妊娠期 哺乳期用药安全(1)(1)护理病历临床病案

妊娠期、哺乳期用药安全妊娠期用药安全

沙利度胺的早期应用

镇静催眠妊娠反应“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”“孕妇的理想选择”195319561957196019611962196419911994199519981999

利巴韦林&“病毒唑”

国内说明书适应证：用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。在美国仅两种剂型，雾化剂型FDA只批准它用于治疗呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早产儿、有肺部基础疾病的住院病人的感染，口服剂型FDA只批准它与干扰素联合使用治疗慢性丙型肝炎。FDA严重的黑框警告第一条就是：对胎儿有致畸性！即使接触低至1%的治疗剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。育龄女性及其性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕，怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。妊娠期生理内

容

药物对孕妇的影响药物对胎儿的影响妊娠期常见用药注意事项药代动力学

吸收分布代谢排泄弱酸性药物↓弱碱性药物↑tmax

↑吸收↓妊娠期药物的吸收

胃酸减少胃肠运动减慢早孕反应：妊娠呕吐调整给药剂量、时机口服

分子量小（1000以下）、脂溶性大、非离子型药物易吸收吸收↑妊娠期药物的吸收

皮肤血流量↑细胞外水量↑皮下脂肪组织量↑调整给药剂量透皮吸收剂下肢血流回流不畅妊娠期药物的吸收

皮下注射吸收↓肌肉注射吸收↓需快速起效应采用静脉注射注射剂Vd

↑血药浓度↓结合位点↓游离药物浓度↑血容量增加35～45%脂肪增加25%白蛋白下降30%左右激素分泌↑妊娠期药物的分布

调整给药剂量妊娠期药物的代谢

肝药酶活性变化较大3A4、2D6、2C19↓（如：苯妥英钠活性↑）1A2↑药物间相互作用更复杂尽可能减少联合用药GFR↑50%胆汁郁积↑心搏出量↑肾血流量↑35%雌激素水平↑妊娠期药物的排泄

晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。内

容

药物对孕妇的影响药物对胎儿的影响妊娠期常见用药注意事项药代动力学

吸收分布代谢排泄药物的囊胚转运

胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管和宫腔——扩散进入受精卵药物对囊胚的影响：“全”或“无”。胎盘生物转化（代谢）活性

药物通过胎盘的影响因素胎盘因素有效膜面积胎盘厚度胎盘血流量随胎儿发育，有效膜面积↑早期厚度较大，药物通过时间

延长，但晚期厚度仅为早期10%影响子宫-胎盘、胎盘-胎儿循环血流量的因素可改变药物的转运胎盘中有细胞色素P450酶等酶（肾上腺素、组胺、雌激素、胰岛素等可经胎盘代谢）药物通过胎盘的影响因素

药物因素药物的脂溶性药物的离解程度药物分子的大小与蛋白的结合力脂溶性高易通过离子化程度低渗透快分子量小易通过胎盘（<1000）结合力与通过的药量成反比药物通过胎盘的影响因素

母体因素孕期白蛋白下降游离药物上升药物结合力↓穿过胎盘↑胎儿吸收药物的其它途径

羊水药物

羊膜

胎儿皮肤

胎体妊娠第12-15周，胎儿开始吞饮羊水，羊水中药物可进入消化道被吸收羊膜腔内注药亦为胎儿给药途径之一药物在胎儿体内的分布

胎儿在不同胎龄血供不同导致不同组织的药物浓度随胎龄而有差别胎儿蛋白结合力低（游离药物浓度为成人的112-214倍一种药物和蛋白结合后可阻碍其它药物或体内内源性物质（如胆红素）与蛋白结合，如磺胺导致的黄疸（游离胆红素增加）药物在胎盘及胎儿体内的代谢

胎盘有药物代谢活性（P450），但代谢不及胎儿肝脏利用胎盘对不同药物的代谢活性，可针对治疗目标（母体或胎儿）而选择不同的药物胎儿肝脏线粒体酶系统功能低，分解药物的酶系统仅为成人1%药物胎儿体内的排泄

肾脏发育不全，肾小球率过滤低，排泄缓慢药物半衰期延长，容易引起药物蓄积中毒存在羊水-肠-肝循环，或通过脐动脉再回到母体胎儿各器官在什么时候发育

药物对妊娠的影响

受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“无”的影响，即自然是大多数器官

仍有一些结构分化，发育，

和器官未完全流产或无影响。形成的阶段，形成，会造成最易受药物影某些畸形（腭响，发生严重和生殖器）。畸形。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物孕妇问诊要点

