治疗神经退行性疾病的药物课件

12抗帕金森药治疗神经退行性疾病的药物22抗帕金森药Neurodegenerativedisordersarecharacterizedbyprogressiveandirreversiblelossofneuronsfromspecificregionsofthebrain.CentralNervousSystemDegenerativeDisorders32抗帕金森药ParkinsondiseaseHuntington’sdiseaseAlzheimer’sdiseaseAmyotrophiclateralsclerosisCentralNervousSystemDegenerativeDisorders2抗帕金森药4Astrikingfeatureofneurodegenerativedisordersistheexquisitespecificityofthediseaseprocessesforparticulartypesofneurons.InPDthereisextensivethedestructionofdopaminergicneuronsofthesubstantianigra(黑体).

NeuralinjuryinADismostsevereinthehippocampus(海马)andneocortex(新皮层).Selectivevulnerability:52抗帕金森药抗帕金森病药2抗帕金森药

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。

2抗帕金森药临床症状：静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状。如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。2抗帕金森药8慢性进行性运动功能障碍【主要表现】2抗帕金森药PD四组征候群⑴静止性震颤(restingtremor)⑵肌肉僵直(rigidity)：肌张力增强、运动困难、面具脸⑶运动障碍(akinesia)⑷姿势异常(posturaldysfunction)2抗帕金森药

2抗帕金森药112抗帕金森药12发病部位：在CNS的锥体外系，锥体外系的主要功能是调节骨骼肌张力、运动尤其是精细运动和平衡功能2抗帕金森药【发病机制】黑质纹状体多巴胺能神经-胆碱能神经功能失衡学说：由于纹状体多巴胺减少或缺乏所致，其原发性因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。2抗帕金森药

瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制

2抗帕金森药15骨骼肌【发病机制】黑质尾-壳核神经元尾核神经元DA—+锥体外系实质：黑质病变，DA合成减少，导致DA能神经的抑制功能减弱,故ACh神经的兴奋功能相对占优(DA与ACh失衡)脊髓前角运动神经元ACh纹状体GABA能神经元2抗帕金森药16关键：恢复锥体外系中dopamine与Ach的平衡【治疗】2抗帕金森药17药物治疗的策略：

补充外源性dopamine及促进多巴胺能神经的活性

中枢抗胆碱治标or治本？2抗帕金森药2抗帕金森药19补充外源性dopamine多巴胺前体药：左旋多巴左旋多巴增效剂：氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴，苄丝肼）；MAO-B抑制剂（司来吉兰，雷沙吉兰）；COMT抑制剂（恩他卡朋）多巴胺受体激动药：溴隐亭，普拉克索促多巴胺释放药：金刚烷胺2抗帕金森药20

中枢抗胆碱通过拮抗中枢M胆碱受体而减弱黒质-纹状体通路Ach的作用。苯海索苯扎托品2抗帕金森药21左旋多巴

(levodopa,L-dopa)酪氨酸的羟化物,是体内合成儿茶酚胺的中间产物2抗帕金森药左旋多巴（levodopa，L-dopa）PharmacologicaleffectsL-dopa进入脑内转变为DA，补充纹状体内DA储量不足，加强减弱了的DA神经机能。Therapeuticapplications治疗PD。对各型病人均可应用，但对于轻度、中度患者疗效好于严重者。2抗帕金森药23【体内过程】见图23-3

口服,小肠吸收,迅速；t1/21-2h，C血和疗效易波动高蛋白食物干扰L-dopa的吸收和跨BBB转运，宜空腹（餐前45min）服用仅1%进入中枢,经中枢脱羧酶脱羧后变为DA发挥疗效;

大部分经肠黏膜等外周组织脱羧酶代谢为DA，但DA不易穿过BBB,多停留在外周引起不良反应2抗帕金森药L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）多巴脱羧酶极少量多巴胺治疗作用L-dopa外周不良反应进入中枢L-dopa的体内过程少量进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸2抗帕金森药L-dopa3-氧-甲基多巴多巴胺苦杏仁酸去甲肾上腺素高香草酸多巴脱羧酶多巴胺

羟化酶COMT……MAOMAO-B……COMTCOMTCOMT……MAOMAO-A……COMTL-dopa的代谢降解过程2抗帕金森药Untowardeffects

1.胃肠道反应（DA刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐化学感受区）；

2.心血管反应：轻度体位性低血压；心动过速，心律失常（DA（+）

）；3.异动症：抽搐，手足徐缓运动症，肌张力障碍。4.症状波动5.精神障碍2抗帕金森药左旋多巴与药物引起的并发症药效并发症病程

5-10年开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.472抗帕金森药1．维生素B6

是L-dopa脱羧酶的辅酶，加速L-dopa在外周的脱羧，减少其进入脑循环，从而减轻其疗效而加重不良反应。2．某些抗精神病药和降压药吩噻嗪类、利血平分别通过阻断中枢DA受体和耗竭DA的储存而引起药源性帕金森氏综合征，对抗L-dopa作用，不能合用。药物相互作用2抗帕金森药29卡比多巴•

是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂;不易透过血脑屏障,仅能抑制外周多巴脱羧酶•

与L-dopa合用,减少其在外周脱羧，使更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。

卡比多巴：L-dopa＝10mg：100mg

左旋多巴的增效药2抗帕金森药30司来吉兰（Selegiline）中低剂量时可选择性、不可逆地抑制B型-MAO，

抑制纹状体中DA的代谢合用增强L-dopa的疗效，减少开关现象等不良反应

常规用量下不抑制A型-MAO，故不影响其他儿茶酚

胺(NA、5-羟色胺)的代谢，不易引起高血压危象长期实验未能证实

该药的神经保护作用

代谢产物为甲基苯丙胺和苯丙胺（amphetamine），

可引起兴奋、失眠和幻觉MAO-B抑制剂2抗帕金森药31第一代多巴胺受体激动药溴隐亭（Bromocriptine）属麦角生物碱；激动D2以及α受体

大剂量激动黑质-纹状体D2受体，作用类似L-dopa；

与L-dopa合用或L-dopa不能耐受或疗效差者

副作用明显：幻觉、错乱、恶心、体位性低血压多巴胺受体激动药2抗帕金森药32第二代多巴胺受体激动药普拉克索和罗匹尼罗（pramipexole&ropinirole）非麦角生物碱；激动D(2，3)受体

单用于早期帕金森病或与L-dopa合用于晚期帕金森病

2抗帕金森药33金刚烷胺（Amantadine）原为抗流感病毒药

治疗帕金森病的机制涉及：促进DA释放、抑制多巴胺再摄取。