急性冠状动脉综合征合并心力衰竭的诊断及治疗进展

急性冠状动脉综合征合并心力衰竭的诊断及治疗进展徐兵石晓凤上海市仁和医院心内科上海200431急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndromes,ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破潰，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括不稳定性心绞痛（UA），急性非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI），急性ST段抬高的心肌梗死（STEMI）或猝死。急性心力衰竭是ACS常见和重要的并发症之一，全球急性冠状动脉事件注册登记(theGlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents,GRACE)表明ACS合并急性心力衰竭患者在院内及发病6月内的生存率明显较无急性心力衰竭ACS患者降低。随着循证医学的发展，对于ACS合并急性心力衰竭的诊断及治疗均有了更新及完善。一诊断1ACS概念的现代分类及危险分层：ACS的分类与以往截然不同，目前主要是依据心电图ST段是否抬高而将其分为ST段抬高的ACS（绝大多数为STEMI）和无ST段抬高的ACS（包括UA和NSTEMI）。冠脉造影观察表明前者梗死相关血管多为完全闭塞病变，其冠状动脉内为含大量纤维蛋白的红色血栓；而后者多为存在不同程度不规则狭窄的开放血管，其内有富含血小板的白色血栓。此两种分类的治疗对策有很大差异。ACS危险分层的因素包括：高龄（年龄≥70岁）；休息时心绞痛时间长；ST段压低＞0.1mV；低血压；心力衰竭；TnI或TnT或CK-MB增高；C反应蛋白(CRP)增高；左室功能下降（LVEF＜0.40血流动力学不稳定）；严重心律失常（提示室速，室颤）；严重冠脉病变；心梗早期不稳定性心绞痛。有以上危险因素的ACS患者系高危患者。2临床诊断及分级：ACS患者由于动脉粥样硬化斑块破潰，血栓形成，突然引起冠状动脉血流中断或显著减少，心肌缺血，坏死，其发生急性心力衰竭是由于心脏机构、血流动力学、神经内分泌以及基因等方面对心脏坏死或心肌缺血的去适应的一个复杂过程，短期内大量丢失心肌细胞引起心肌收缩功能降低是急性心肌梗死患者发生心衰最显而易见的原因。对没有心肌坏死的不稳定心绞痛的患者，缺血引起心肌顿抑或冬眠可能是引起左室收缩功能不全的原因之一，冬眠或顿抑的心肌与正常的心肌之间在心室收缩过程中室壁张力的差异将加重心力衰竭的发生，同时缺血诱发心肌松弛受损，左室充盈压生高，引发心室舒张功能障碍和冠脉灌注压的减少，后者进一步触发低灌注的恶性循环，缺血还可以引起急性二尖瓣反流，造成肺淤血，加重心衰。依据病人的临床表现，可将ACS心衰患者按Killip进行分级：病人没有充血性心力衰竭的征象属I级，发生率占40%-50%，住院病死率6%；II级病人有双肺底啰音或S3奔马律，发生率30%-40%，住院病死率17%；病人有急性肺水肿属III级，发生率10%-15%，住院病死率38%；心原性休克患者属IV级，发生率5%-10%，住院病死率81%⑴。3心肌标志物检测⑵⑴CK-MB(creatininekinase-MB):此酶往往要在胸痛后6-10h才能提供MI的诊断，此酶的敏感性在MI发病3h只有30%，6-9h达97%。但此酶若伴有骨骼肌的损伤也可增高，此酶也可见于肠道平滑肌，字宫肌中，尤其是CK酶很高，而CK-MB不甚高，此时诊断MI的价值就更小。近年来用单克隆抗体，酶免疫测定，免除了电泳法时效缓慢的缺点，发病后2-4h敏感性可达90%。最近还研究CK-MB进入血中经羟肽酶分解为两个亚型，即CK-MB1和CK-MB2。CK-MB是早期AMI极好的生物标志，特异性高于肌红蛋白(MG),以CK-MB1≥1.0u/l，CK-MB2/CK-MB1比值>1.5为诊断标准，使其敏感性又有所提高，并比单纯CK-MB的增高更快。