化疗药物的毒副作用及防治方法-2

化疗药物的毒副作用

及防治方法化疗药物作为细胞毒的药物,选择性不高,在杀灭肿瘤的同时,对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤.种类内容治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）

患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍

不良反应发生有关的因素

分类方式类别内容按时间急性用药后1～2周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类

主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎.

一.局部刺激不同药物外渗引起不同程度的局部损害：严重坏死：蒽环类[二甲亚砜与维生素Ｅ]、更生霉素、丝裂霉素[二甲亚砜与维生素Ｅ加维生素Ｂ六]、长春碱类[透明质酸酶]；中度损害：博来霉素、铂类、氟脲嘧啶、紫杉醇；轻度刺激：卡氮芥、氨甲喋呤.根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬,呈条索状硬结,外观皮肤有色素沉着,血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧,皮肤发黑坏死,甚至深达肌层.

药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛,避免溃疡形成,促进损伤的恢复.

化学性静脉炎的治疗,目前尚无有效的方法,主要依靠预防.

处理原则化疗药物外渗后的处理步骤立即停止注射,制动并保留针头尽量回抽残留药物注射糖皮质激素,并拔出针头在渗出药物局部多点注射止痛药物,相应解毒剂,避免按压根据所用化疗药物进行冷敷或热敷,并抬高患肢出现溃疡时可考虑手术治疗白细胞或[和]粒细胞减少贫血血小板减少及出血二.造血系统毒性反应血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白[g/L]>一一0九五～一0九八0～九四六五～七九<六五白细胞[×一0九/L]>四.0三～三.九二.0～二.九一.0～一.九<一.0粒细胞[×一0九/L]>二.0一.五～一.九一.0～一.四0.五～0.九<0.五血小板[×一0九/L]>一00七五～九九五0～七四二五～四九<二五出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰弱WHO分级㈠.粒细胞减少

中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因,是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性.白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关.中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关,最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌,感染的部位主要为消化道和呼吸道.应用粒细胞集落刺激因子/GCSF或粒－单核细胞集落刺激因子/GMCSF预防及治疗粒细胞减少.必要时考虑输注粒细胞治疗粒细胞缺乏症.

处理原则使用CSF

预防：化疗结束后二四~四八小时或临床估计会出现明显白细胞[WBC]下降,开始用细胞集落刺激因子/CSF至WBC再次恢复到一0,000/mm三时停止.治疗：

化疗后出现粒细胞减少[＜一.五×一0/L]或粒细胞缺乏[＜一.五×一0/L]时用CSF至白细胞数再次恢复到一0,000/mm三.部分患者用CSF可能引起骨痛,用镇痛药或停药后可缓解.粒细胞输注标准：ANC<五00/mm三伴严重感染应用适当的抗菌素二四~四八小时无效；ANC<五00/mm三伴不明原因发热用广谱抗菌素无效；骨髓严重抑制时,输注异体WBC可能会出现致命的输血性移植物抗宿主/tGVHD.粒细胞数>五00/mm三或感染控制即应停止输注粒细胞.

输注粒细胞可能出现寒战、发热等症状,用消炎镇痛药可缓解.输注粒细胞㈡.贫血原因：失血、缺铁、维生素缺乏、化疗、内照射、干细胞受损、溶血、脾亢、药物毒性、肿瘤侵犯骨髓等.增加化疗剂量、多疗程重复化疗,较常规化疗更易损伤干细胞,引致贫血.治疗原则

癌症患者因化疗致血红蛋白[Hb]低于一一g/dL,排除其它原因所致贫血,可用促红细胞生成素/EPO治疗；贫血症状严重或Hb低于八g/dL时,可考虑输注红细胞[RBC]治疗.

㈢.血小板减少

导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低,以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等,丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少.

治疗原则防止出血应用造血生长因子输注血小板

能口服的药物尽量不要注射,如必须进行注射,常用棉球按压针眼直至出血停止.特别是当血小板≤一.0×一0九/L时,输液结束拔针后一定要压迫血管二～四min.应用造血生长因子

IL-三、IL-六、IL-一一、TPO具有升高血小板的作用,其中IL-一一和TPO已进入临床应用.

血小板低于[四0～六0]×一0九/L并有可能继续下降时,可考虑使用IL-一一或TPO；输注血小板输注血小板标准：≤五,000×一0九/L；六,000~一0,000×一0九/L,伴有出血倾向或发热三八℃或急性感染；一一,000~二0,000×一0九/L,伴有出血；>二0,000×一0九/L,伴有威胁生命的出血.

