02 处方设计课件

第二章药物制剂处方前研究和处方的设计涂家生2010年3月02处方设计内容第一节概述第二节药物制剂设计基础第三节药物制剂处方前工作第四节药物制剂处方优化第五节新药制剂的研究与申报02处方设计第一节概述药物制剂的设计包括：选择给药途径、剂型、辅料和制备工艺02处方设计药物开发过程药理活性筛选毒理学和分析方法处方前研究临床研究处方设计和制备制剂的有效性和安全性申报临床研究临床研究申报生产02处方设计第二节药物制剂设计的基础

一、给药途径和剂型的确定（一）治疗目的：治疗的轻重缓急（速效与缓释，注射与其它途径）；作用时间和用药周期；作用部位；治疗人群；等等。（二）药物的理化性质：溶解度、油水分配系数和稳定性等。（三）药物的药理学特性：是否有明显的副作用，作用强弱等。（四）药物的ADMET：吸收对制剂的设计影响大。02处方设计二、制剂设计的原则1、安全性原则：药物本身的安全性；近年来的辅料问题；剂型的问题。2、有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性的保证。3、可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量可控）。4、稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两年）。5、顺应性原则：医生、患者应能接受。02处方设计三、药物的剂型与吸收1、固体口服制剂的吸收：生物利用度BA药物是关键：BCS分类，理化性质的影响剂型可以改善生物利用度辅料可以改善生物利用度制剂工艺可以改善生物利用度02处方设计物质通过生物屏障的过程被动扩散的因素:

-表面通透性

-物质的浓差

-表面积通透性影响因素:

-脂溶性

-介质pH -化合物的解离常数

途径被动易化主动02处方设计BCS分类ClassII

lowsolubilityhighpermeabilityClassIIIhighsolubilitylowpermeabilityClassI

highsolubilityhighpermeabilityClassIV

lowsolubilitylowpermeabilityPermeabilitySolubilityLowLowHighHigh02处方设计三、药物的剂型与吸收2、皮肤、黏膜给药：吸收途径与药物的关系油水分配系数的影响促吸剂02处方设计四、制剂的评价和生物利用度1、毒理学评价：制剂的安全性2、药效学评价：有效性的确定3、药物动力学和生物利用度：确定和评价制剂的质量的关键02处方设计生物利用度DoseDestroyedingutNotabsorbedDestroyedbygutwallDestroyedbylivertosystemiccirculation02处方设计PlasmaconcentrationTime(hours)i.v.routeoralroute绝对生物利用度(AUC)o

(AUC)iv02处方设计第三节处方前研究

一、处方前工作的重要性1、在处方设计前应对药物的物理、化学性质有一个完整的了解，这样可以避免走弯路。2、应考察处方的组分的相互作用：复方制剂主要成分间、辅料与主药间的相互作用。3、治疗学要求、给药方式是设计药物制剂的关键。4、只有掌握了药物的吸收特点，才可以较好地设计处方、工艺。02处方设计二、处方前工作的内容1、物理学性质研究：2、化学性质研究：3、生物学性质研究：4、可以通过文献查阅资料：可以避免不必要的弯路。如Internet:Google,Endnote,Pubmed,Sciencedirect,等等。期刊、CA、BA等5、可以进行简单的实验：02处方设计三、药物的理化性质测定物质结构、分子式、分子量物理状态：固体、液体、气体等。溶解度与溶出速度熔点与多晶型分配系数吸湿性粉体学性质稳定性02处方设计02处方设计物质结构、分子式、分子量可以通过分子式、分子量判断吸收的情况。结构式可以作为药物化学性质的判断依据。

02处方设计物理状态物理状态：固体、液体、气体等。

1、气态：Thegaseousstate--Gaslaws,realvsidealgases2、液态：TheLiquidstate--Criticaltemp.andpressure,vaporpressureandboilingpoint,Clausius-ClapeyronEquation3、固态：TheSolidstate--Crystallinevsamorphousstate,crystalhabit,meltingorfreezingpoint,Clapeyronequation,polymorphism. 02处方设计Kaplan理论：pH1-7