⑵肌红蛋白(myoglobin,MG)：此标志物可来自骨骼肌和心肌，肾衰时也可增高，因而其特异性就不很高，MG为小的血红素，并非心肌的特异物，但在心肌损伤时能很快释放出来，即在出现症状后的1-2h就可见于血清中，其高峰为AMI后的4-5h，在AMI后的1-3h内血清中测出的敏感性可达62%-100%。由于其半衰期很短，故在较晚的AMI的诊断价值很小。在MI者出现胸痛后1-5h就可进入血循环。MG阴性，除外MI的价值很大，若3h还阴性，就可除外MI。但若阳性，则需除外其他情况。其除外MI的价值超过CK-MB和TnT。MG若在2h内不成倍增高或比基线增高未超过100mg/l，则无MI可能。⑶cTnT和cTnI：此为心肌特异性的肌钙蛋白，心肌收缩与舒张所必需，其敏感性，特异性比CK-MB高，因该蛋白不存在人体的其他部位，即使CK-MB不高，MI后的死亡率与肌钙蛋白亦成正比。肌钙蛋白对手术后MI的诊断也无影响。此为大分子蛋白从肾脏排除缓慢，MI后3h即开始增高，可在血中存留14天，对再发MI的诊断尤其有帮助，还可以诊断微小心梗，故对UA和NSTEMI的鉴别有极大帮助。GUSTOIIA研究证实心肌缺血出现的12h，其cTnI增高（>0.1ug/l），其此后30天中的病死率明显增高。CTnT也有预后价值，若超过>0.4ug/l，则病死率明显增高。这两者对UA也同样有意义。若患者胸痛后4h或达6h这两种肌钙蛋白仍为阴性，就可除外MI。cTnT的特异性比cTnI略低，因在肌病，肾衰时也可阳性，而cTnI一般为阴性。心肌标志物的检测为ACS诊断及危险分层提供重要依据，同时也对判断ACS患者是否发生心衰提供重要线索。4脑利钠肽及N-末端脑利钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP;Nt-proBNP)的测定：BNP是1988年由Sudon等⑶首先从猪脑内分离出来的一种心血管肽类激素。它是钠利尿肽系统的主要成员，半衰期为23分钟。BNP是一个含有32个氨基酸的多肽，在它的基因序列中有不稳定碱基序列“TATTTAT”，这个不稳定碱基序列的存在提示BNP的合成是爆发式的。BNP主要产生于心肌细胞。在正常人体中，BNP以颗粒形式贮存于左右心房，心室的BNP含量约为心房含量的1/50-1/100⑷，但心房分泌BNP的能力并不与其含有的高浓度相当，去除小鼠的心房心脏分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%⑸，这提示BNP主要由心室分泌。BNP在生成过程中等量产生Nt-proBNP，研究表明Nt-proBNP具有更高的血浆浓度和稳定性，便于临床检测。BNP在正常状态下在心室中贮备很少，心室壁的张力增加是BNP释放的主要原因，轻度心室负荷增加即可使它的mRNA的表达增高，BNP的合成增多，这意味着BNP可以作为左室功能障碍敏感和特异的指标。急性心梗后，BNP在16-20h达到高峰，然后血浆水解降低，在2天内维持稳定。在心肌梗死后第3天，其水平再次升高，在第3天或第4天达到高峰。在有左室功能不全或临床有心力衰竭表现的患者，其峰值更高⑹。根据Laplace法则，AMI后梗死区域的扩张可以使心室壁张力上升，BNP的分泌与BNP的mRNA的表达主要集中在梗死区与非梗死区交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，BNP的第二次高峰的形成可能与梗死膨展引起的室壁张力增高有关。这为ACS患者早期诊断心衰并积极治疗提供了一种简单易行的方法。二治疗1再灌注治疗⑴ST段抬高的ACS治疗关键在于早期开通梗死相关的动脉，迅速恢复心肌血流，可减轻心肌损伤程度，降低并发症，并该善预后。时间依赖的“开通血管”（openvasculouture）假设包括4方面：即达到早期恢复血流；完全的心外膜血流；完全的心肌微循环血流；血流持续恢复。目前开通梗死相关动脉的主要方法有静脉溶栓治疗与直接经皮冠脉介入治疗(PCI)。我国于20世纪80年代开始STEMI的静脉溶栓治疗，溶栓药物主要以尿激酶为主。国内链激酶溶栓治疗STEMI的多中心临床试验，结果显示60分钟内输注150万u链激酶溶栓治疗在国人是安全有效的，临床开通率66.6%，出血发生率9.8%，35天死亡率8.4%，与国外报道相似⑻。