；（4）pH值：控制培养基的pH值，有利于菌种的生长和代谢；（5）其他因素：如氧气供应、搅拌速度等。4.2.2培养基的制备（1）原料的选择与处理：选用优质的原料，进行预处理，如粉碎、过筛等；（2）培养基的配制：按照优化后的配方，准确称取原料，混合均匀；（3）培养基的灭菌：采用高压蒸汽灭菌法或过滤除菌法，保证培养基无污染；（4）培养基的储存：制备好的培养基应在适宜的温度和湿度条件下储存，避免污染和变质。4.3工艺参数的监测与调控4.3.1监测项目生物制药过程中，应监测以下工艺参数：（1）温度：控制生物反应器的温度，有利于菌种生长和代谢；（2）湿度：保持生物反应器内的湿度，有利于菌种生长；（3）溶氧：保证生物反应器内的溶氧浓度，满足菌种代谢需求；（4）pH值：控制培养基的pH值，有利于菌种生长和代谢；（5）菌体浓度：监测菌体生长状况，调整生产工艺；（6）发酵液成分：分析发酵液中的营养成分、代谢产物等，为优化生产工艺提供依据。4.3.2调控方法（1）温度调控：通过调整生物反应器的加热或冷却系统，实现温度控制；（2）湿度调控：通过调整生物反应器的加湿或除湿系统，实现湿度控制；（3）溶氧调控：通过调整生物反应器的搅拌速度和溶氧泵的运行状态，实现溶氧控制；（4）pH值调控：通过添加酸碱溶液，调整培养基的pH值；（5）菌体浓度调控：通过调整发酵时间、培养基配方等因素，实现菌体浓度控制；（6）发酵液成分调控：通过调整原料配方、生产工艺等因素，优化发酵液成分。第五章生物制药下游加工技术5.1目标产物的提取与纯化5.1.1提取生物制药下游加工的第一步是目标产物的提取。提取过程主要依赖于目标产物的物理、化学性质及其与杂质之间的差异。常用的提取方法有溶剂萃取、离心、膜分离等。在提取过程中，需严格控制工艺参数，保证目标产物的收率和纯度。5.1.2纯化提取后的目标产物通常含有一定量的杂质，需要进行纯化。纯化方法包括色谱法、电泳法、离心法等。色谱法是根据目标产物与杂质在固定相和流动相之间的相互作用差异进行分离，常用的色谱法有凝胶过滤色谱、离子交换色谱、亲和色谱等。电泳法是利用目标产物在电场中迁移速度的差异进行分离，如毛细管电泳、聚丙烯酰胺凝胶电泳等。离心法是利用目标产物与杂质在离心力作用下的沉降速度差异进行分离。5.2目标产物的结晶与干燥5.2.1结晶结晶是目标产物从溶液中析出的过程，目的是获得高纯度的目标产物。结晶方法有冷却结晶、蒸发结晶、真空结晶等。在结晶过程中，需控制溶液的浓度、温度、pH值等条件，以获得理想的结晶效果。5.2.2干燥干燥是将结晶后的目标产物中的水分去除，以便于储存和使用。常用的干燥方法有真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等。真空干燥是在真空条件下，利用热量将目标产物中的水分蒸发；喷雾干燥是将目标产物溶液喷入热风中，使水分迅速蒸发；冷冻干燥是将目标产物溶液冷冻成固体，然后在真空条件下升华水分。5.3生物制药产品的冻干与制剂5.3.1冻干冻干是将生物制药产品在冷冻状态下，通过升华的方式去除水分的过程。冻干过程中，需控制产品的冷冻速率、干燥速率、真空度等参数，以保持产品的结构和活性。冻干产品具有较好的稳定性，便于储存和运输。5.3.2制剂生物制药产品的制剂是将目标产物与适当的辅料、添加剂混合，制备成适合临床使用的剂型。制剂过程包括配料、混合、成型、包装等步骤。制剂过程中，需保证产品的安全、有效、稳定，同时考虑患者的用药需求和便捷性。常用的生物制药剂型有注射剂、冻干粉针、片剂、胶囊剂等。第六章生物制药质量控制技术6.1质量控制指标与标准生物制药质量控制的核心在于保证药品的安全性、有效性和稳定性。质量控制指标与标准主要包括以下几个方面：（1）原料质量标准：对生物制药原料的质量要求，包括生物来源、生物学活性、纯度、微生物限度、内毒素等指标。（2）生产过程质量控制：包括生产环境、设备、工艺参数、生产操作等环节的控制，以保证生产过程中产品的质量和稳定性。