37oC,药物溶解度<1%或/和溶出速度<0.1mg/(cm2.min)时，药物的吸收将受限。离解平衡：Henderson-Hassalbachtheoryofdissociation：pH=pKa+log([A-]/[HA])Acids,basesandsalts：从结构可以看出Arrhenius,Bronsted-Lowry,andLewisconceptsConjugateacid-basepairsIonizationconstant：可以测定Determination,anditsimportanceinpharmacyIonizationofWeakacids,weakbasesandsaltsPharmaceuticalbuffersandbufferequationBuffercapacityanditsdetermination. 溶解度与离解平衡pKa02处方设计02处方设计溶解度和溶出速度溶出速度:符合Noyes-WhitneyEquation02处方设计02处方设计分配系数药物具有适中的油水分配系数是吸收的关键之一P=(油相中药物的浓度/水相中药物的浓度)常用正辛醇/水中的logP02处方设计熔点与多晶型

多晶型（Polymorphism）的意义:1.多晶型反映了结晶的能量不一致;2.疏水性药物多晶型中无定晶型、亚稳晶型、稳定晶型的溶解度和溶出速度不一样，故生物利用度不一样02处方设计02处方设计多晶型及其鉴定ThermomicroscopyDifferentialScanningCalorimetryThermogravimetryMicrocalorimetry/SolutionCalorimetry(N)IRandRamanSpectroscopyX-RaydiffractionmethodsSolid-stateNMRspectroscopyPycnometry..........02处方设计02处方设计02处方设计如何改变多晶型晶型变化：晶型互变enantiotropism和晶型不可逆转变Monotropism晶型转变：可以通过重结晶获得。02处方设计吸湿性吸湿性hygroscopicity:物质从空气中吸收水分的性质。结晶水与吸附水可以通过热重分析(TGA)获得。ThermogravimetricAnalysis(TGA)measuresweightchangesinamaterialasafunctionoftemperature(ortime)underacontrolledatmosphere.吸湿曲线02处方设计TGA02处方设计粉体学性质粉体学性质：密度、粒径、流动性、电荷Micromeritics ParticlesizeSizedistributionDeterminationofparticlesizePharmaceuticalimportanceofparticlesize.02处方设计四、稳定性研究稳定性OrderofreactionZero,first,second,pseudo-firstorderreactionsHalf-life,rateconstantsandtheiruseFactorsaffectingdrugstabilityMoisture,air,lightandtemperatureEffectoftemperatureonreactionkineticsAcceleratedstabilitytestingNon-linearkineticsMichaelis-Mentenequation02处方设计第四节药物制剂的处方优化一、影响因素研究的试验设计法：用统计学的方法指导试验：包括析因设计、分式析因设计、正交设计、均匀设计、效应面设计法等，有很多软件可以帮助试验。二、优化技术：单纯形优化法、效应面02处方设计一、效应面优化技术对于效应面，可以直接通过图形分析或二次多项式获得优化。这种方法直观、易行。但如果因素多则不易进行。02处方设计图形优化技术举例某水溶性药物（33%）的片剂，以乳糖、微晶纤维素为填充剂，HPMC为粘合剂，交联聚维酮作为崩解剂，微粉硅胶、硬脂酸镁作为润滑剂。制备工艺为湿法制粒、压片工艺。以5因素进行试验（表1）。试验指标为Y1（颗粒细粉比%）、Y2（片剂脆碎度）、Y3（硬度）以及可压性指标（Y4：压力传递比=F1/F2*100%；Y5：压缩指数即硬度与下冲压力比）02处方设计表1造粒/压片因素表操作因素区域或范围药物、辅料混合固定粘合剂用量X12750±250制软材时间X24.5±1.5干燥颗粒含水量X31-3%整粒筛目X41-1.25mm与CPVP、硅胶混合时间固定与硬脂酸镁混合时间X53.5±2.5压力固定02处方设计实验结果经实验设计得方程：02处方设计实验设计的效应面等高线图02处方设计02处方设计试验效应面的三维图02处方设计优化结果可以看出整粒孔径对各项指标无影响，选用1.25mm；润滑剂混合时间的影响也较小，选择3分钟；由硬度、压缩指数可以优化得残留水分在3%较好；如果选择细粉%在25-35%、压力传递≥80%，脆碎度≤0.3%通过三者重叠可以获得优化条件。02处方设计二、单纯形优化技术单纯形法是一种优化设计方法，是求解非线性多元函数优化值、无约束问题的优秀方法。特点：计算简便不受因素数的限制因素数的增加不会导致试验次数大量增加它属于非线性动态调优过程02处方设计发展简史1962年，Spendley提出基本单纯形法1965年，Nelder等提出改进单纯形法Routh提出加权形心法与控制加权形心法02处方设计1、基本单纯形（1）双因素基本单纯形法 如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为2。分别取值a1和a2作为试验的初点。记为A(a1,a2)。对其余两个点分别设为B和C，再设三角形的边长为a(步长)。那么B、C点就可以计算出来02处方设计图解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEo

