固体制剂 散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂

固体制剂–散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂第十一章2本章学习要求：掌握固体制剂的各种剂型的概念、分类、特点以及常用的制备方法、工艺和质量要求；熟悉制备各种固体制剂常用的处方辅料、设备、操作流程及关键技术指标，对生产中存在的问题进行分析；了解固体制剂的典型处方并学会对其进行分析。固体制剂第一节概述第二节固体制剂的单元操作第三节散剂第四节颗粒剂第五节片剂第六节片剂的包衣第11章固体制剂-1（散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂）WithmeWithProf.Li4第一节概述固体制剂(solidpreparations)：以固体状态存在的剂型总称。常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂特点：物理、化学稳定性比液体制剂好；生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程前处理的单元操作经历相同；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。5固体剂型的制备工艺流程图药物粉碎过筛混合造粒压片

颗粒剂散剂片剂胶囊剂2024/12/26固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环胃肠道中剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收途径溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂吸收的快慢顺序2024/12/28药物的溶出过程

S增大药物的溶出面积S增大溶出速度常数K提高药物的溶解度CsNoyes-Whitney方程dC/dt=KS(Cs-C)K=D/V

sinkconditiondC/dt=KSCs

CsVC2024/12/29改善药物的溶出速度的措施增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒径，提高崩解度等措施增大溶解速度常数：提高搅拌速度，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数提高药物的溶解度：提高温度，改变晶型，制成固体分散物、包合物等。

散剂系指药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。第二节散剂(powders)①粒径小、比表面积大、易分散、起效快；②对外伤的独特作用（保护、吸收分泌液、促进凝血）；③贮存、运输、携带比较方便；④剂量易于控制，可调节，便于婴儿服用⑤制备工艺简单。2024/12/211缺点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性分类：按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途来分类，可分为溶液散、煮散、内服散、外用散等。13中国药典对散剂粒度的要求：应根据药物的性质、给药方法、医疗要求选择药物细度口服散剂为细粉（全通过五号筛，并含能通过六号筛的粉末不少于95%）儿科用及局部用散剂为最细粉（能全部通过六号筛，并含有通过七号筛的粉末不少于95%）眼用散应全部通过九号筛（200目，75μm）100目，150μm120目，125μm二、散剂的制备粉碎过筛混合分剂量包装15（一）粉碎借助于机械力将大块固体物料粉碎成适宜程度的碎块或细粉的操作①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有利于从天然药物中提取有效成分。1.粉碎的意义2024/12/2162.粉碎的作用力：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力2024/12/2173.粉碎的方法将药物经过适当的干燥处理，使药物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法。将物料中加入适量的水或其他液体的粉碎方法，也称加液研磨法。水飞法属于湿法粉碎法。干法粉碎湿法粉碎18药物水细粉漂浮于水面或混悬于水中上层液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉上层液合并沉降上层液细湿粉干燥粉碎极细粉倾出水飞法操作方法有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时，常采用水飞法进行粉碎。194.粉碎的设备球磨机机械式粉碎机流能磨研钵瓷制最常用玻璃制最常用金属制玛瑙制20图1a机械式粉碎机图1b机械式粉碎机（粉碎室）21锤式磨2024/12/222球磨机原理：圆筒内的钢球在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎等。23流能磨也称气流粉碎机

原理：物料被压缩空气引射进入粉碎室，7-10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。

适用于抗生素、酶、低熔点及热敏性药物24粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机磨碎、冲击20~200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20~200软性粉体冲击式粉碎机冲击4~325大部分医药品胶体磨磨碎20~200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨1~30中硬度物质各种粉碎机的性能比较2024/12/225（二）筛分药筛冲眼筛编制筛振动筛振荡筛工业利用筛网将不同粒度的混合物按粒度大小进行分级筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群2024/12/226冲眼筛/模压筛编织筛摇动筛振荡筛高速旋转粉碎机械的筛板及药丸的分档筛选2024/12/227中国国家标准对金属丝以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（μm）表示；工业用筛常用“目”表示

目：一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少。药筛的标准筛号筛孔内径（平均值）μm目号一号筛2000±7010二号筛850

