流行病学-第六章-实验流行病学

实验流行病学ExperimentalEpidemiology苏静

南京医科大学公共卫生学院流行病与统计学系E-mail:sujing@本章提纲实验性研究概述临床试验：现场实验和社区试验：总结（优缺点，偏倚及其控制）概念设计原则研究方法概念研究方法©CopyrightbyJingSu第一节概述©CopyrightbyJingSu流行病学研究方法分类观察性研究实验性研究理论性研究描述性研究分析性研究临床试验现场试验社区干预试验理论流行病学流行病学方法学研究©CopyrightbyJingSu一、定义Prospectivestudyinwhichtheinvestigatormanipulatestheexposure(i.e.,intervention)toascertaintheeffectsoftheexposureontheoutcome

人为控制研究条件施加某因素或干预措施消除某因素对发生疾病有何影响实验性研究Experimentalstudy©CopyrightbyJingSu目标人群对照组（对照措施）随访观察结局+实验性研究原理示意图试验组（干预措施）随机分组样本人群结局-结局+结局-©CopyrightbyJingSu二、基本特点前瞻性研究从干预到效应

Prospective随机分组控制偏倚

Randomized均衡可比的对照组

Controlled人为施加的干预措施

Interventional©CopyrightbyJingSuTypesofinterventionEXPOSURE:Drug,surgery,procedure,orothertherapyVaccineLifestyle/behavioralchangeCommunityprogramsScreeningtest©CopyrightbyJingSu

AllEXPERIMENTSareCOHORTStudies,butnotallCOHORTStudiesareEXPERIMENTS-Rothman,Epidemiology,AnIntroduction(p.60)©CopyrightbyJingSu三、主要类型Individuals =>individualtrialGroups =>

community (orgroup)trial个体试验社区试验©CopyrightbyJingSu现场试验/人群预防性试验fieldtrial:

降低发病率/初级预防健康人日常服用抗氧化剂是否可防止血管硬化？一种新的疫苗是否能降低高危人群感染HIV的几率？减少体重是否有助于中年成人降低高血压的风险？©CopyrightbyJingSu治疗性研究clinicaltrial:

消除症状、防止复发、降低死亡率/二级预防布洛芬是否比阿司匹林更有效地减轻类风湿性关节炎的症状？低脂饮食是否有助于防止乳腺癌的复发？ACE抑制剂是否可降低充血性心理衰竭病人的死亡率？©CopyrightbyJingSu社区性试验community(group)trial:

从群体水平评价干预的效果在中学生进行的预防吸烟活动是否可防止学生们开始抽烟？社区供水加氟是否可降低龋齿？有关座椅安全带的法律法规是否可减少开车时因使用移动电话造成的伤亡？©CopyrightbyJingSu四、主要用途验证病因假设评价疾病防制效果实验性研究的病因推断能力是最强的！©CopyrightbyJingSu第二节

临床试验

Clinicaltrial©CopyrightbyJingSu临床试验又称治疗试验（therapeutictrial）用于评价临床治疗措施（药物或治疗方案）对病人的临床疗效和安全性临床疗效评价是通过严谨的设计（Design）、精确的测量（Measurement），然后对疗效作出真实、客观的评价（Evaluation）研究主要内容:Patient,Intervention,Comparison,Outcome一、概述和目的©CopyrightbyJingSu临床试验的主要用途

新药临床试验不同药物或治疗方案的实际效果比较诊断研究病因学研究预后研究©CopyrightbyJingSuⅠ期临床试验（phaseⅠclinicaltrial）：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据

Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量二、新药临床试验的分期《药品注册管理办法》©CopyrightbyJingSu

Ⅲ期临床试验（phaseⅢclinicaltrial）：MulticenterRCT，进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，收集安全用药信息

Ⅳ期临床试验（phaseⅣclinicaltrial）：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率©CopyrightbyJingSu临床试验研究的重要性动物实验的结果不能直接应用于人体需要对新药或者新治疗措的安全性和有效性进行科学评价，否则将可能导致严重的后果例如:20世纪50-60年代发生的反应停事件©CopyrightbyJingSu三、临床试验的特点属实验性研究