02处方设计假设AB、AC、BC间距均为，等边三角形可以算出B点为：

B=(a1+p,a2+q)根据对称性可知：

C=(a1+q,a2+p)可以根据等边三角形性质解得：02处方设计由A、B、C三点构成得单纯形称为初始单纯形首先在A、B、C三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点此处设A为坏点，去掉A点并取A的对称点D点作为新试验点，比较B、C、D三点响应值的好坏此处设C为坏点，去点C点，取其反点E，此时C、D、E三点又构成新的单纯形…………重复以上结果，最终达到优化试验的目的02处方设计新试验点的计算方法

以初始单纯形A、B、C为例，设A为坏点，A应该去掉，求其反射点D，此时

A(a1,a2)、B=(a1+p,a2+q)、C=(a1+q,a2+p) D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q) E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)即：[新试验点]＝[留下各点之和]－[去掉点]02处方设计小结对两因素问题A、B、C构成初始单纯形，在此三点上进行试验规则1：去掉最坏点，用其对称反射点作新试点例A、B、C中，A为最坏点，去掉A点并取A的对称点D点作为新试验点。D＝[留下各点之和]－[去掉点]＝B＋C－A在B、C、D三角形中继续使用规则1，如果C为坏点，去点C点，取其反点E，此时C、D、E三点又构成新的单纯形。如果最坏点为D那么对称点就会返回到与A重合，此时改用规则202处方设计规则2：去掉次坏点，用其对称反射点作新试点对称计算公式与前面相同经过反复使用后，如果有一个点老是保留下来，必须使用规则3规则3：重复、停止和缩短步长一般一个点经3次单纯形后仍未被淘汰，它可能是一个很好点，也可能是偶然性或试验误差导致的假象。此时需要重复试验：结果不好，淘汰；结果已很满意则停止试验反之则以它为起点缩短步长，继续试验02处方设计（2）多因素基本单纯形设有n个因素n＋1个定点构成的n维空间单纯形，设有一点A=(a1,a2,

a3,…

an)，步长为a则其余各点为：

B=(a1+p,a2+q,a3+q,……an+q)C=(a1+q,a2+p,a3+q,……an+q)(n)=(a1+q,a2+q,…an-1+p,

an+q)(n+1)=(a1+q,a2+q,a3+q,……an+p)02处方设计新点计算同样按上述方法，在n+1个试验中找出坏点，取其反点，组成新n+1单纯形，试验，重复至所谓坏点与反点的值无统计学差异。新点计算：[新坐标点]＝2×[n留下点的坐标和]/n

－[去掉点坐标]02处方设计n，p，q取值对应表n2345678pqn9101112131415pq0.966

0.943

0.926

0.911

0.901

0.892

0.883

0.259

0.236

0.219

0.204

0.194

0.185

0.176

0.878

0.872

0.865

0.861

0.855

0.854

0.848

0.171

0.165

0.158

0.154

0.148

0.147

0.141

02处方设计第五节新制剂的申报资料：处方、工艺资料；稳定性资料；溶出度或释放度资料；生物等效性资料。02处方设计StrategiestoimprovetheabsorptionbehaviourSolubility/DissolutionParticlesizeCrystalhabitPolymorphsPseudopolymorphs/solvatesComplexation/solubilizationDispersionintocarriersPro-drugsSaltsPermeabillityPro-drugsEnhancersPhysicalmodificationChemicalmodificationBiochemicalmodification02处方设计ONOH

