肺泡蛋白沉积症新版

PulmonaryAlveolarProteinosis

肺泡蛋白沉积症

肺泡蛋白沉积症新版第1页肺泡蛋白沉积症（PAP）主要于中年发病,能够是特发性,也能够继发于吸入性暴露,恶性血液病,或免疫缺点等少见原因。当前研究理论认为肺表面活性物质平衡与肺免疫功效受损是PAP主要发病机制。PAP临床症状是多样,从轻微渐进性呼吸困难到呼吸衰竭。其与吸烟有很强相关性。PAP主要CT影像特征是“铺路石”征（由弥漫性磨玻璃影及其内部平滑增厚小叶间隔组成）,并经常伴有小叶状或地图样正常区。铺路石征放射学判别诊疗包含源性肺水肿,肺炎,肺出血,弥漫性肺泡损伤,癌性淋巴管炎。明确诊疗需要行肺活检或支气管肺泡灌洗液检验,能够看到肺泡内可溶于胆固醇蛋白样物质和嗜酸性小体沉积。对症治疗包含全肺灌洗,以及其它一些方法。新疗法主要针对比较明确免疫缺点,免并取得了一定临床成效。肺泡蛋白沉积症新版第2页肺泡蛋白沉积症（PAP）是一个比较少见疾病,其特点是表面活性剂样物质在肺泡内异常沉积（1）。自本病最初被著名病理学家Rosen,Castleman,andLiebow描述到今年恰好是50周年（2）。在1958年,Rosen博士出任AFIP肺和纵隔病理学责任人,而且他文章中大多数病例都来自AFIP。几年期间,快要500个病例在文件中被报道（3）。在本文中,我们将讨论和说明PAP临床表现和评价,影像学特点和判别诊疗,治疗和预后,以及放射-病理学对照。在这么做时,我们将利用迄今为止大量PAP病例,包含AFIP肺和纵隔放射病理学部门一些档案文件。尽管PAP非常少见,不过在近几十年关于这个病概念上了解以及相关发病机制都有了很大进展。肺泡蛋白沉积症新版第3页PAP包含三个独立亚型:特发性，继发性和先天性。特发性PAP（也称为“取得性”或“成人型”PAP）占绝大多数（90％）。这一型全球发病率约为每年百万分之0.36，患病率约为百万分之3.7（4）。继发性PAP（占5％-10％）是主要见于工业吸入性暴露病人，如二氧化硅微粒，水泥粉尘，铝尘，二氧化钛，二氧化氮和玻璃纤维等物质;或见于恶性血液系统疾病或免疫缺点病（包含细胞毒性或免疫抑制治疗和人类免疫缺点病毒感染）病人（1,3）。先天性PAP是很罕见（2％），表现为新生儿期严重缺氧（3,4）。“先天性PAP”不是普遍认为是一个真正PAP，但能够代替说明所谓“慢性婴幼儿肺炎”（1）;在全部病例中，这个亚型预后较差（1）.肺泡蛋白沉积症新版第4页PAP经过各自不一样但相关病理生理机制影响肺表面活性物质及肺免疫功效。遗传或后天基因突变似乎能够造成表面活性蛋白不足或GM-CSF、免疫防御主要调整子功效受损以及影响到表面活性物质稳定（3,5-7）。特发性PAP病人（但不包含那些继发性或先天性PAP）在血液和组织中也有高水平抗GM-CSF本身抗体存在,包含肺泡内（3,5,6）。研究表明,这些抗体抑制GM-CSF在肺泡巨噬细胞终末期分化中作用,从而严重损害肺表面活性物质去除过程（6,8）。另外,这些抗体还能经过诱导中性粒细胞功效障碍消除GM-CSF抗微生物活性（6,9）。肺泡蛋白沉积症新版第5页ClinicalManifestationsandEvaluation

