拜复乐片剂-门诊治疗社区呼吸道感染一线药物-与左氧氟沙星比较篇201401final

快速起效，面面俱到拜复乐®片剂(piànjì)经验治疗门诊呼吸道感染首选

——与左氧氟沙星比较篇L.CN.GM.12.2013.1317共四十二页目录

门诊社区呼吸道感染概况拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者具有优越的PK/PD特性-拜复乐®PK/PD特性卓越，快速穿透呼吸道组织-拜复乐®不易引起细菌耐药，3小时快速清除主要致病菌-拜复乐®细菌清除率优于左氧氟沙星拜复乐®片剂(piànjì)治疗门诊呼吸道感染患者起效迅速且疗效优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染(gǎnrǎn)患者依从性、安全性均优于左氧氟沙星，且具有较好的药物经济学特性共四十二页呼吸道感染是门诊最常见(chánɡjiàn)的疾病之一对37135例门诊患者疾病谱分析：按照疾病病种分类前3位依次为：

上呼吸道感染，外伤(wàishāng)，支气管炎1对24174例次发热门诊患者流行病学研究显示：常见疾病依次为上呼吸道感染、肠炎等21.王晓燕等.护理学报；2010(19):65-672.肖红菊等.中华医院感染学杂志；2010，20(23):3699-3700上呼吸道感染外伤支气管炎上呼吸道感染肠炎患者分布(%)患者分布(%)37135例门诊患者病种分类前3位分布2008年度到发热门诊科就诊的24174例次就诊患者流行病学分析N=37135N=24174肺炎共四十二页社区呼吸道感染病原学构成复杂多样，其中门诊(ménzhěn)呼吸道感染患者主要致病菌为肺炎链球菌(35.1%)，非典型病原体(33.5%)9%混合感染中，肺炎链球菌依旧为最常见的致病菌(82.4%)CatiaCillónizMScetal.EurRespirJ.2012;1-30.门诊呼吸道感染(gǎnrǎn)主要致病菌百分比(%)66/18863/1889/18817/188本研究为前瞻性观察研究，纳入西班牙巴塞罗那医院门诊部所有社区获得性肺炎患者，建立其病原学特点共四十二页混合(hùnhé)感染在呼吸道感染中越来越重要随着疾病发展及社会环境的改变，社区获得性呼吸道感流行病学特点也随之发生改变：混合感染越来越重要混合感染检出率较高细菌学诊断方法检测：混合感染占4%细菌学诊断方法和血清学方法：15%～38%，其中细菌合并非典型病原体、病毒感染多见，前种混合感染尤多混合感染影响预后混合感染延长(yáncháng)CAP患者住院天数混合感染显著增加患者病死率王辉.中国实用内科杂志.2009;29(8):772－775KauppinenMT,etal.Thorax.1996:51:185-9

GutierrezFetal.EurJClinMicrobiolInfectDis(2005)24:377–383共四十二页目录

门诊社区呼吸道感染概况拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者具有优越的PK/PD特性-拜复乐®PK/PD特性卓越，快速穿透呼吸道组织-拜复乐®不易引起细菌耐药，3小时快速清除主要致病菌-拜复乐®细菌清除率优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者(huànzhě)起效迅速且疗效优于左氧氟沙星拜复乐®片剂(piànjì)治疗门诊呼吸道感染患者依从性、安全性均优于左氧氟沙星，且具有较好的药物经济学特性共四十二页2013年GOLD指南推荐(tuījiàn)应优先考虑口服给药剂型2013年GOLD指南提出，抗菌药物剂型的选择(口服或静脉给药)可依据患者的依从性及药物的药代动力学特性2013年GOLD指南亦提出应优先考虑(kǎolǜ)口服给药剂型GOLD2013共四十二页2013年我国指南推荐应优先(yōuxiān)考虑口服给药剂型2007版指南2013版指南药物治疗途径(口服或静脉给药)取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学特点，最好给予口服治疗未明确优势治疗方案2013版指南对抗菌药物的给药方式提倡(tíchàng)优先选用口服给药，病情允许时，抗菌药物应该及时由静脉注射转为口服给药共四十二页提倡优先选用(xuǎnyòng)口服给药,符合抗菌药物应用原则中华人民共和国卫生部《抗菌药物临床应用(yìngyòng)指导原则》中指出：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效，病情好转能口服时应及早转为口服给药中华人民共和国卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》共四十二页2013年的指南指出：药物治疗途径(口服或静脉给药)取决于患者的进食能力(nénglì)和抗菌药物的药代动力学特点，最好给予口服治疗根据患者病情严重程度和临床状况：静脉用药3d以上，如病情稳定可以改为