±2924三号筛355

±1350四号筛250

±9.965五号筛180

±7.680六号筛150

±6.6100七号筛125

±5.8120八号筛90

±4.6150九号筛75

±4.1200《中国药典》2005版标准筛规格2024/12/229粉末的分级和要求最粗粉

能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末。粗粉

能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末。中粉

能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末。细粉

能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末。最细粉

能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末。极细粉

能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末。2024/12/230（三）混合混合（mixing）：将两种以上组分的物质均匀混合的操作。

混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。311.混合的影响因素:物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）设备类型的影响（混合机的形状及尺寸、内部插入物、材质及表面情况等。）操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。2024/12/2322.混合的原则及注意事项①各组分的混合比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。②各组分的密度与粒径：若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。2024/12/233③组分的粘附性与带电性

少量表面活性剂（提高表面导电性）：SLS

较高湿度（40%RH以上，CRH以下)

润滑剂（抗静电）：如硬脂酸镁④含液体或易吸湿性的组分

如处方中有液体组分，如挥发油、酊剂、流浸膏等，可用处方中其它组分吸收该液体。

常用吸收剂：磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。结晶水—无水或加吸收剂

极易吸湿—CRH以下

低共熔—（药物）分别包装或选用其他辅料2024/12/234低共熔现象：将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化的现象。可发生低共熔现象的药物：水合氯醛、萨罗（水杨酸苯酯）、樟脑、麝香草酚等。尽量避免形成低共熔物的混合比⑤形成低共熔混合物的组分2024/12/235避免形成低共熔的混合比含有少量的液体成分时，用固体组分或吸收剂吸收该液体至不显润湿为止含结晶水的药物可用等摩尔无水物代替吸湿性强的药物在低于其临界相对湿度以下环境下配制若混合后吸湿增强，可分别包装防止液化或吸湿方法：2024/12/2363.混合方式与设备实验室：搅拌、研磨、过筛等方式。大生产：搅拌和容器旋转方式。常用设备：槽型混合机、V型混合机、

三维运动混合机2024/12/237（四）分剂量目测法

重量法

容量法

将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。方法：2024/12/238（五）散剂的包装包装纸塑料袋塑料瓶/管/盒硬胶囊注意防潮，控制吸湿采用密封包装与密闭贮藏2024/12/239（六）散剂的质量要求粒度：单筛分法

称取各药品项下规定的供试品，置规定号的药筛内，筛上加盖并在筛下配有密合的接收容器。按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。取筛下的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例（%）。

外观均匀度干燥失重：105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%色泽均匀，无花纹，无色斑2024/12/240水分：中药散剂水分含量不得过9.0%装量差异2024/12/241例1：1:100硫酸阿托品散[处方]硫酸阿托品1.0g

胭脂红乳糖（1%）

0.5g乳糖加至100g[典型处方分析]1%胭脂红乳糖的配制：取胭脂红1g置乳钵中，加乙醇约10-20ml，研磨使溶解，再按等量递加法加入乳糖99g，研磨均匀，干燥，过筛即得。研磨乳糖，使乳钵内壁饱和后倾出。将硫酸阿托品和等容的1%（W/W）胭脂红乳糖在乳钵中混合均匀，再按等量递加法操作混匀，即得。2024/12/242处方：氯化钠3.5g

氯化钾1.5g

碳酸氢钠2.5g

无水葡萄糖20.0g工艺：取上述四种成分，分别粉碎，过80目筛，研混均匀，分装，即得。用途：补充体液密闭；干燥、低温、避光的环境例2：补液散43

第三节颗粒剂(granules)一、概述定义：药物粉末与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。可溶性颗粒剂混悬型颗粒剂泡腾型颗粒剂飞散性、附着性、静电性、聚集性、吸湿性等均较散剂小，有利于操作，环境污染小45二、制备粉碎混合制软材制粒干燥整粒分级或包衣分剂量包装手握成团轻压即散三、颗粒剂的质量检查外观粒度装量差异干燥失重水分（中药颗粒）溶化性标示装量装量差异限度1.0g±10.0%1.0g~1.5g±8.0%1.5g~6.0g±7.0%>6.0g±5.0%10g颗粒/200ml热水,搅拌5min不得过2.0%不能通过一号筛和能通过五号筛的总和不得过供试量的15%干燥、均匀、色泽一致无吸潮、软化、结块、潮解不得过6.0%