O

O

OCl

O

O

ONNOClNNClClF3CNOHgriseofulvincinnarizinehalofantrinediazepamdanazolPoorlywater-solublecompounds02处方设计Physico-chemicaldescriptorsofsomepoorly

water-solublecompounds

MP Solubilityat37°C,pH7.5Drug °C MWpKa logP AqueousFastedFedGriseofulvin220352.8n/a2.214.618.438.8Diazepam125284.73.42.959.7115.6318Danazol226337.5n/a4.50.88.741.1Cinnarizine-368.57.55.8*<0.158.330.21.9Halofantrine85500.45.68.9*<0.112.660.7HCl-salt190(dec)536.7*Calculatedvalue,ACD-labsFastedmicelles5mMNaTDC/1.25mMPCFedmicelles20mMnaTDC/5mMPC02处方设计Lipidsolubilitiesofsomepoorlywater-solublecompounds

EquilibriumSolubility(mg/g)at37°CDruglogPSBOCaptexMaisineCapmulGriseofulvin2.20.50.91.94.4Diazepam2.918.330.344.059.1Danazol4.53.98.711.921.6Cinnarizine5.8*27.040.736.236.4Halofantrine8.9*47.389.049.126.1SBO=soybeanoil,longchaintriglyceride(C18)Captex355=mediumchaintriglyceride(C8/C10)Maisine35-1=partialglycerides(C18),mainlymono-glycerideCapmulMCM=partialglycerides(C8/C10),mainlymono-glyceride02处方设计通过前体药物提高溶解度Phenytoinmp293˚Caqueoussolubility25mg/mlpKa8.3(weakacid)lowlipidsolubilityNa-phenytoininjectableformulationat50mg/ml-pH~12-40%propyleneglycol-10%ethanol-50%waterFosphenytoinWatersolubleChemicallystableatneutralpHBioreversablet½=1mininrats=8-17mininhumanNonirritative,quantitativephenytoinreleaseafterIMorIVadm.Shelf-lifeprolongedbyadditionofCaptisol(b-cyclodextrinder.)tosolubilizephenytoinformedbydegradation02处方设计固体分散体Eutecticmixtures-mixtureoftwocomponentsatspecificratio-onemelting/crystallizationpointSolidsolutions-comparabletoliquidsolutions-consistofonephaseirrespectiveofnumberofcomponents-classifiedaccordingtomiscibility-continuous(miscibleinallproportions)-discontinuous(limitedsolubilityofeachcomponentintheother)-5%solubilityofdrugincarrierconsideredaspracticallimit-classifiedaccordingtodistributionpatternincarrier-substitutional,interstitial,amorphousLeunerandDressman2000,Eur.J.Pharm.Biopharm.50:47-60ImprovedwettingIncreasedsurfaceareaImprovedapparentsolubility(local)02处方设计固体分散体TypesofcarriersNon-solubilizingpolymericcarriers(non-micelle/emulsionforming)-highlysoluble-PEG1500-20000-PVPgradesK12-30,Mw2500-50000-effectsofMwonviscosity,solubility/dissolutionrateandmeltingpoint-effectsofdrug/polymerratioSolubilizingcarriers-formspontaneouslymicellarsolutions/emulsionuponcontactwith

aqueousmediumcansolubilizelipophiliccompounds-Gelucire(mixtureofglycerides,mixedchainlengthC8-C18,and

PEGesters)-VitaminETPGS(D-a-tocopherylPEG1000succinate)LeunerandDressman2000,Eur.J.Pharm.Biopharm.50:47-6002处方设计Complexation/solubilizationoflipophiliccompounds

(1)

cyclodextrincavitylipophilic,thermodynamicallyfavorabletoinsert

lipophiliccompoundandexcludewatermoleculescomplexationanequilibriumreaction-concentrationofdrugandcyclodextrin-temperature,