口服中华医学会呼吸(hūxī)病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(9):712-714.我国指南推荐口服治疗AECOPD给药途径静脉用药缩短患者住院时间缩短静脉用药时间减少输液引发不良反应口服用药(通常病情稳定后)共四十二页指南(zhǐnán)推荐：拜复乐®适用于序贯治疗AECOPD喹诺酮类药物适用于序贯疗法抗菌谱广，抗菌活性强生物利用(lìyòng)度高，血浆半衰期长慢性阻塞性肺疾病急性加重抗菌治疗论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(9):712-714.共四十二页

拜复乐®片剂(piànjì)卓越的PK/PD特性SchentagJJ,GillilandKK,PaladinoJA.[J]ClinInfectDis.2001;32Suppl1:S39-46.DalhoffA,SchmitzFJ.[J]EurJClinMicrobiolInfectDis.2003;22(4):203-21.对常见(chánɡjiàn)的氟喹诺酮类药物的PK/PD特性比较显示：拜复乐®(400mgqd)AUC值高，半衰期长，优于左氧氟沙星1、2剂量(mg)Cmax(mg/L)AUC(mg.h/L)T1/2(h)环丙沙星500b.i.d.2.928.0—加替沙星400q.d.3.432.48.4左氧氟沙星500q.d.5.247.76.3吉米沙星320q.d.1.59.82—拜复乐®400q.d.4.54812共四十二页1、《合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识》中华结核(jiéhé)和呼吸杂志.2009;9:646-654.

2、BurkhardtOetal.ExpertRev.AntiInfectTher.2009;7(6):645-668.

拜复乐®具有较高的组织(zǔzhī)穿透率，快速到达呼吸道感染部位拜复乐®片剂能够快速穿透呼吸道组织靶细胞2肺泡巨噬细胞峰浓度均值：123.25mg/kg；取样情况：8h口服多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者；支气管粘膜峰浓度均值：5.36mg/kg；取样情况：2h口服单次给药19例支气管镜检查患者。肺泡巨噬细胞支气管粘膜1.67102030405060穿透指数*55.77*穿透指数=组织浓度/血浆浓度®拜复乐®肺部组织浓度高于左氧氟沙星1肺部组织浓度(mg/L)共四十二页从PK/PD角度(jiǎodù)，拜复乐®对肺炎链球菌清除活性优于左氧氟沙星1.CapitanoB,MattoesHM,ShoreE,etal.[J]Chest.2004;125(3):965-73.2、中华医学会呼吸病学分会感染(gǎnrǎn)组.中华结核和呼吸杂志.2009;32(9):646-654.喹诺酮类药物细菌清除率与AUC/MIC值呈正相关2，拜复乐®在血浆和肺部上皮细胞衬液AUC/MIC值显著高于左氧氟沙星，对肺炎链球菌清除活性更强AUC/MIC共四十二页目录