Experimental研究对象具有特殊性

Individualdifference必须考虑医学伦理学问题

Ethicsconsiderations科学评价实验结果

©CopyrightbyJingSu属实验性研究临床试验设计的原则对照Control/Comparisongroup随机化Randomization盲法Blinding重复

Repetition©CopyrightbyJingSu研究对象具有特殊性不同病人个体遗传背景、社会环境不同，其疾病的严重程度和对治疗的反应可能存在显著差异应对：随机化分组，盲法观察研究对象的个体差异可影响研究的依从性及治疗效果©CopyrightbyJingSu必须考虑医学伦理学问题世界医学大会赫尔辛基宣言

人体医学研究的伦理准则知情同意Informedconsent

（尊重）

研究类型、研究内容、可能的风险与利益、随机化和盲法的实施、可中途退出的权力、可知晓相关研究结果的权力©CopyrightbyJingSu有益无害（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害公正公平临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突©CopyrightbyJingSu科学评价临床试验结果真实性重复性实用性©CopyrightbyJingSu四、随机化对照试验的设计实施设计步骤明确研究目的，制订试验计划选择研究对象估计样本含量设立对照随机分组盲法的应用数据的整理与分析©CopyrightbyJingSu1、明确实验研究目的，制订试验计划单纯验证病因？考核评价预防措施的效果？治疗性实验？控制个体发病？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题

1）要明确实验目的，这项实验解决什么问题©CopyrightbyJingSu2）明确实验对象的具体要求和来源3）明确规定研究因素和观察指标4）确定观察时间及资料收集方案5）制定完整的统计分析计划可参考队列研究设计实施要点©CopyrightbyJingSu

根据研究目的选择研究人群（实验组和对照组）

入选标准和排除标准必须明确

选择研究对象的主要原则2、选择研究对象入选对象应能从试验中收益尽可能选择症状和体征明显的对象，较弱的效应可适当延长观察时间尽量不选择弱势/脆弱人群（妇女、儿童、囚犯等）尽量选择依从性高的对象©CopyrightbyJingSu

样本含量决定因素试验组和对照组数值差异的大小指标的变异度σ

检验的显著性水平（α）和检验效率（1-β）

单侧还是双侧检验3、估计样本含量©CopyrightbyJingSu计算公式：计数资料：计量资料：同队列研究计数资料©CopyrightbyJingSu考虑失访(losstofollowup)，增加10～20％作为实际样本量根据研究需要，确定α和β的大小©CopyrightbyJingSu样本量的重要性样本量太小无法有效的随机分组，导致试验组和对照组可比性变差试验结果的区间值过大，精确度差结果把握度变低样本量太大增加不必要的工作量，浪费时间、人力、物力，提供过多而又无临床应用价值的信息©CopyrightbyJingSu4、设立对照：排除其他因素的影响安慰剂对照或阴性对照

placebocontrol/negativecontrol标准对照或阳性对照

standardcontrol/positivecontrol交叉对照crossovercontrol互相对照

mutualcontrol自身对照self-control©CopyrightbyJingSu对照组与实验组的基本条件要均衡可比两组成员的易感性要有可比性两组成员感染疾病的机会要可比两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致对两组的调查应同样重视最好用“双盲法”处理实验组和对照组5、随机分组对照组和实验组在各方面都要均衡可比！©CopyrightbyJingSu简单随机化

SimpleRandomization©CopyrightbyJingSu区组随机化

BlockRandomization-将试验对象按相近的条件分成若干区组，使每区组内差异最小，而区组间差异最大，然后区组内成员再随机分到实验组和对照组-适用于试验人数较少而影响因素较多的情况，可使试验组和对照组的可比性提高©CopyrightbyJingSu分层随机化