特发性或继发性PAP患者表现为非特异性、中度呼吸道症状包含渐进性呼吸困难（平均连续时间，7个月；但发病后可连续好多年）和干咳或微咳痰（3,4）。较不常见体征和症状包含疲惫，体重减轻，低烧，胸痛和咯血（3,4）。体检能够发觉湿罗音，杵状指或发绀（3）。患者平均诊疗年纪是40岁（标准差±13岁）。并与吸烟强烈相关:约四分之三PAP病人是吸烟者，而且在此亚组中，男性是女性3倍。而在非吸烟者，没有性别差异（3,4,9）。在PAP患者，最常见升高血清标志物是一个乳酸脱氢酶水平升高（占全部病例82％），但这一发觉是非特异性。血气分析显示中度低氧血症伴动脉血氧分压和肺泡-动脉氧分压差升高（3,5）。PAP肺活量检验提醒换气障碍（一氧化碳弥散能力下降）和轻度至中度限制性通气障碍（3,4）。肺泡蛋白沉积症新版第6页如前所述,特发性PAP患者在血液、组织以及支气管肺泡灌洗液中都有抗GM-CSF抗体存在（5,10,11）。尽管这些抗体对特发性PAP被认为有很高敏感性和特异性,但其滴度并不与反应疾病严重程度其它标志物相关,如血清乳酸脱氢酶,动脉血氧分压,或AaPO2（5,9-11）。大约13％PAP患者合并肺部感染（9）。这种风险增加可能是与巨噬细胞功效障碍或肺泡内蛋白样物质为微生物生长提供很好生长基质相关（12）。PAP患者并发肺部感染多是机会感染,其致病菌包含诺卡氏菌,念珠菌,隐球菌,曲霉霉,巨细胞病毒,结核及非结核分枝杆菌,组织胞浆菌,卡氏肺囊虫和肺炎链球菌（9,12-15）。这些感染能够是全身播散性,原因正如之前提出循环内本身抗体抵消了GM-CSF活性（9）。不过令人吃惊是PAP患者出现微生物感染还是相对少见,尽管存在巨噬细胞和中性粒细胞功效障碍（8,12）。肺泡蛋白沉积症新版第7页RadiologicFindingsandDifferentialDiagnosis

胸片作为PAP影像学诊疗第一步,有一定帮助,但其仍是非特异性。经典X线片显示双侧中央性和对称性肺部阴影,而肺尖区和肋膈角区病变相对较轻（图1）（2,3）。部分X光片显示多灶性、不对称阴影或广泛弥漫性实变影而不伴正常空白带状影（图2）（3,9,16）。阴影范围从没有明确边界磨玻璃样影到网状或网结节状影,及含支气管气像实变影（图2b）（2,17-19）。

图1.a61岁男性PAP患者,伴有白血病,最近出现乏力和咳嗽。胸片显示肺门周围对称磨玻璃样影和网结节状影。注意肋膈角区病变相对较轻。b17岁男性PAP患者,连续多年轻度咳喘。胸片显示双侧致密实变影,肺尖和右肋膈角区病变相对较轻。肺泡蛋白沉积症新版第8页图片翻拍网络肺泡蛋白沉积症新版第9页图1.c36岁男性PAP患者,曾有铍吸入性暴露史。胸片显示肺门周围对称实变影,肺尖及肋膈角区病变较轻。图片翻拍网络肺泡蛋白沉积症新版第10页图2.a45岁女性PAP患者,吸烟,出现呼吸困难和咳痰（白痰）3个月。胸片显示不对称网结节状影和多灶实变影。b31岁男性PAP患者,轻度呼吸困难和杵状指6个月。胸片显示双侧不对称实变影、网结节状影及磨玻璃样影。肺泡蛋白沉积症新版第11页即使胸片显示PAP存在肺间质水肿,不过胸腔积液和心脏增大却极少见（12,13,16,17,20）。而且CT影像上也极少能够看到KerleyB线（2,16,21）。对于PAP患者,其中度临床症状与显著影像学异常显著不相一致（临床-影像不符）（3,17,19）。在常规使用治疗肺灌洗之前,胸片上异常能够连续或消散数月或多年（图3）;仅在少数特殊病例,阴影确能显著消散。在那个时代,发觉胸腔积液,淋巴结肿大,或含局灶空洞实变影则高度提醒合并肺部感染,这一标准今天依然适用（图4）（2,13,14,17,20,22）。在PAP被广泛临床和影像学认识之前,这种疾病偶然被误诊为原发性肺感染,通常是活动性肺结核或“损毁”卡氏肺囊虫性肺炎（2,14,23）。