门诊社区呼吸道感染概况拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者具有优越的PK/PD特性-拜复乐®PK/PD特性卓越，快速穿透呼吸道组织-拜复乐®不易引起细菌耐药，3小时快速清除主要致病菌-拜复乐®细菌清除率优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染(gǎnrǎn)患者起效迅速且疗效优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者(huànzhě)依从性、安全性均优于左氧氟沙星，且具有较好的药物经济学特性共四十二页左氧氟沙星对肺炎(fèiyán)链球菌耐药问题突显拜复乐®对肺炎(fèiyán)链球菌最低抑菌浓度比左氧氟沙星更低1.KifferandPignatariBMCInfectiousDiseases2011,11:286最低抑菌值(MIC)ug/mL两种药物不同MIC值时细菌清除率(%)n=103左氧氟沙星和拜复乐对肺炎链球菌的MIC分布是不同的。对103株肺炎链球菌的MIC研究显示：拜复乐与左氧氟沙星相比，拜复乐对肺炎链球菌的MIC是＜0.5ug/ml；其中对肺炎链球菌的MIC主要集中在0.125ug/ml(71.8%)；而左氧氟沙星的一般情况的MIC为0.5-2ug/ml；对肺炎链球菌的MIC主要集中1ug/ml(80.6%)共四十二页日本CAP诊治指南指出：由于肺炎(fèiyán)链球菌对左氧氟沙星耐

药显著上升，不再推荐左氧氟沙星作为一线CAP治疗药物1由于左氧氟沙星耐药问题，美国和欧洲指南提高左氧氟沙星的使用剂量：提高到750mg/日2,3，而我国一般使用的剂量为500mg/日，大剂量左氧氟沙星是否适合我国国情还需验证1.NaoyukiMiyashitaet.alTheJRSGuidelinesfortheManagementofCAPinAdults:2.MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72.3.WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–24共四十二页拜复乐®MPC值低于左氧氟沙星

不易(bùyì)引起细菌耐药防突变(tūbiàn)浓度值(mutantpreventionconcentration,MPC)

低于药敏折点的药物不容易引起肺炎链球菌耐药，有利于优化抗菌治疗研究结果显示：与左氧氟沙星和吉米沙星相比，只有拜复乐®的MPC50低于药敏折点KimCreditoetal.[J]Antimicrob.AgentsChemother.2010,673–677药物药敏折点(ug/ml)MPC50(ug/ml)左氧氟沙星≤24拜复乐®≤11吉米沙星≤0.1250.5共四十二页拜复乐®对肺炎(fèiyán)链球菌保持强大抗菌活性我国多年的耐药监测显示：拜复乐®对肺炎链球菌敏感(mǐngǎn)率始终较高水平1-6肺炎链球菌敏感率(%)20052005-20062006200720082009-2010(年)1.王辉等.中华检验医学杂志.2006;29(10):873-8772.王辉等.中华检验医学杂志.2007;30(11):1242-12473.汪复.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-94.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-3335..汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3296.WangHetal.IntJAntimicrobAgents.2011Nov;38(5):376-83.共四十二页ListerPDetal.JAntimicrobChemother.2001;47(6):811-8.拜复乐®片剂(piànjì)3小时快速清除主要致病菌拜复乐®片剂3小时清除99%的呼吸道感染主要致病菌共四十二页与左氧氟沙星比较，拜复乐®快速(kuàisù)清除肺炎链球菌Lister&Sanders.JAntimicrobChemother2001;47:811–8对照组拜复乐®16小时(xiǎoshí)内，左氧氟沙星与拜复乐®不同的细菌清除率LogCFU/mLLogCFU/mL时间(h)分离21例菌株拜复乐®

MIC=0.25mg/L；左氧氟沙星MIC=2mg/L时间(h)16小时内，拜复乐®快速清除致病菌，优于左氧氟沙星左氧氟沙星清除剩余致病菌速度慢于拜复乐®1.5-5h分离25例菌株拜复乐®

MIC=0.25mg/L；左氧氟沙星MIC=4mg/L左氧氟沙星对照组左氧氟沙星拜复乐®用一种在体外药代动力学的模型(IVPM)来模拟。拜复乐®(400mg)，左氧氟沙星(500mg)，司帕沙星(200mg)在人体血清的药代动力学，比较其对肺炎链球菌的敏感性。在0，1，2，4，6，8，24和36小时分布测定存活致病菌菌株数共四十二页目录