三.胃肠道毒性反应恶心、呕吐腹泻口腔炎WHO分级胃肠道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度口腔无红斑、疼痛红斑、溃疡、可进食溃疡,只进流食不能进食恶心、呕吐

无恶心暂时性呕吐呕吐,需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂性[<二天]能耐受[>二天]不能耐受,需治疗血性腹泻㈠.恶心、呕吐类别内容特点急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后1~2小时特别多见于初次化疗者迟发性呕吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕吐下次应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定强致吐药[>七五%]中度致吐药[五0%~七五%]弱致吐药[<五0%]顺铂[>四0mg/m二]环磷酰胺[>一g/m二]阿糖胞苷[>一g/m二]阿霉素[>六0mg/m二]氨甲蝶呤[>一.二g/m二]丝裂霉素[>一五mg/m二]

顺铂[<四0mg/m二]环磷酰胺[二00mg/m二~一g/m二] 阿糖胞苷[二00mg/m二~一g/m二] 柔红霉素 阿霉素[<六0mg/m二]氨甲蝶呤[一00mg/m二~一.二g/m二] 丝裂霉素[<一五mg/m二]

博来霉素 环磷酰胺[<二00mg/m二]阿糖胞苷[<二00mg/m二]氟尿嘧啶 氨甲蝶呤[<一00mg/m二]紫杉醇 长春花碱 长春新碱

药物种类代表药物副作用吩噻嗪类丙氯拉嗪、硫乙拉嗪

低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害丁酰苯类 氟哌啶醇、氟哌利多、胃复安

嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类氯羟安定嗜睡、乏力、便秘、心悸糖皮质激素 地塞米松消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留五-羟色胺受体拮抗剂 蒽丹西酮、格尼西酮、托品西酮

头痛、便秘、轻度的转氨酶升高目前最好的止吐药是五-羟色胺受体拮抗剂,主要用于预防与治疗中、重度致吐性化疗引起的呕吐,与其它止吐药联用可增加止吐疗效.急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安,或五-HT三受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法,多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效,可选用抗焦虑或抗抑郁药.㈡.腹泻

氟脲嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷等常常引起腹泻,更生霉素、羟基脲、去甲氧柔红霉素、紫杉醇等引起腹泻亦相当常见.持续性腹泻可导致电解质紊乱、脱水等.

治疗原则

出现腹泻应及时停用化疗药物,给予止泻药物.同时要注意监测血生化,及时纠正水、电解质紊乱.对怀疑有合并感染的病人应进行大便常规、大便培养等检查,治疗肠道感染.

●每日超过五次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；●轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；●腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量,维持水及电解质平衡,尤其要防止低钾的发生；●大便培养阳性者应予抗感染治疗,主要是针对大肠杆菌感染.●对于由五-Fu、CPT-一一、HCPT导致的腹泻可能会引起严重的并发症,应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解.腹泻的护理：饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物,避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等；严重腹泻时,应先进流质,待腹泻停止后逐渐改为半流质直至普食.肛门护理㈢.口腔炎引起口腔粘膜炎的化疗药包括：烷化剂、抗代谢类、植物类、抗癌抗生素等.随着口腔粘膜炎的加重,口腔粘膜可出现伪膜、溃疡,伴有疼痛、感染、出血,甚至影响进食.注意口腔卫生,治疗口腔疾病,防治口腔感染.及时治疗口腔疾病.口腔清洁：0.0二%洗必泰溶液、生理盐水、五%碳酸氢钠溶液、一%过氧化氢溶液、冰水等漱口.局部止痛：选用0.五％~一％利多卡因溶液、或0.五％~一％的卡因溶液含漱.对于剧烈疼痛患者,可考虑全身用药,如用芬太尼透皮贴剂或口服镇痛药.粘膜保护、修复：硫糖铝、别嘌呤醇、苯海拉明、维生素Ｅ溶液等含漱.

四.心脏毒性心脏毒性是蒽环类的剂量限制性毒性.

WHO分级心脏0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度节律正常窦性心动过速,休息心率>一00次/分单灶PVC[室早],房性心律失常多灶性PVC室性心律不齐心功能正常无症状,但有异常心脏征象短暂的心功不足,但无需治疗有症状,心功能不足