第四节胶囊剂一、概述

胶囊剂是药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固体制剂，主要供口服。帽体软胶囊硬胶囊48胶囊剂的优点掩盖不良嗅味、提高稳定性体内起效速度快，可提高药物的生物利用度弥补其他剂型的不足，液态药物固体剂型化可延缓药物释放和定位释放外观好，易识别49胶囊剂的分类硬胶囊软胶囊缓释胶囊控释胶囊肠溶胶囊50二、胶囊剂的制备1、硬胶囊的大小512、胶囊用材料明胶增塑剂色素防腐剂A型/B型明胶；无毒；在体液中溶解；易于成膜；可逆的相转变：溶液凝胶甘油、山梨醇、PEG、蔗糖、阿拉伯胶可溶性色素/不溶性色素(二氧化钛、铁的氧化物)山梨酸钾/尼泊金酯类2024/12/252A型明胶：PI7～9;pH3.8～6.0B型明胶：PI4.7～5.0;pH5.0～7.4两者成囊性无明显差别，根据药物对酸碱性要求选择，用量：20～100g/L可生物降解，几乎无抗原性10g/L溶液2024/12/253注：胶囊填充注意事项填充物的药物不能是水溶液或稀乙醇溶液，以防囊壁溶化若填充易风干的药物，可以使囊壁软化若填充易潮解的药物，可使囊壁脆裂易溶性的刺激药物也不宜制成胶囊剂主要由于囊材为水溶性明胶2024/12/2543.空胶囊制备工艺蘸胶干燥拔壳切割旋转连接542024/12/255硬胶囊的填充物粉末或颗粒小丸混合物糊胶囊片剂2024/12/256硬胶囊内容物的填充类型螺旋钻压进物料

平板法灌装柱塞上下往复压进物料

冲程法

填塞式定量

2024/12/257自由流入物料

滑块/活塞定量法

双滑块定量法

定量圆筒法先将药物压成或吸起单位量药粉块，再填充于胶囊

定量管法

连续插管式定量原理

间歇插管式定量原理2024/12/2581、软胶囊的囊壳处方明胶1.0甘油0.3~1.0水0.7~1.3色素防腐剂明胶:甘油

应用1:0.35口服；可填充油；胶囊较硬1:0.46口服；可填充油；胶囊弹性提高1:0.55-0.65含表面活性剂的油；亲水性液体1:0.76水易混合的填充物；咀嚼用胶囊三、软胶囊592、软胶囊的内容物油溶液可与水混合的液体

(PEG/甘油/丙二醇/Tween80)混悬液膏状物高含量的水（>5%）挥发性有机药物(醛、酮、酸、胺、酯)使明胶溶解或变质的化合物乳剂过高或过低的pH允许充填的物质不允许填充的物质药物粒径<180m；良好的助悬2024/12/2603、软胶囊的制备方法滴制法2024/12/261压制法62四、肠溶胶囊特点：不溶于胃液；在肠液中崩解、溶化、释放药物；适用对象：遇酸不稳定的药物对胃有刺激的药物在肠道发挥作用的药物制备方法：

明胶与甲醛作用生成甲醛明胶

明胶壳表面包被肠溶衣料（如CAP包衣）南通大学63五、胶囊剂的质量检查外观装量差异崩解时限溶出度品种检测用液体崩解时限硬胶囊蒸馏水<30min软胶囊蒸馏水<60min肠溶胶囊0.1N盐酸溶液人工肠液2h内<1h胶囊的重量重量差异限度<0.30g±10%≥0.30g±7.5%整洁、不得有粘结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭2024/12/264六、胶囊剂的包装和贮存湿度温度密闭的玻璃瓶/塑料瓶；双铝包装阴凉干燥处：25℃，RH45%以下65例1：速效感冒胶囊[处方]对乙酰氨基酚300g

维生素C100g

胆汁粉100g

咖啡因3g

扑尔敏3g10%淀粉浆适量食用色素(红、黄)适量共制成硬胶囊剂1000粒

2024/12/266[制法]对乙酰氨基酚扑尔敏对乙酰氨基酚胆汁粉