门诊社区呼吸道感染概况拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者具有优越的PK/PD特性-拜复乐®PK/PD特性卓越，快速穿透呼吸道组织-拜复乐®不易引起细菌耐药，3小时快速清除主要致病菌-拜复乐®细菌清除率优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者(huànzhě)起效迅速且疗效优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊(ménzhěn)呼吸道感染患者依从性、安全性均优于左氧氟沙星，且具有较好的药物经济学特性共四十二页与左氧氟沙星比较(bǐjiào)，拜复乐®对呼吸道感染致病菌清除率更高一项Meta分析(fēnxī)数据显示：治疗呼吸道感染，拜复乐®细菌清除率(92.39%)高于左氧氟沙星(83.79%)黄玉斌.中国现代应用药学.2010;1(1):74-80细菌清除率449/486398/475P<0.0001应用RevMan5软件对国内1998—2008年发表的运用拜复乐®治疗呼吸道感染的随机对照试验进行meta分析，左氧氟沙星为对照组，结果指标包括临床总有效率、细菌清除率、不良反应发生率共四十二页目录

门诊社区呼吸道感染概况拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者具有优越的PK/PD特性-拜复乐®PK/PD特性卓越，快速穿透呼吸道组织-拜复乐®不易引起细菌耐药，3小时快速清除主要致病菌-拜复乐®细菌清除率优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者(huànzhě)起效迅速且疗效优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者(huànzhě)依从性、安全性均优于左氧氟沙星，且具有较好的药物经济学特性共四十二页拜复乐®片剂治疗(zhìliáo)急性鼻窦炎起效迅速

拜复乐®片剂治疗急性鼻窦炎起效迅速(xùnsù)，平均疗程(10.4±4.7天)短于左氧氟沙星治疗疗程(12.4±5.4天)KeatingKNetal.CurrMedResOpin.

2006Feb;22(2):327-33治疗时间拜复乐®片剂左氧氟沙星P值平均初始治疗天数(天数±SD)10.4±4.712.4±5.4＜0.001

从PharMetrics数据库搜索拜复乐®片剂与左氧氟沙星治疗急性鼻窦炎5天的研究数据，多元分析两种药物治疗的失败率、复发率及治疗费用共四十二页拜复乐®片剂治疗(zhìliáo)急性鼻窦炎临床失败率显著低于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗(zhìliáo)急性鼻窦炎复发密度(0.005)显著低于左氧氟沙星(0.0073)KeatingKNetal.CurrMedResOpin.

2006Feb;22(2):327-33复发密度拜复乐®片剂左氧氟沙星P值鼻窦炎复发密度(复发次数/人数-月)0.0050.00730.0072临床失败率(%)拜复乐®片剂p＝0.0003拜复乐®片剂治疗急性鼻窦炎临床失败率(10.0%)显著低于左氧氟沙星(13.9%)

从PharMetrics数据库搜索拜复乐®片剂与左氧氟沙星治疗急性鼻窦炎5天的研究数据，多元分析两种药物治疗的失败率、复发率及治疗费用共四十二页拜复乐®片剂治疗AECB起效迅速(xùnsù)，且临床治愈率高一项拉丁美洲研究报告(bàogào)显示：拜复乐®片剂治疗慢性支气管炎急性发作(AECB)起效迅速，治疗5天临床成功率(91.0%)与左氧氟沙星治疗7天成功率(94.0%)相当本研究为前瞻性，随机，双盲，列队研究，从34个中心纳入563名AECB患者，比较拜复乐®片剂(400mgqd5day)与左氧氟沙星(500mgqd7day)治疗AECB的疗效及安全性JuanUrueta-Robledoetal.RespiratoryMedicine.2006;100:1504–1511.临床有效率95%CI:-7.30%,2.29%共四十二页meta分析(fēnxī)：拜复乐®治疗AECOPD临床有效率

