第一、二章 药物化学课件

药物化学

(MedicinalChemistry)浙江大学药学院药物化学研究室

第一、二章药物化学第一章绪论（Introduction）药物化学的定义药物化学的研究内容药物化学的任务发展史药物化学发展的动力第一、二章药物化学一、药物化学的定义药物的分类：天然药物（植物药、抗生素、生化药物）合成药物基因工程药物药物的化学本质：化学元素组成的化学品定义：它们是人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。第一、二章药物化学药物化学(MedicinalChemistry)是一门是建立在化学、医学、生物学科的基础上，发现与发明新药、合成化学药物，阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。

第一、二章药物化学第一、二章药物化学化学是药物的物质基础，生命科学（包括解剖学、生理学、生物学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等）是药物作用理论及应用的基础。药物化学就成为连接化学与生命科学，并使其融合为一体的交叉学科。第一、二章药物化学二、药物化学的研究内容发现、发展和鉴定新药；分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理；药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定和合成。第一、二章药物化学三、药物化学的任务1.发现新化学实体（NewChemicalEntitiesNCE），创制可用于临床的新药。2.研究药物化学结构与生物活性间的关系；3.研究化学结构与理化性质间的关系；4.阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用；5.鉴定药物的体内代谢产物及其活性第一、二章药物化学四、发现与发展史《神农百草经》365种1596年《本草纲目》1892种19世纪初开始独立19世纪阿片—Morphine、颠茄—Atropine1899年Aspirin19世纪末20世纪初化工染料工业的发展阿的平、磺胺类药物等1929年青霉素--药效基团、受体、构效关系第一、二章药物化学20世纪50~60年代：精神病治疗药、甾体药物60~70年代：β-受体拮抗剂、H2-受体拮抗剂70~80年代：钙通道阻滞剂、喹诺酮类、免疫调节剂、酶抑制剂等90年代以来内源性活性物质、生物技术药物等--合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、虚拟筛选、高通量筛选等第一、二章药物化学英文名称的衍变PharmaceuticalChemistry----MedicinalChemistry现有的化学药物：化学结构理化性质合成方法体内代谢作用机理构效关系新药研究:开发新药的途经和方法设计新药的原理和方法开发高效、低毒、选择性强的新药第一、二章药物化学五、目前新药研究与开发的热点

1、新的作用靶点（targets）分子水平：细胞（Cell）受体（receptors）酶（enzymes）核酸（Nucleicacids）三维结构活性部位基因修饰和调控基于基因的药物（Genomebaseddrug）2、新的设计手段合理药物设计、计算机辅助药物设计（computeraiddrugdesign，CADD）与生物工程相结合

第一、二章药物化学3、新的合成与筛选手段快速的合成与高通量筛选组合化学（combinatorialchemistry）新的化学实体（newchemicalentities,NCE）目前全世界集中攻克的重大疾病：恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病等

第一、二章药物化学六、要求与学习方法

掌握药化学科中重要的基本概念（包括专业名词的中、英文名称）和新药设计方法熟悉或了解各类药物的发展过程及近年的新进展掌握各章重点药物，（中英文名称、化学结构、药理作用及作用机制、合成路线、结构改造）掌握和熟悉一些重要药物的构效关系第一、二章药物化学理化性质、稳定性药物结构发现NCE构效关系代谢途经作用方式第一、二章药物化学第二章药物分子设计概论药物的属性有效性安全性可控性理想的药物*特异的药效学*合理的药代动力学*尽可能低的不良反应*良好的物化性质这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中第一、二章药物化学创制新药的四要素靶点的确定模型的建立先导物的发现先导物的优化药物化学生物技术相互配合生物科学(药理学)第一、二章药物化学一、分子的多样性--先导化合物的发现

先导化合物(LeadCompounds)：通过某种途径或方法得到的具有特定生物活性的新化合物。缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大。优化（Leadoptimization）：对先导化合物进一步的结构修饰和改造。先导化合物来源的多样性决定了其分子结构的多样性。第一、二章药物化学二、先导物发现的途径随机筛选与意外发现天然产物中获得以生物化学为基础发现由药物的副作用发现基于生物转化发现由药物合成的中间体发现由组合化学产生基于生物大分子结构和作用机理设计第一、二章药物化学新药发现

经验性为主→理论指导下的药物设计今后生物活性物质与分子靶间的相互作用的生物化学途径（配体——受体模型研究）20世纪90年代初组合化学21世纪经验式普筛→合理设计与快速合成、优化相结合第一、二章药物化学第一、二章药物化学第一、二章药物化学第一、二章药物化学三、先导化合物优化的一般方法剖裂物（结构简化）类似物

链烃同系化、环的大小改变引入双键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排体第一、二章药物化学随机筛选与意外发现第一、二章药物化学返回随机筛选：在完全未知的化合物群中寻找某一生理活性化合物的方式方法。高通量筛选：应用计算机控制技术，对大量化合物进行微量样品的自动化测定。筛选实验一般在96或384孔板上进行，筛选样可达一万或数万样品/天。鉴测方法：放射活性测定法、光学测定法。特点与缺点：速度快，假阳性和假阴性率高、命中率低。第一、二章药物化学天然产物中获得返回第一、二章药物化学以生物化学为基础发现返回第一、二章药物化学由药物的副作用发现返回第一、二章药物化学基于生物转化发现返回第一、二章药物化学由药物合成的中间体发现返回第一、二章药物化学剖裂物（结构简化）返回第一、二章药物化学链烃同系化、环的大小改变链烃碳原子增加，可明显增加该分子的脂溶性，改变分配系数，最终改变药物体内的吸收、分布及排泄等性质。返回N-甲基、乙基、丙基，活性增强，N-正丁基，无活性第一、二章药物化学引入双键由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，故生物活性会有较大的变化。返回第一、二章药物化学合环和开环由于合环和开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性质。返回第一、二章药物化学大基团的引入、去除或置换药物分子中引入体积较大的基团，会阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变。若向内源性活性物质分子中引入大体积的基团，可造成分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转活性。返回第一、二章药物化学改变基团的电性基团的变换可从诱导效应和共轭效应两个方面引起分子电荷分布的改变，这会使药物的物理和化学性质发生深刻的变化，故对活性产生重大的影响。如芳环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应。氟或氯占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而可能降低毒性及延长作用时间。返回第一、二章药物化学组合化学（combinatorialchemistry）定义：用数学组合法或均