肺泡蛋白沉积症新版第12页图346岁男性PAP患者,轻度进行性呼吸困难。a胸片显示双侧网结节状影及局限于中肺带片状实变影。b5个月后随访胸片,显示右肺阴影增多,左肺阴影部分吸收,这反应了PAP在部分病例中能够自然消散特征。肺泡蛋白沉积症新版第13页图4.a43岁女性PAP患者,咳嗽6个月,并发急性肺炎。胸片显示左下叶心影后圆形实变影伴中央空洞形成（箭头所表示）。b46岁女性PAP患者,急性发烧、寒战。胸片显示左侧肺门区新出现致密实变影和胸腔积液,这些表现提醒在特定临床背景下合并发生了肺炎。尸检证实为诺卡(氏)菌肺炎。肺泡蛋白沉积症新版第14页CT能提供更多解剖细节和相关病变范围信息。CT上“铺路石”征,定义弥漫性磨玻璃影基础上合并平滑增厚小叶间隔,最早在六例PAP患者中被描述（图5）（16,24,25）。PAP铺路石征通常广泛和双侧性,并经常伴有边界清楚地小叶状或地图样无病变区（图6）（13,16,22）。病变分布区带改变很大,包含对称或不对称肺尖区,基底去,中央区,外周区,肺叶性,或弥漫性受累（13,19,22）。CT上毛玻璃影或实变影范围和程度与肺功效降低严重程度直接相关,即限制性通气障碍,肺弥散能力降低和低氧血症（19）。经BAL治疗后,尽管CT上磨玻璃样影能够在一段时间内消失,但小叶间隔线仍连续存在（图7）（17,19,22）肺泡蛋白沉积症新版第15页图550岁男性PAP患者,严重呼吸困难。CT（下肺）显示广泛磨玻璃样影下灶性相对少病变区域和显著小叶间隔增厚（铺路石征）。肺泡蛋白沉积症新版第16页图6铺路石征a冠状重组图像（肺窗）显示不对称地图样磨玻璃样影和间隔增厚,35岁男性患者。b冠状重组图像（肺窗）广泛铺路石征伴肋膈角区、胸膜下及肺尖区不受累。肺泡蛋白沉积症新版第17页图750岁男性PAP患者。aCT（肺窗）治疗性BAL之前可见片状磨玻璃样影,增厚小叶间隔和实变。bBAL之后仍可见一样程度小叶间隔增厚,但磨玻璃样影几乎完全消失。肺泡蛋白沉积症新版第18页即使CT上表现铺路石征对PAP非常有特征性,但其亦可见于严重感染,出血,肿瘤,吸入和特发条件以及流体静力性肺水肿。所以铺路石征放射学判别诊疗是非常广泛,包含左心衰,肺炎（尤其是卡氏肺囊肿性肺炎）,肺泡出血,支气管癌,癌性淋巴管炎,弥漫性肺泡损伤（成人呼吸窘迫综合征）,辐射或药品诱导性肺炎,过敏性肺炎和肺静脉闭塞病（图8）（26-32）。肺泡蛋白沉积症新版第19页图8CT扫面一系列需要与PAP判别肺部疾病，其都表现为不一样程度磨玻璃样影、小叶间隔增厚、实变影:隐球菌肺炎（a），弥漫性肺泡损伤（b），Erdheim-Chesterdisease（c），肺静脉闭塞性疾病（d），心源性肺水肿（e），卡氏肺囊虫肺炎（f），肺出血（g），癌性淋巴管转移（h）。肺泡蛋白沉积症新版第20页肺泡蛋白沉积症新版第21页TreatmentandPrognosis在一些特殊病例,PAP可出现临床缓解或进入静止状态,但对大多数病人治疗干预是有必要,而且治疗取决于疾病特定形式（4,9）。先天性PAP需要支持疗法或肺移植。继发性PAP则要求从病人体内移除致病物质。特发性PAP病人治疗则采取了序贯性全肺灌洗治疗——使用生理盐水和胸部拍击去除肺泡内脂蛋白类物质。大约63％特发性PAP患者在诊疗后5年内需要行WLL治疗（4）。肺泡蛋白沉积症新版第22页