显著高于左氧氟沙星莫西沙星和左氧氟沙星治疗(zhìliáo)AECOPD有效率比较的Meta分析王小虎等.中国循证医学杂志,2012,12(6):694-699.检索建库至2011年7月，PubMed、EMbase、theCochraneLibrary、CBM、CNKI和VIP数据库等，纳入纳入6个RCT，482例患者比较莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD的研究，比较其临床疗效和安全性的研究拜复乐®治疗AECOPD的临床有效率要显著高于左氧氟沙星[OR=3.15,95％CI(1.80,5.49),P＜0.0001]共四十二页meta分析：拜复乐®治疗AECOPD细菌(xìjūn)清除率

显著高于左氧氟沙星王小虎等.中国(zhōnɡɡuó)循证医学杂志,2012,12(6):694-699.检索建库至2011年7月，PubMed、EMbase、theCochraneLibrary、CBM、CNKI和VIP数据库等，纳入纳入6个RCT，482例患者比较莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD的研究，比较其临床疗效和安全性的研究拜复乐®治疗AECOPD的细菌清除率高于左氧氟沙星[OR=2.79,95％CI(1.30,5.97),P=0.008]]共四十二页王小虎等.中国(zhōnɡɡuó)循证医学杂志,2012,12(6):694-699.检索建库至2011年7月，PubMed、EMbase、theCochraneLibrary、CBM、CNKI和VIP数据库等，纳入纳入6个RCT，482例患者比较莫西沙星和左氧氟沙星治疗AECOPD的研究(yánjiū)，比较其临床疗效和安全性的研究(yánjiū)拜复乐®治疗AECOPD药物不良反应低于左氧氟沙星[OR=0.48,95％CI:(0.24,0.98),P=0.04]meta分析：拜复乐®治疗AECOPD不良反应

显著低于左氧氟沙星共四十二页目录

门诊社区呼吸道感染概况拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者具有优越的PK/PD特性-拜复乐®PK/PD特性卓越，快速穿透呼吸道组织-拜复乐®不易引起细菌耐药，3小时快速清除主要致病菌-拜复乐®细菌清除率优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染患者(huànzhě)起效迅速且疗效优于左氧氟沙星拜复乐®片剂治疗门诊呼吸道感染(gǎnrǎn)患者依从性、安全性均优于左氧氟沙星，且具有较好的药物经济学特性共四十二页左氧氟沙星与拜复乐®片剂(piànjì)药物相互作用的比较

/index.aspx1.Sanfordguidetoantimicrobialtherapy，2011-2012，41edition2.拜复乐说明书相互作用药物不良影响左氧氟沙星1抗心律失常药物(普鲁卡因，胺碘酮)Q-T间期延长胰岛素，口服降血糖药血糖升高或降低去羟肌苷，阳离子：Al3+，Ca2+，Fe2+，Mg2+，Zn2+(制酸剂，维生素，奶制品)，枸橼酸盐/枸橼酸吸收减少非甾体抗炎类抗炎药中枢神经系统刺激/癫痫发作危险增加华法林凝血酶原时间延长拜复乐®片剂2抗酸药、矿物质和多种维生素影响药物吸收，因此拜复乐®片剂与其共同使用时，需要在口服4小时前或2小时后服用，防止形成螯合物阻碍吸收食物和乳制品，雷尼替丁，钙补充剂，茶碱，华法令，口服避孕药：口服避孕药，抗糖尿病药，地高辛等同时服用未发现有相互作用拜复乐®片剂(piànjì)不经过肝细胞色素P-450酶代谢，药物相互作用少2共四十二页一项Meta分析(fēnxī)数据显示：拜复乐®不良事件发生率低于左氧氟沙星拜复乐®组不良(bùliáng)事件发生率(7.84%)低于左氧氟沙星组(10.52%)黄玉斌.中国现代应用药学.2010;1(1):74-80不良事件发生率(57/727)(70/665)P=0.04应用RevMan5软件对国内1998—2008年发表的运用拜复乐®治疗呼吸道感染的随机对照试验进行meta分析，左氧氟沙星为对照组，结果指标包括临床总有效率、细菌清除率、不良反应发生率共四十二页14年监测研究显示(xiǎnshì):拜复乐®片剂安全可靠入选1996-2010年拜复乐®(400mgqd)与其他药物比较的双盲(或开放)、对照、Ⅱ-Ⅳ期临床(línchuánɡ)研究。其中包含49例片剂研究、15例序贯给药研究及4例针剂研究PaulMTetal.[J]Drugs.2012;12(2):71-100.拜复乐®在全球127个国家批准使用，广泛用于治疗呼吸道感染。众多指南推荐拜复乐®治疗呼吸道感染，全球处方高达1.49亿例49项片剂双盲研究中，拜复乐®片剂不良反应与对照药物*相当，临床耐受性良好，无药物相关严重不良反应百分率(%)不良事件药物相关不良反应严重不良反应严重药物相关不良反应因不良事件而停药因严重药物相关不良反应停药致命性不良事件致命性药物相关不良反应对照组药物*：β-内酰胺类，β-内酰胺类＋大环内酯类，氟喹诺酮类，大环内酯类，其他n=17465共四十二页与左氧氟沙星比较，拜复乐®降低