-chargestateofcompound-structureofcompound(fit)-sizeofcyclodextrincavity[Drug]+[CD][Drug·CD]KdKd=[Drug·CD]/[Drug][CD]02处方设计

aqueoussolubilityincreasedbyintroductionofsubstituentstoOH-groupshydroxypropylb-cyclodextrin(un-ionised)(Encapsin,Molecusol)sulfobutyletherb-cyclodextrin(ionised)(asNa+-salt)(Captisol)developedtoobtaincyclodextrinforparenteraldelivery-b-cyclodextrinnephrotoxicduetoprecipitationofcholesterol

complexesinkidneyComplexation/solubilizationoflipophiliccompounds(2)02处方设计Complexation/solubilizationoflipophiliccompounds(3)PhasesolubilitytechniqueLinearincreaseinamountsolubilized1:1complexesformed(drug:CD)dilutionnotlikelytoprecipitatecompoundeasytocalculateaapparentstabilityconstantPositive(AP)ornegative(AN)deviations

fromlinearity-presenceofalsoothercomplexratiosthan1:1-morecomplicatedtoestimateB-typediagramswhenprecipitationof

complexoccurs-typicalforb-cyclodextrin(lowsolubility)HiguchiandConnors1965,Adv.Anal.Chem.Instr.4:117-21202处方设计PhysiologicaleffectsofcyclodextrinsDuetocapacityofcyclodextrinstosolubilizeendogenous/membranecomponents-phospholipids/a-CD-cholesterol/b-CDandderivatives-bilesalts/b-CDandderivativesIonizedsubstituentsandhighdegreeofsubstitutionSBE7-b-CD(Captisol)-highaqueoussolubility-unabletoform1:2complexeswithcholesterollowhaemolysislownephrotoxicityb-CDefficientsolubilizer

ofcholesterolbutcomplexhaslowsolubility

causeofnephrotoxicity02处方设计FromCaptisoltechnicalpresentation,CyDex,Inc.2000Effectofdrugchargeoncomplexationbehaviourwithneutralandanionicb-cyclodextrin02处方设计Järvinenetal1995,J.Pharm.Sci84:295-299Cinnarizinebioavailabilitydosedwithb-cyclodextrinderivativescomparedtocyclodextrin-freeformulationsBAfromcyclodextrinformulations>>cyclodextrin-freedespitehighbindingconstantsHP-b-CDsolution>SBE4-b-CDsolution>SBE4-b-CDsolidcomplexDogmaynotbeagoodmodelforcinnarizineabsorption-highandvariablegastricpH-BAinhumanfromkonventionaltabletsrelatedtogastricpH

lowpHfairBAStudiedindogs02处方设计Commercialcyclodextrinbaseddrugproducts02处方设计IncreasedBAwithfattyfoodoflipophiliccompoundlipidformulationpotentialstrategyincreasedsolubilizationofcompoundpotentialforreducedmetabolism/effluxpotential/dangerforintestinallymphatictransportLipidsasformulationstrategyOilycarriersmayfunctionalsoforhydrophiliccompounds-protectionagainstintestinalproteases-improvedstabilityinthepresenceofphysiologicalsurfactants-alteredcellpermeability

NewandKirby1997,Adv.DrugDel.Rev.25:59-69

02处方设计ThefattyfoodeffectlipidformulationeffectIncreasedsolubilizationofpoorlywater-solublecompounds-slowergastricemptying(lipidchainlengthdependent)increasedgastricandintestinalsecretion(lipidchainlengthdependent)-increasedvolume

-increasedBSandPLconcentration-digestionproductsoflipidsincorporatedintomixedmicellesPotentialchangestophysicalbarrierfunction-increasedmembranepermeability(mainlymediumchainlipids)Potentialchangestothebiochemicalbarrierfunction-effectsonP-GP-effectsonintestinalmetabolismStimulationofintestinallymphatictransportoflipids(lipidchainlengthdependent)-potentialpathwayforhighlylipophilic(lipidsoluble)compounds02处方设计Gastric/GILumenProcessingoflipidsandco-administereddrugEnterocyteSystemicCirculationDigestionSolubilizationAbsorptionLymphatictransportPortalblood(Lipo)proteinbindingSiteofactionDispersionanddigestionAbsorptionandmetabolismDistributionPDandPKprofilesGastricDuodenalBile(BS/PL)02处方设计

IntestinalPre-absorptiveProcessesemulsionvesiclesmicellessoapsDrugIII.Destabilisationofmicelles

absorptionII.TraffickingofdrugdistributionbetweencolloidalspeciesI.Lipiddigestionunstirredwater-layeracidicmicro-climate02处方设计DDDDDDDDDDDDDDDDDDrugEmulsiondroplets

bilesaltsfattyacidphospholipidmonoglyceridediglycerideDistributionofdrugsolubilizedin