,治疗有效有症状,心功能不足

,治疗无效心包炎无有心包积液,无症状有症状,但无需抽水心包填塞,需抽水心包填塞,需手术类型发生时间临床表现急性毒性（急性心肌炎）多在用药过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亚急性毒性常发生在第1或第2疗程给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭慢性毒性（不可逆）多在常规剂量治疗后6～8月发生充血性心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗肿瘤药物心脏毒性的分型治疗原则限制蒽环类的用量监测心脏毒性：定期复查心电图、超声心动图、心脏核素扫描等,特别注意左室射血分数[LVEF].改变给药方法五.肺毒性博来霉素——肺损伤丝裂霉素——肺纤维化卡氮芥WHO分级0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床用药前对患者身体状况进行全面评估,高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；严格掌握药物应用量,博来霉素、丝裂霉素等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药,应用大剂量皮质类固醇激素,逐渐减量并维持足够长时间,配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗.博来霉素肺损伤是博莱霉素的剂量限制性毒性；临床表现：干咳、呼吸困难、发热等；X线、CT等可见肺底或弥漫性肺间质病变；必要时做肺活检以明确诊断.治疗原则：

及时停用博莱霉素并用糖皮质激素治疗.丝裂霉素肺纤维化是丝裂霉素的一个非常重要的副作用,与丝裂霉素剂量无关；临床表现：呼吸困难、干咳；治疗原则：停用丝裂霉素,并使用强的松.六.肝毒性WHO分级

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度胆红素<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

SGOT/SGPT<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

碱性磷酸酶<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

病理变化主要药物肝细胞坏死氨甲喋呤脂肪变性丝裂霉素、博莱霉素、氨甲喋呤肝纤维化氨甲喋呤、硫唑嘌呤 胆汁郁积巯嘌呤、硫唑嘌呤肝静脉闭塞性疾病/VOD常规剂量：硫唑嘌呤、卡铂、阿糖胞苷、巯嘌呤大剂量：环磷酰胺、卡氮芥、丝裂霉素治疗原则及时停用引起肝脏毒性的化疗药物；应用护肝药物；加强支持疗法；药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变,如ALT、γ-GT等显著升高,而临床症状不甚明显.短期内出现的肝功能损害多为一过性,停药后可自行恢复.防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况,化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节,多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食,避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等.七.泌尿系统毒性反应肾毒性化学性膀胱炎WHO分级肾、膀胱0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度尿素氮<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

肌酐<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

蛋白尿无+,<0.三g/一00ml++～+++

,

0.三～一g

/一00ml

++++

>一g/一00ml

肾病综合征血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿伴血块泌尿道梗阻化疗前评估患者的肾功能,常用指标为BUN、Cr等.对有多年高血压、糖尿病的老年患者,慎用或减量使用肾毒性强的化疗药；使用肾毒性强的药物时,要求应用前、后六小时内尿量保持在一五0～二00ml/h,在后的二～三天内维持尿量一00ml/h以上；使用MTX前一天水化、碱化尿液[pH>七.四]至化疗结束后三天,最好同时监测血药浓度；一旦发现肾功能异常,建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、抗氧化剂、碱性药物,保持尿液呈碱性且每日尿量应大于三000ml.铂类顺铂的肾脏损害在肾近曲小管与远曲小管,集合管亦受累.肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性,临床表现为氮质血症、血肌酐升高、尿少,电解质紊乱,低镁血症、低钙血症等.治疗原则：

生理盐水进行水化氨甲喋呤氨甲喋呤及其代谢物七-羟基氨甲喋呤在酸性环境下易沉积于肾小管,导致机械性阻塞.治疗原则：水化、碱化、利尿、救援环磷酰胺环磷酰胺与异环磷酰胺的代谢产物丙烯醛,会刺激膀胱上皮,引起出血性膀胱炎.临床上可见泌尿道刺激征：尿频、尿急、血尿等.治疗原则：巯乙磺酸钠八.神经系统毒性反应WHO分级神经系统0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度神志清醒短暂时间嗜睡嗜睡,时间不到清醒的五0％嗜睡时间多于清醒的五0％昏迷周围神经正常感觉异常及／或腱反射减退严重感觉异常及／或轻度无力不能耐受的感觉异常及／或显著运动障碍瘫痪长春碱类神经毒性是长春新碱的限制性毒性；表现为周围神经、颅神经、自主神经损害；周围神经损害：最常见最初的表现是腱反射减弱/消失和肢端感觉异常,分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始.甚至出现下肢无力、垂足、下肢轻瘫.部分患者用药时出现肌肉疼痛,数天后自行消退；颅神经损害：可有眼肌麻痹、面瘫；自主神经损害：表现为便秘、排尿困难,甚至发展为麻痹性肠梗阻、尿潴留；治疗原则：暂无有效的治疗方法,停药后数周或数月,神经症状逐渐改善顺铂重金属无机铂在神经的累积并且是不可逆的；引起耳毒性、视神经炎、暂时性失明、周围神经感觉异常、腱反射消失等；治疗原则：停药后数月神经症状可能恢复阿糖胞苷小脑功能失调,伴