门诊呼吸道感染患者治疗(zhìliáo)费用StevenSimoens.CurrentMedicalResearch&Opinion.2009;25(10):2447–2457Li-McLeodJetal.ManagCareInterface.2001;14(2):52-9StevenSimoensetal.ExpertOpin.Pharmacother.2008;9(10):1735-1744参考文献拜复乐®降低门诊呼吸道感染相关费用研究CAPSimoensS.CurrentMedicalResearch&Opinion.2009拜复乐®耐药率低，临床治愈率高，住院时间短，选择拜复乐®经验性治疗CAP门诊患者能更有效治愈门诊患者和降低门诊患者治疗费用1AECBLi-McLeodJetal.ManagCareInterface.2001拜复乐®组患者生产力(缺勤率低)高于左氧氟沙星组，每位接受拜复乐®治疗患者每年间接节省726美元费用2急性鼻窦炎SimoensSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2008拜复乐®组治疗急性鼻窦炎临床失败率低于左氧氟沙星，故平均医疗费用降低40美元3共四十二页2011ERS/ESMID指南推荐(tuījiàn)拜复乐®治疗CAPERS/ESCMID指南患者类别首选方案备选方案2005年普通CAP住院患者青霉素G±大环内酯类氨基青霉素±大环内酯类氨基青霉素/β-内酰胺抑制剂±大环内酯类非抗假单胞菌的二、三代头孢菌素±大环内酯类左氧氟沙星莫西沙星重症CAP患者(无铜绿假单胞菌感染危险因素)非抗假单胞菌的三代头孢菌素+大环内酯类莫西沙星或左氧氟沙星＋非抗假单胞菌的三代头孢菌素2011年普通CAP住院患者氨苄青霉素±大环内酯、氨苄青霉素/β-内酰胺酶抑制剂±大环内酯、非抗假单胞菌青霉素类头孢菌素、头孢噻肟或头孢曲松±大环内酯、左氧氟沙星、莫西沙星、青霉素G±大环内酯重症CAP患者(无铜绿假单胞菌感染危险因素)非抗假单胞菌三代头孢菌素±大环内酯莫西沙星或左氧氟沙星±非抗假单胞菌三代头孢菌素1.WoodheadM,BlasiF,EwiaS,etal.EurRespirJ.2005;26:1138–1180.2.WoodheadM,BlasiF,EwiaS,etal.ClinMicrobiolInfect2011;17(Suppl.6):E1–E59.共四十二页中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655.何礼贤.国家抗微生物治疗指南(zhǐnán).北京:人民卫生出版社,2012.122012国家抗微生物治疗(zhìliáo)指南推荐