进入90年代后我国溶栓才逐步规范与完善。重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶对比研究协作组比较了小剂量rt-PA与尿激酶治疗STEMI的疗效，表明50mgrt-PA对国人也能起到良好的溶栓效果⑼。新近的多中心临床研究正在评价新型溶栓药物—tenecteplase(TNK-tPA)对国人STEMI患者溶栓治疗的安全性与有效性，该药物半衰期相对较长，可单次静脉推注，操作方便，很适合院前紧急溶栓治疗。直接PCI是STEMI另一种有效的再灌注治疗方式。直接PCI与溶栓治疗比较，梗死相关动脉(IRA)再通率高，达到心肌梗死溶栓试验(TIMI)3级血流明显多，再比塞率低，缺血复发少，且出血（尤其脑出血）的危险性低。根据Wearer等对10个直接PTCA与溶栓治疗的随机对照试验，共有2606例AMI患者的汇总分析，其30天病死率在直接PCI组显著低于溶栓组(4.4%比11.9%,P<0.01),直接PCI明显减少脑出血总发生率(6.7%比2.0%,P=0.007)及出血性脑卒中发生率(0.1%比1.1%,P<0.001)。ACC/AHA指南提出适合再灌注治疗而有溶栓治疗禁忌证者，直接PCI可作为一种再灌注治疗手段(IIa类适应证)。STEMI合并急性肺水肿甚至心原性休克患者，血液动力学不稳定患者，SHOCK试验的资料表明，直接PCI与初始内科治疗组比较，可明显降低6个月病死率（50.3%b比63.1%,P=0.027）。但由于客观条件，就诊转运延误等问题，目前对于STEMI再灌注治疗的选择仍有分歧。目前众多学者认为对再灌注治疗究竟选择溶栓还是直接PCI首先取决于时间窗：发病3小时内若无溶栓禁忌证应首选溶栓治疗，研究显示STEMI发病3小时内行溶栓治疗的获益优于直接PCI；发病3-6小时内，溶栓及直接PCI效果相当；发病6小时后直接PCI效果明显优于溶栓治疗。为了发挥这两种方法的优势并克服两种方法的局限性，目前在此基础上提出了一种可能提高再灌注效果的有前途的策略---易化PCI(facilitatedPCI)。广义而言，易化策略包括联合应用抗血小板，抗栓和（或）减量溶栓治疗，在尽可能充分利用药物治疗的普遍和迅速的基础上，同时利用PCI进一步改善再灌注血流，防止血管闭塞。溶栓易化PCI:PACT试验(Plasminogen-activatorAngioplastyCompatibilityTrial)比较了直接PTCA合半量阿替普酶(alteplase)联合PTCA的效果，这种策略的安全性得到证实，中风和大出血在两组间差异无显著性。溶栓联合GPIIb/IIIa受体抑制剂易化PCI:TIMI-14(ThrombolysisinMyocardialInfarction-14),GUSTO-V(TheGlobalUseofStrategiestoOpenOccludedCoronaryArteriesinAcuteCoronarySyndrome-V),SPEED(StrategiesforPatencyEnhancementintheEmergencyDepartment),INTRO-AMI(theintegrilinandlow-dosethrombolysisonacutemyocardialinfarction)等试验分别联合阿替普酶，瑞替普酶或链激酶联合阿昔单抗或依替巴肽。这些试验结果显示联合用药可获得更多的TIMI3级血流和更少的联合终点事件。⑵非ST段抬高的ACS早期干预方面长期争议的焦点问题是早期介入治疗抑或保守治疗，尤其是早期介入治疗的对象和时机问题。早期公布的TIMIIIIB试验和VANQWISH试验(VeteransAffairsNon-Q-WaveInfarctionStrategiesin-Hospital)均未对早期介入提供有利的支持。FRISCII(FraguimandfastRevascularisationduringInstabilityinCoronaryarterydisease)研究第一个证实非ST段抬高的ACS患者在给与低分子肝素以及阿斯匹林和抗心绞痛药物治疗的情况下，早期侵入性治疗较保守治疗明显降低终点事件（死亡和MI）发生率。