肺灌洗治疗起源于1960年,当初对PAP患者做是肺“节段性灌注”肺癌患者中人民行动党,刺激产生大量“白色粘性”痰液,促进呼吸功效显着提升神;Ramirez-Rivera医生于1964年开始对PAP患者行WLL（9）。在WLL应用以前,PAP死亡率靠近30％,但在过去30年,接收WLLPAP患者5年生存率已到达95％（3）。克利夫兰诊所报道在单次治疗,单侧WLL或者双侧WLL一样成功。潜在术后并发症包含肺炎,败血症,成人呼吸窘迫综合征和气胸（3）。经WLL治疗后平均无症状时间间隔约为15个月,而且重复治疗是有必要（3）。经过连续两次WLL治疗,超出60％患者能重新取得正常“劳动能力”（3）。最近研究表明,BAL液中抗GM-CSF抗体水平有利于预测是否需要重复PAP治疗,但评定血清或BAL液中抗GM-CSF抗体水平对于监测疾病活动或治疗反应实际应用价值依然不明确（5）。肺泡蛋白沉积症新版第23页自1994年以来,研究特发性PAP基本病理生理学努力已经取得了中度成功（6,33）。为了反抗GM-CSF本身抗体,外源性GM-CSF作为气雾剂或皮下用药已经用于几个PAP患者,总体反应率约50％（3,4,9）。不幸是,因为根本发病机理和基因缺点不一样,先天性PAP患者对GM-CSF治疗没有反应（3）。

当病人WLL效果不佳或PAP（极少）已经进展到肺纤维化阶段,双肺移植可用于先天性PAP（3,34）。有报道在双肺移植后PAP出现了复发,这深入支持了PAP是与GM-CSF循环抗体相关一个系统性疾病（9,34）。值得注意是,一个PAP样状态也能够出现在以前没有PAP而接收肺移植受者身上,可能是继发于免疫抑制治疗（3,35）。现在PAP整体存活率靠近100％,不过假如患者死亡并不是PAP直接所致,那么却有可能因为呼吸衰竭（80％病例）或肺部感染（20％）而致（3,4）。肺泡蛋白沉积症新版第24页AFIPArchivesCaseReview