（3）中间产品质量标准：对生产过程中产生的中间产品进行质量控制，包括纯度、活性、含量、微生物限度等指标。（4）成品质量标准：对成品进行质量控制，包括纯度、活性、含量、微生物限度、稳定性等指标。（5）包装材料质量标准：对包装材料进行质量控制，包括材质、密封性、印刷质量等指标。6.2分析方法的建立与验证生物制药质量控制过程中，分析方法的建立与验证是关键环节。以下是分析方法建立与验证的主要内容：（1）分析方法的选择：根据药品的特性，选择合适的分析方法，包括色谱法、光谱法、电化学法、生物活性检测法等。（2）分析方法的建立：对所选分析方法进行优化，确定实验条件、仪器参数、检测限、定量限等。（3）分析方法的验证：对建立的分析方法进行验证，包括准确度、精密度、专属性、线性、范围、稳定性等指标的评估。（4）分析方法的确认：对验证合格的分析方法进行确认，保证其在实际生产中的应用效果。6.3质量控制技术的应用生物制药质量控制技术的应用主要包括以下几个方面：（1）原料质量控制：对生物制药原料进行质量检验，保证其符合质量标准。（2）生产过程监控：通过在线监测、取样检测等方式，实时监控生产过程中的产品质量，保证生产过程的稳定性和产品质量的合格。（3）中间产品质量检验：对生产过程中产生的中间产品进行质量检验，及时发觉并纠正质量问题。（4）成品质量控制：对成品进行质量检验，保证其符合质量标准，保证药品的安全性和有效性。（5）稳定性考察：对成品进行长期稳定性考察，了解药品在储存、运输和使用过程中的质量变化，为制定合理的有效期提供依据。（6）质量追溯与召回：建立完善的质量追溯体系，对发生质量问题的产品进行追溯和召回，保障患者用药安全。（7）质量风险管理：对生产过程中可能出现的质量风险进行识别、评估和控制，降低质量风险对药品质量的影响。通过上述质量控制技术的应用，生物制药企业能够保证药品的质量，满足临床需求，为患者提供安全、有效的治疗药物。第七章生物制药生产环境与设备7.1生产环境的控制与监测生物制药生产过程中，生产环境的控制与监测。为保证产品质量，必须对生产环境进行严格的控制与监测，具体措施如下：（1）空气质量的控制与监测：生产车间应采用空气净化系统，保证空气洁净度达到规定要求。空气净化系统应定期进行功能检测，保证其正常运行。（2）温度与湿度的控制与监测：生产车间应配备恒温恒湿设备，保证温度和湿度在规定的范围内。温度和湿度的监测设备应定期校验，以保证数据的准确性。（3）压力的控制与监测：生产车间内各区域的压力应保持相对稳定，以防止交叉污染。压力监测设备应定期检查，保证其正常工作。（4）微生物的控制与监测：生产车间应定期进行微生物检测，保证环境中的微生物数量符合规定要求。对发觉的问题及时进行处理，防止微生物污染。7.2设备的选型与维护生物制药设备是生产过程中不可或缺的部分，设备的选型与维护对产品质量和效率具有重要意义。（1）设备的选型：根据生产需求，选择合适的生产设备。设备应具备以下特点：符合生物制药生产工艺要求，操作简便，易于清洁和维护，具有较高的自动化程度。（2）设备的安装与调试：设备安装过程中，应严格按照安装规程进行，保证设备正常运行。安装完成后，进行调试，以满足生产需求。（3）设备的维护：定期对设备进行检查、维护，保证设备处于良好状态。设备维护包括：清洁、润滑、紧固、更换易损件等。（4）设备的校验：定期对设备进行校验，保证设备运行参数准确可靠。设备校验包括：传感器、控制器、执行器等。7.3生产过程的清洁与消毒生产过程的清洁与消毒是保证产品质量的关键环节，具体措施如下：（1）生产前的清洁：生产前，对生产车间、设备、工具等进行彻底清洁，去除残留的杂质和微生物。（2）生产中的清洁：生产过程中，定期对设备、工具进行清洁，防止交叉污染。（3）生产后的清洁：生产结束后，对生产车间、设备、工具等进行彻底清洁，为下一次生产做好准备。（4）消毒：生产过程中，对生产车间、设备、工具等进行定期消毒，以消除潜在的微生物污染。（5）清洁与消毒记录：建立清洁与消毒记录制度，记录清洁与消毒的时间、方法、效果等信息，以便追溯和改进。