TACTICS-TIMI18(TreatAnginawithAggrastatanddetermineCostofTherapywithanInvasiveorConservativeStrategyThrombolysisInMyocardialInfarction-study18)研究结果显示在给与血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂tirofiban的前提下，早期侵入性治疗策略优于保守治疗策略。非常值得注意的是，上述两个研究均表明高危患者获益更大，而在低位患者两种治疗策略有着相似的临床结果。新公布的RITA-3(RandomizedInterventionTrialofunstableAngina3)研究结果进一步证实在中等危险非ST段抬高的ACS患者常规早期介入治疗优于保守治疗。鉴于以上临床试验结果，最新的ACC/AHA指南建议对TnI升高的非ST段抬高的ACS患者进行早期介入治疗。2ß受体阻滞剂的应用ß受体阻滞剂是神经内分泌抑制剂，其对心力衰竭治疗的机制是由于阻断了神经内分泌激活和心肌重构之间的恶性循环，其对慢性收缩性心力衰竭的长期治疗效果及预后均有极大的改善。针对慢性收缩性心力衰竭的大型临床实验：CIBIS-II,MERIT-HF和COPERNICUS都因患者病死率的显著下降而提前结束。但在ACS合并心力衰竭的患者，特别是急性肺水肿患者，ß受体阻滞剂的应用目前仍存在争议，临床应用率极低。GRACE亚组研究⑼提示ACS合并急性心力衰竭的患者在发病住院期间及6月内的死亡率明显高于ACS无心力衰竭的患者，其主要原因之一是不能及时加用ß受体阻滞剂。目前尚无ß受体阻滞剂对急性心力衰竭的随机临床试验。哥德堡研究，CAPRICORN试验,COPERNIUS试验表明，ß受体阻滞剂对急性心梗后，慢性心力衰竭急性失代偿后有一定益处。2004年欧洲心脏病学会(ESC)ß受体阻滞剂专家共识文件建议，按照ESC急性心力衰竭指南所推荐的：有显著急性心力衰竭的患者，包括肺部罗音超过基底部者中，应用ß受体阻滞剂必须谨慎。在这些患者中，如有进行性心肌缺血和心动过速，可考虑应用美托洛尔（IIb类推荐，证据水平C级）。然而。对于急性心衰稳定后的急性心梗患者，ß受体阻滞剂应尽早使用（IIa类推荐，证据水平B级）。慢性心衰患者应在急性发作稳定后（通常为4天以后）开始ß受体阻滞剂治疗（I类推荐，证据水平A级）。美托洛尔，比索洛尔或卡维地洛口服应从极小剂量开始，逐步缓慢的上调至目标剂量，根据患者个体反应确定。3脑钠肽的应用ACS合并心力衰竭时神经内分泌系统的激活，如血管紧张素醛固酮系统，交感神经及内皮素等缩血管-抗利尿系统占了主导地位，机体会调动扩血管-利尿系统包括心利钠系统，去对抗上述系统的作用，若后者的作用不足以对抗前者的作用时，心功能不全会逐步从无症状向终末期进展。基于上述机制，人们试图通过增加血中BNP浓度来治疗心力衰竭。重组人脑钠肽(rhBNP)能产生有效的，快速的，剂量相关性的扩血管作用，并在静脉滴注期间一直持续发挥作用。它能降低全身性血管阻力，全身性动脉压，肺毛细血管锲压，右房压及平均肺动脉压。所产生的扩血管作用不引起心率的变化，有利尿，提高心输出量和（或）降低醛固酮的水平的作用。在失代偿性心力衰竭住院患者中，rhBNP能改善患者的症状，并能很好的为患者所耐受，比硝酸甘油，多巴胺，米力农等更好的缓解急性心力衰竭的症状，它的主要不良反应为剂量相关性的低血压。因此，rhBNP是一个用于急性失代偿性心力衰竭住院患者治疗的很有前途的扩血管药物⑽⑾｡。Scios公司生产的Nesiritide（重组人脑利纳肽）已通过FDA许可并已经在美国上市，这是10年来FDA唯一批准上市的治疗急性失代偿性心力衰竭的药物。4醛固统拮抗剂的应用近年来大量的研究显示，在心衰的发生，发展过程中，神经激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是心衰治疗的关键。醛固酮拮抗剂是继ACE-I和ß受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物⑿。