98个PAP病例在AFIP放射病理学和肺-纵膈病理学部门被确诊（表）。在AFIP二次会诊下,部分病例在之前已公开发表。临床信息并非总是能够找到,但许多病例都包含了临床表现,手术汇报,病理汇报,或出院摘要等统计。89例患者有胸片统计和28例患者做过CT扫描。影像学资料被三位胸部放射学家(A.A.F.,J.R.G.,R.D.P.)进行了回顾性分析。一位肺部病理学家(T.J.F.)和两位胸部放射学家(A.A.F.,J.R.G.)选择了大致标本照片和HE染色切片进行了分析。肺泡蛋白沉积症新版第25页患者年纪从8个月到64岁不等（平均年纪38岁）。男:女大于2:1。72/98个病例能够找到临床表现数据资料。最常见症状是呼吸困难（59％病例）,咳嗽（54％）。平均临床发病期为4个月（3天—10年）。少见体征和症状包含发烧（13％）,胸痛（11％）,疲劳（10％）,咯血（6％）,紫绀和杵状指（4％）,以及需要插管呼吸窘迫（1％）。21例有吸烟确实切病史,但我们认为这点在许多早先AFIP病例中显著被低估了,患者为男性士兵。14例有明确不一样形式吸入性接触史,包含铍,水泥粉尘,木屑,干壁,泥瓦工,防腐液,农业材料和金属粉尘。有11例并发肺部感染,其中有两例确诊为诺卡(氏)菌肺炎、两例为隐球菌肺炎。恶性血液病（髓细胞性白血病）记载于2例。肺泡蛋白沉积症新版第26页后前位胸片上阴影能够表现为好几个类型。最常见类型是网结节状阴影（26％）,其次网结节状影合并实变（25％）,单纯实变影（25％）,单纯毛玻璃状影（17％）,毛玻璃影合并网结节状影（8％）。疾病范围双侧占全部病例99％,单侧占1％。大多数病例（56％）显示双侧对称性阴影,而44％表现为不对称。放射学上阴影主要分布在肺门周围（64％病例）和弥漫性分布（22％）或外周分布（14％）则较少见。44％病例中肺带显著受累,下肺区受累占27％,全肺受累占25％,而上肺区受累占5％。84％病例胸部X光显示病变呈区域性分布。在伴有一些重合表现情况下,73％病例肋膈角区病变较轻,肺尖不受累占73％,外周不受累占47％。肺泡蛋白沉积症新版第27页即使CT上表现为铺路石征占绝大多数病例（75%），不过还是有25％病例仅显示为毛玻璃样阴影而不伴显著小叶间隔增厚;另外表现为局灶性实变影占46％病例。CT上病变总是双侧和分布类型较广:弥漫性（71％），主要分布于中央（14％），多灶性-片状影（11％），和主要分布于外周（4％）。病变通常分布于整个肺区（71％），其次分布于上肺区和下肺区均各占14%。实质阴影范围可分为四类:占整个肺部75％-100％（57％），50％-75％（21％），25％-50％（11％），0％-25％（11％）。无病变区分布也有三种模式值得注意，表现上存在一定重合:地图样-小叶分布（54％）;分布于肋膈角区，包含膈上区域（50％）;和分布于胸膜下区域（32％）。39％病例表现为气道不规则。29％病例能够看到叶裂不规则或扭曲。2例CT扫描显示肺叶不张。全部CT资料均未见到胸腔积液和淋巴结肿。肺泡蛋白沉积症新版第28页Radiologic-PathologicCorrelationattheAFIP