StratifiedRandomization

CategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist©CopyrightbyJingSu概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果目的：控制信息偏倚种类：受试者、研究者、设计和资料分析者

1、开放试验（opentrial）

2、单盲试验（singleblindtrial）

3、双盲试验（doubleblindtrial）

4、三盲试验（tripleblindtrial）6、盲法blinding的应用©CopyrightbyJingSu单盲临床试验singleblindtrial研究对象（病人）被盲，但观察者和资料收集分析者知道优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚©CopyrightbyJingSu双盲临床试验doubleblindtrial研究对象和观察者都不知道分组情况，不知道研究对象接收的处理措施比较复杂，实施有一定的困难注意点：不适用于危重病人制剂应防止破密

保证安全性©CopyrightbyJingSu三盲临床试验tripleblindtrial研究对象、观察者和资料分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道35©CopyrightbyJingSu开放试验opentrial

研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯(包括饮食、锻炼、吸烟等)的干预效果的观察优点:易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理缺点:容易产生偏倚

©CopyrightbyJingSu1）资料收集病例报告表

casereportform,CRF按照试验方案设计，记录每一名受试者在试验过程中的数据设计，收集具有可靠性、完整性和可比性的资料为防止出现偏倚，应进行全程质量控制7、资料的收集、整理与分析©CopyrightbyJingSu2）资料整理仔细核对资料确定评价指标：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等注意不合格对象，不依从对象，失访对象处理©CopyrightbyJingSu不依从noncompliance处理A治疗（试验组）B治疗（对照组）实际依从情况未完成/改B治疗完成完成未完成/改A治疗整理分组1234随机对照试验结果退出withdrawal脱落drop-out加入drop-in©CopyrightbyJingSuA治疗（试验组）B治疗（对照组）实际依从情况未完成/改B治疗完成完成未完成/改A治疗整理分组1234意向性分析

ITT分析intention-to-treatanalysis

按照原方案分组分析数据比较实验组（1+2）和对照组（3+4）

-较保守，低估真实效应

-对象经过随机分组，可比性好©CopyrightbyJingSuA治疗（试验组）B治疗（对照组）实际依从情况未完成/改B治疗完成完成未完成/改A治疗整理分组1234遵循研究方案分析

PP分析perprotocolanalysis

分析实际遵循方案的2和3组，不分析1和4组接受干预措施分析

按实际接受干预措施分析数据比较A治疗组（2+4）和B治疗组（1+3）-可分析实际效应-不能体现随机化分组的作用©CopyrightbyJingSu3）资料分析与队列研究同理，比较治疗组和对照组的事件发生率，计算RR,AR等指标★自学内容：p116-p117，常用的临床试验指标计算，思考一下，哪些指标和队列研究中的RR，AR，ARP是相同的性质©CopyrightbyJingSu五、临床试验的偏倚及其控制有些测试指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平（升高或降低），然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归。可通过多次测量取平均值排除1、向均数回归（regressiontothemean）©CopyrightbyJingSu2、霍桑效应（Hawthorneeffect）社会学或管理学：由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称为“霍桑效应”医学：指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响©CopyrightbyJingSu安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转，属于暗示效应药物的安慰剂效应是通过服药者心理-生理的相互作用而产生效果的，既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面不仅是安慰剂，所有真实的药物也都具有不同程度的“安慰剂效应”3、安慰剂效应（placeboeffect）©CopyrightbyJingSu4、失访(losstofollow-up)5、干扰和沾染(interference&contamination)干扰：指实验组额外地接受了与实验效应一致的其他处理措施，会扩大差异沾染：指对照组意外地接受了实验组的处理措施，会缩小差异©CopyrightbyJingSu第三节

现场试验和社区试验©CopyrightbyJingSu常见现场试验和社区试验的设计类型随机对照试验整群随机对照试验以整群为单位进行随机分组容易实施抽样误差大，样本量大类实验

©CopyrightbyJingSu真实验vs.类实验类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机真实验：随机对照实验randomizedcontroll