末次月经时间经期长度几天（月经持续几天）周期长度几天（两次月经开始日大概间隔多久）以末次月经时间计算，同房日期是哪一天用药是哪一天？持续用药几天？剂量如何药物对胎儿危害的分类标准

美国FDA于1979年开始，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。。A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。

正常范围剂量的维生素A、维生素D，叶酸、左甲状腺素钠、氯化钾等；

大剂量的维生素A，如每日剂量2万IU即可致畸，而成为

X级药物；

维生素D、维生素E、维生素B1如剂量超过美国的每日推荐摄入量则为C级。药物对胎儿危害的分类标准

药物对胎儿危害的分类标准

B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(中、晚期无危险证据)。大部分β内酰胺类、大环内酯类抗菌药物属于此类药物；甲硝唑、乙胺丁醇、对乙酰氨基酚、胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、苯海拉明、地氯雷他定、氯苯那敏、孟鲁司特钠、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、硫糖铝、甲氧氯普胺等。药物对胎儿危害的分类标准

C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。属于此类的药物有喹诺酮类、克拉霉素、万古霉素、吡嗪酰胺、维生素B12、别嘌醇、奋乃静、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈、罗格列酮、氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米等。药物对胎儿危害的分类标准

D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)。属于此类的药物有氨基糖苷类、四环素类、伏立康唑、替

加环素、秋水仙碱、碳酸锂、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。（妊娠 期PTU，3个月后MMI，治疗目标FT4正常上限）X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。大部分雄激素、孕激素、雌激素及促性腺激素属于此类

药物，另外还有利巴韦林、沙利度胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素、戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、阿托伐他汀钙、前列地尔、华法林钠、米非司酮、米索前列醇、维A酸、异维A酸、来氟米特、艾司唑仑、二氢麦角碱等。药物对胎儿危害的分类标准

由2014

年12

月，美国食品及药物管理局（FDA）发布了一项指导草案，意在彻底改变妊娠及哺乳期药物治疗的药物标签。ABCDX

分类系统过于简化，对药物的风险评定过于简单，且可能造成混淆，无法有效且完整涵括妊娠、生产、授乳各时期的药物风险变化，且无法指出对于女性与男性生殖系统潜在的风险。因此美国FDA

决定扬弃旧式的「怀孕分级」系统，制定新式的「怀孕与哺乳期标示规则」(Pregnancy

and

Lactation

Labeling

Rule,PLLR)，并以格式化的文字说明，取代简化的字母分类系统。美国采用新的标识规则

新式的PLLR

标示法包括三个小节(subsections)

的具体内容：妊娠期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明。新系统有何不同

内

容

药物对孕妇的影响药物对胎儿的影响妊娠期常见用药注意事项妊娠期常见合并症用药

糖皮质激素

强的松强的松三个月内是D级，以后C级，大部分被胎盘11-β脱氢酶灭活，10mg为通用的安全剂量SLE小剂量为10-20mg;

中剂量30-50mg;大剂量60-65mg地塞米松三个月内是D级，以后C级不被11-β脱氢酶灭活，透过胎盘，促进胎儿肺泡成熟预防早产儿胎儿窘迫综合征布地奈德：唯一一个B级的吸入型皮质激素

44β-内酰胺类

青霉素类抗生素都属于B类药物，在妊娠期使用较为安全

头孢菌素类除拉氧头孢被列入FDA的C类外，大部分头孢菌素属于B类，妊娠期可用大环类酯类

红霉素极少通过胎盘，用于治疗妊娠期支原体感染可安全使用克林霉素类

孕妇也可安全应用

广泛用于需氧菌和厌氧菌的混合感染抗菌药物

45氨基糖苷类

除庆大霉素分为C类外，其他均属于D类

对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性

慎用四环

素类喹诺酮类

多属C类

在未成年动物可发生负重关节的关节病

避免用于妊娠期妇女及婴幼儿

为FDA分类的D类，四环素外用为B级

乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓

整个孕期禁用慎用或禁用抗菌药物胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，有妊娠期适应证，是目前最常用的降血糖药二甲双胍为B类药，但没有妊娠期适应证第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用——甲苯磺丁脲有致畸作用的报道苯乙双胍可使新生儿黄疸加重（D类）降血糖药物降血糖药物

妊娠期甲亢用药

坚持选择药物治疗的患者，妊娠1-3个月首选小剂量丙硫氧嘧啶，4-10个月首选甲巯咪唑（为了避免为丙硫氧嘧啶的肝脏毒性发生），可以等效剂量转换，丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑的转换等效剂量比是10:1到15:1(即PTU