即使这种疾病最早命名且直到现在普通仍称为“肺泡蛋白沉积症”,不过脂蛋白沉积症这个名字也经常使用并能更加好地描述肺泡内填充物化学成份（2）。脂质内容物在肉眼上和显微镜上都有证据显示。在大致标本检验,PAP受累肺实质坚实并伴有延伸到邻近正常肺组织黄色切面。组织坚实是因为肺泡腔内被完全充满缘故,而黄色反应了脂质存在（图9）。肺泡蛋白沉积症新版第29页在显微镜检验中,PAP特征性地表现为肺泡内脂蛋白样物质沉积伴正常或增厚肺泡壁（图10a）。沉积物为能够溶解于胆固醇含针状裂隙细小颗粒状嗜酸性物质,嗜酸性细胞,泡沫状巨噬细胞,和一些细胞碎片（图10b）。过碘酸希夫染色（PAS染色）能够显著显示颗粒沉积物存在,其在这种染色中显示为弱阳性（图10c）。即使肺间质大多数时候是正常,不过肺泡壁却能够因为2型肺泡细胞增生合并不一样程度慢性炎症细胞浸润及纤维化而表现为显著异常（图10a,10b）。PAP最常见CT特征是弥漫磨玻璃样影和平滑增厚小叶间隔,即所谓铺路石征。毛玻璃样影是肺泡壁和肺泡内物质共同密度。CT上显著间隔线与因水肿和严重淋巴管扩张所致异常小叶间隔相一致（图d）。肺泡蛋白沉积症新版第30页CT上经常能够看到地图样或小叶状非受累肺组织,并与受累肺组织分界清楚（Fig11a）。小叶间隔这一物理屏障将受累与非受累肺组织清楚分开,同时能够限制肺泡内物质在次级小叶间扩散（Fig11b、c）。偶然在CT及显微镜下能够看到散在结节影（Fig11d）,PAP确能够表现为边界清楚结节区域（Fig11c）。肺泡蛋白沉积症新版第31页少数PAP病例CT图像上能够看到轻度牵拉性支气管扩张和不足叶裂扭曲（图12a,12b）。在这一背景下铺路石征往往是不存在或不显著,而且肺整个表观密度也有增高（图12c）。光镜能够发觉纤维化肺泡壁和小叶间隔纤维化证据（图12e）。纤维化小叶间隔甚至能够表现为胸膜表面牵拉或收缩征象（图13）。这些组织病理发觉有利于我们更加好了解CT图像上所见气道牵拉、胸膜扭曲变形和增高肺部阴影是因为潜在肺间质纤维化所致,而这些在PAP中经常可见。肺泡蛋白沉积症新版第32页肺泡蛋白沉积症新版第33页肺泡蛋白沉积症新版第34页肺泡蛋白沉积症新版第35页即使PAP病理判别诊疗包含任何存在肺泡内嗜酸性物质沉积病变,但肺水肿和肺囊虫性肺炎是最常见原因。与PAP不一样是,水肿液缺乏颗粒性,针状裂隙,嗜酸性颗粒和泡沫巨噬细胞（图14a）。卡氏肺囊虫肺炎引发泡沫状或“蜂窝分泌物,不过在GMS染色上其特征性病原体很轻易与PAP判别（图14b）。在有渗出时,排除微生物感染是必须,同时在GMS染色后加做齐-尼氏染色法能够用于排除分枝杆菌感染。肺泡蛋白沉积症新版第36页PAP确诊通常是经支气管或外科肺活检,但痰液或BAL液细胞学检验也能够有利于诊疗（12）。细胞学标本中含有特征性细颗粒状蛋白质样物质,伴少许巨噬细胞或炎症细胞背景；但这些表现并不具特异性（图15）。即使有活检材料,但排除形态学相同疾病是至关主要。肺泡蛋白沉积症新版第37页Discussion在胸部X光片上,PAP经典表现为双侧对称性中央阴影。据我们观察,阴影多为网结节状,单独存在或合并实变影。我们观察深入表明了PAP影像表现多样性（图1）,包含较大部分表现不对称病例（图2）。在治疗肺泡灌洗应用之前时代,AFIP例中有部分病例经过数月或多年阴影可逐步消失,这可能反应了疾病一个自然病程（图3）。致密实变影,尤其是伴有空洞形成,提醒合并肺炎（图4）。肺泡蛋白沉积症新版第38页在CT影像上,PAP往往存表现为显著广泛肺部受累。在我们观察中,我们注意到胸部X光片上阴影程度和疾病在CT上更广范围表现出惊人不一致（尽管我们观察没有被量化）。PAP突出但非特异性CT特征是弥漫性或多发性铺路石征；不过有趣是,25％AFIP病例只表现为磨玻璃样阴影（图16）。另外,我们观察还表明有许多类型肺实质豁免区,包含地图样,肋膈角区,隔上,胸膜下叶裂