EPHESUS试验为随机双盲安慰及对照试验，入选了6600例AMI合并有心力衰竭体征，左室射血分数≤40%的患者。在AMI后3-14天，理想药物治疗的基础上，随机分别接受选择性醛固酮拮抗剂eplerenone（依普利酮）25mg/d，逐增至目标量50mg/d（平均43mg/d）或安慰剂。平均随访16个月。与安慰及比较，eplerenone使总死亡率下降15%，心血管死亡率下降17%，心脏猝死下降<1%，因心力衰竭住院减少15%，各种原因的住院减少23%，各亚组分析结果一致。Eplerenone治疗未见乳腺增生(0.5%比0.6%)或勃起功能障碍（两组均为0.9%）增多。eplerenone组的严重高血钾明显多于安慰剂组（5.5%比3.9%），主要见于基线肌酐清除率低于50ml/min的患者。而eplerenone组的低血钾显著少于安慰机组（8.4%比13.1%）.该试验的主要研究者Pitt指出，醛固酮阻断可在常规治疗的基础上进一步降低死亡率和并发症，应代表这一患者群的一类新的治疗药物。5钙增敏剂RUSSLAN(RaandomizedstudyonSafetyandEffectiveeessofLevosimendaninPatientswithLeftVentricularFailureDuetoanAcuteMyocardialInfarction)研究新型正性肌力药钙增敏剂Levosimendan对急性心梗伴急性心衰患者的疗效与安全性，504名患者随机双盲接受四种不同治疗计量和安慰剂，用药后14天治疗组的死亡率明显降低（19.6%vs11.7%P=0.03），随着剂量加大，低血压的副作用增多。Levosimendan0.1–0.2ug/(kg.min)静点是安全的。6骨髓细胞移植治疗心力衰竭2003年美国心脏病学院(AmericaCardiologycollege,ACC)第52届科学年会上休斯敦TexasHeartInstitute报告了心肌内注射自体骨髓单核细胞治疗心功能不全安全，未见相关的严重并发症。其后Strauer等的研究发现梗死相关动脉内植入自身骨髓单核细胞可显著缩小梗死区（由30%±13%降为12%±7%，P=0.005），且显著小于接受标准治疗的急性心梗患者（P=0.04），每搏输出量，左室收缩末期容积，收缩能力，梗死区心肌灌注显著改善。Wollert设计了首个随机对照临床试验评价MI后冠状动脉内自体骨髓细胞(BMC)移植的效果。共入选60例STEMI患者，均成功进行了梗死相关动脉PCI。随机分为对照组（30例）和BMC移植组（30例）。结果显示，对照组患者在6个月时MRI测量的左室功能（LVEF）没有改善（51.3%比52%,P=NS），BMC移植组患者的LVEF则有6.7%的增加（50%比57%，P=0.0026）。三预后新近发表的GRACE亚组研究表明，即使是心肌损伤指标正常的ACS患者若合并有心力衰竭则较无心力衰竭的ACS患者院内及6个月的生存率明显降低。GRACE研究是一项关于住院ACS患者的多中心前瞻性研究。共有14个国家的95家医院参加。共有16166名患者进入了该亚组分析：13707名ACS患者既往无而本次发病确诊合并有心力衰竭或心原性休克，其中1778人（13%）心功能Killp分级为II级或III级。确诊有心力衰竭的患者在住院期间及发病6月内死亡率均比无心力衰竭的ACS患者明显增高（分别为12.0%比2.9%,P<0.0001;8.5%比2.8%,P<0.0001）。不稳定性心绞痛合并心力衰竭的患者死亡率也较无心衰的UA患者增高(6.7%比1.6%,P<0.0001).用logistic回归分析，心力衰竭是一项预测院内死亡率的独立危险因素(oddsration,2.2;P<0.0001)。合并心衰的ACS患者单次住院时间明显延长及再入院率高。合并心衰的患者行PCI治疗，应用ß受体阻滞剂，他汀类药物率较低，这也促使了合并心力衰竭的ACS患者死亡率高。参考文献⑴陈在嘉，高润霖，主编。冠心病。北京：人民卫生出版社，2002。980-981⑵何秉贤。急性冠状动脉综合征心肌标志物检测的现状。中华心血管杂志，2003，31：67-68⑶SudonT,Kangawak,MinaminoN,etal.A