100mg=MMI

7.5~10

mg)妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4｡

控制的目标是使血清FT4

接近或者轻度高于参考值的上限。妊娠期间监测频率,FT4

和TSH

应当每2~6

周监测1

次甲流咪唑修改说明书

CFDA2018【孕妇及哺乳期妇女用药】一般而言，妊娠会对甲状腺功能亢进

产生积极效应。然而，妊娠期间，特别是在妊娠的第1

个月，通常需要对甲状腺功能亢进进行治疗，妊娠期间未治疗的甲状腺功能亢进可能导致严重并

发症（诸如：早产和畸形）。但是，由不恰当剂量的甲巯咪唑治疗导致的甲

状腺功能减退也与流产倾向相关。甲巯咪唑可以通过胎盘屏障，胎儿血液中

的浓度与母亲血清中的浓度相等。如果给药剂量不恰当，这可以导致胎儿甲

状腺肿形成和甲状腺功能减退，也可以降低胎儿出生体重。已经多次报道，

接受甲巯咪唑治疗的妇女分娩了头颅皮肤部分发育不全的新生儿。这种缺陷

可以在数周内自发恢复。另外，多种特定模式的畸形与妊娠前几周内接受高

剂量甲巯咪唑治疗相关，这些畸形包括后鼻孔闭锁、食道闭锁、乳头发育不

全、智力和运动功能发育迟缓。相比而言，对在出生前对甲巯咪唑产生暴露

的多个病例进行了研究，结果既没有发现任何形态发育异常，也没有发现儿

童的甲状腺或机体和智力发育受到影响。由于胚胎毒性效应不能被完全排除，所以在妊娠期间，仅在对受益性-危险性进行严格评估之后，才能应用赛治，而且只能在不额外给予甲状腺激素的情况下，应用有效的最低剂量。\n甲巯

咪唑可以分泌到乳汁中，乳汁中的浓度相当于母亲血清中的浓度，因此，婴

儿存在着出现甲状腺功能减退的危险。在甲巯咪唑治疗期间，可以进行哺乳；但是，甲巯咪唑的每日剂量最高为10mg，而且不能额外给予甲状腺激素。必须定期监测新生儿的甲状腺功能。工具书

哺乳期用药安全药物如何进入乳汁

药物进入乳汁机制—主要是扩散作用药物进入乳汁主要通过毛细管壁进入排列于小泡的小泡细胞扩散进入乳汁；药物必须通过双层脂质膜进入乳汁，在产后头三天小细胞间隙比较大，大部分药物、母体免疫球蛋白、母亲活性细胞等能进入乳汁中，一周后小泡在催乳素的影响下水肿，间隙关闭，药物及其他物质减少扩散动力：母亲血浆房室和乳汁房室之间的平衡

总的而言：乳汁中的药物浓度其实是药物在母体的蓄积的过程影响药物进入乳汁的因素

药物在母亲血浆达到高浓度低分子量（＜500）低蛋白结合率易进入脑组织CNS药物具有活性，乳汁浓度高，多数药物相对婴儿剂量＞5%脂溶性：脂溶性越大的药物越容易进入乳汁，另外具有中枢神经活性的药物也容易进入乳汁蛋白结合率PB:蛋白结合率越高的药物，进入乳汁的量越少分子量：小分子药物（<200）的药物能穿透乳腺上皮细胞的细胞壁小孔，较容易进入乳汁，分子量越大越难进入乳汁•

影响药物进入乳汁的因素影响药物进入乳汁的因素

药物解离常数：乳汁是弱酸性，解离常数大的药物容易进入乳汁，进入后，由于离子捕获作用，不易返回母体血浆中，应选解离常数小的药物达峰时间：应避免在药物达峰浓度时哺乳，宜选用达峰时间短的药物半衰期：应选用半衰期短的药物母乳哺养时用药

容易进入乳汁的药物脂溶性高

2.