第八章生物制药安全性评价8.1毒理学研究生物制药的毒理学研究旨在评估药物在生物体内可能产生的毒性反应，保障人体用药安全。毒理学研究主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性等方面。8.1.1急性毒性研究急性毒性研究是对生物制药在短时间内大量给药后产生的毒性反应进行评估。通过观察实验动物的死亡率、中毒症状、毒性反应的剂量效应关系等指标，评价药物的急性毒性。8.1.2亚急性毒性研究亚急性毒性研究是对生物制药在较长时间内给药产生的毒性反应进行评估。通过观察实验动物的体重、进食量、生理指标、病理学改变等指标，评价药物的亚急性毒性。8.1.3慢性毒性研究慢性毒性研究是对生物制药在长期给药过程中产生的毒性反应进行评估。通过观察实验动物的生存率、生长发育、生理指标、病理学改变等指标，评价药物的慢性毒性。8.1.4遗传毒性研究遗传毒性研究是对生物制药可能对生物体的遗传物质产生的影响进行评估。通过检测基因突变、染色体畸变、DNA损伤等指标，评价药物的遗传毒性。8.1.5生殖毒性研究生殖毒性研究是对生物制药可能对生物体的生殖系统产生的影响进行评估。通过观察实验动物的繁殖能力、胚胎发育、出生缺陷等指标，评价药物的生殖毒性。8.1.6致癌性研究致癌性研究是对生物制药可能引起的生物体肿瘤发生风险进行评估。通过长期给药实验，观察实验动物的肿瘤发生率、肿瘤类型等指标，评价药物的致癌性。8.2免疫学研究免疫学研究是对生物制药在生物体内引起的免疫反应进行评估。主要包括免疫原性研究和免疫毒性研究。8.2.1免疫原性研究免疫原性研究是评估生物制药在生物体内诱导产生的免疫应答。通过检测抗体水平、细胞免疫反应等指标，评价药物的免疫原性。8.2.2免疫毒性研究免疫毒性研究是评估生物制药对生物体免疫系统的影响。通过观察实验动物的免疫器官重量、细胞免疫功能、体液免疫功能等指标，评价药物的免疫毒性。8.3安全性评价的方法与标准生物制药安全性评价的方法主要包括实验动物研究、临床试验和体外实验。以下为各类评价方法的相关标准：8.3.1实验动物研究实验动物研究应遵循GLP（GoodLaboratoryPractice）原则，保证实验的可靠性。实验动物的选择、给药剂量、给药方式、观察指标等均应参照相关国际标准进行。8.3.2临床试验临床试验应遵循GCP（GoodClinicalPractice）原则，保证受试者权益。临床试验的设计、实施、数据收集和分析等应参照相关国际标准进行。8.3.3体外实验体外实验应遵循相关实验方法标准，保证实验结果的可靠性。体外实验主要包括细胞毒性试验、溶血试验、皮肤刺激性试验等。通过以上安全性评价方法与标准，对生物制药的安全性进行系统评估，以保障人体用药安全。第九章生物制药注册与审批9.1生物制药注册流程生物制药注册流程是保证生物药品安全、有效、质量可控的重要环节。以下是生物制药注册的主要流程：9.1.1前期研究企业在进行生物制药注册前，需完成相关药品的前期研究，包括药学研究、药效学研究、毒理学研究等，保证药品的安全性和有效性。9.1.2申报资料准备企业需按照国家药品监督管理局的规定，准备生物制药注册申报资料。资料主要包括：药品注册申请表、药品名称、药品处方、生产工艺、质量标准、临床试验报告、药品稳定性研究资料等。9.1.3提交注册申请企业将准备好的申报资料提交至国家药品监督管理局，等待审核。9.1.4审核与审批国家药品监督管理局对申报资料进行审核，对符合要求的生物制药注册申请进行审批。9.1.5获批生产审批通过后，企业可按照批准的生产工艺和质量标准进行生物制药的生产。9.2生物制药审批政策与法规生物制药审批政策与法规是保障生物药品安全、有效、质量可控的重要依据。以下是我国生物制药审批的主要政策与法规：9.2.1《中华人民共和国药品管理法》《药品管理法》是生物制药审批的基本法律依据，规定了生物药品的注册、生产、销售、使用等环节的法律责任。9.2.2《生物制品生产质量管理规范》（GMP）《生物制品生产质量管理规范》规定了生物药品生产企业的生产质量管理