蛋白结合率低应禁用药物3.有机碱性药物激素类、避孕药、抗代谢药、抗甲状腺药物、溴隐亭、麦角碱等宜慎用药物镇静剂、抗惊厥药、抗心律失常药、非甾体抗炎药暂停授乳药物氟喹诺酮类、甲硝唑、放射性检查药物等哺乳期安全用药原则

是否有必要用药不可自己随意乱服药：解痉止痛药的阿托品等，可抑制乳汁分泌而造成奶水不足。选择恰当的药物：选择疗效好、半衰期短、毒副作用小和恰当的剂量尽量使用不能分泌或少分泌入乳汁中的药物哺乳期用药尽量选择单一成分，避免复合制剂哺乳期安全用药原则

用药方式选择:选择对乳汁影响最小的 外用＞口服＞静脉不可滥用中药有些中药会进入乳汁中，或有回奶作用，如大黄、炒麦芽、逍遥散、薄荷等用药时机选择选择避开血药浓度最高的时候喂奶建议在一次亲喂结束后或者宝宝夜间进入长睡眠后服药哺乳期安全用药原则

选择在哺乳后马上服药，并尽可推迟下次哺乳的时间，至少要隔4小时，以便更多的药物被妈咪代谢和排泄掉，使乳汁中的药物浓度达到最低。用药安全等级L1

和2级别的药物一般认为不影响继续母乳喂养。密切观察宝贝的反应哺乳妈咪应用青霉素要注意宝贝出现皮疹，应用克林霉素出现腹泻等等。

哺乳用药“L”分级

在药物咨询中，哺乳用药“L”分级是日常工作中用得最多参考依据，但哺乳用药“L”分级未获得药物监管部门的认可，不具备法律效力。有标准总比没有标准好。

哺乳用药“L”分级中的“L”为lactation（授乳,哺乳）的首字母大写，“L”分级是美国儿科学教授ThomasW.Hale提出的哺乳期药物危险分级系统。“L”分级是美国儿科学教授

ThomasW.Hale提出的哺乳期药物危险分级系统，这种哺乳期药物的分类方式在世界范围被广泛接受。

博爱博爱 崇德崇德 求精求精 奋进奋进Hale教授哺乳期用药危险等级L1级（safest）许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加。在哺乳妇女的对照研究中没有

证实对婴儿有危险，可能对喂哺婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿不能口服吸收利用。L2级（safer）在有限数量的对哺乳母亲的用药研究中没有证据显示副作用增加；和/或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。L3级（Moderatelysafe）没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或对照研究仅显示有很轻微的非致命性副作用。本类药物只有在权衡对婴幼儿的利大于弊后方可应用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，无论其安全与否。L4级（PossiblyHazardous）有对喂哺婴儿或母乳制品的危害性的明确的证据。但哺乳母亲用药后益处大于对婴儿的危害，例如母亲处于危及生命中疾病情况下，而其他较安全的药物不能使用或无效。L5级（Contraindicated）对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或该类药物对婴儿产生明显损害的风险性高。哺乳妇女应用这类药物显然是无益的。该类药物禁用于哺乳期妇女。

其他动力学因素---婴儿对药物处理

婴儿对药物口服生物利用度—最重要的因素氨基糖苷、奥美拉唑、肝素及胰岛素等大分子肽类物质，不吸收或易被胃蛋白酶、胃酸破坏数量众多药物在婴儿肠道内破坏，不被吸收进入肝脏，药物被代谢或蓄积，通常达不到母亲血浆注意药物对婴儿胃肠道影响，如腹泻、便秘等

相对婴儿剂量

相对婴儿剂量（RID）：每公斤体重乳汁中摄入的药物的剂量占母体每公斤体重药物的摄入量的比例。一般RID<10%相对安全。例如：母体每天的给药剂量是150mg,母亲的体重是60KG，一个婴儿每公斤体重摄入0.15L乳汁，如果药物在乳汁中的浓度时50ug/L，那么婴儿每天摄入的总药量是：0.15L/KG×50ug/L=7.5ug/kg。注：每个药物的RID%在《药物与母乳喂养2017版》中有具体的数值相对婴儿剂量

举例：患者哺乳期间因荨麻疹医生开了开瑞坦，患者取药时询问药师吃了开瑞坦多长时间能哺乳？

答案：氯雷他定是一种长效的抗组胺药，属于L1级，对新生儿的影响小。不易进入血脑屏障，其代谢物脱碳乙氧基氯雷他定具有活性，氯雷他定与其代谢产物脱碳乙氧基氯雷他定易进入乳汁，但相对婴儿剂量0.6%，进入婴儿体内的量微乎其微可忽略不计。另外可避开达峰时间哺乳，建议晚上睡前哺乳后服药，经过4个小时或者更长的时间，乳汁中药物代谢更多，浓度更低。因此，母亲服用开瑞坦，在避开达峰时间哺乳，新生儿是安全的。爱 崇德崇德 求精求精

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LactMed?The

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