结直肠癌化疗进展课件

结直肠癌内科治疗进展结直肠癌化疗进展大肠癌：经济发达国家常见的恶性肿瘤北美

、西欧、北欧、新西兰

大肠癌均居恶性肿瘤发病率，死亡率第二位.发病率达20-50/10万.约每年出生25个婴儿中，今后可能会发病.结直肠癌化疗进展发病数进展情况（万）美国

1974年9.9 1984年13.0 10年增加31.3%法国每5年发病数增加10%.日本1947-1978年死亡数增加1.53倍.结直肠癌化疗进展我国大肠癌发病率占恶性肿瘤第4-6位.经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村.“大城市多于小城市”其中：直肠癌占56-70%乙状結肠癌--12-14%降結肠癌--3-4%脾曲--0.6-3%横結肠癌--3%肝曲--0.7-2.7%确诊时约50%已属晚期.结直肠癌化疗进展

我国上海：

据1963年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第5-6位.

发病率80年代比60年代增加3倍,90年代发病率呈迅速↑.

结直肠癌化疗进展临床各期大肠5年生存率

TＮMAJCCDukes5Y(%)

ⅠT1,T2A1,B185-95N0M0 ⅡT3,T4B2,B360-80N0,M0 ⅢAnyTC30-60 N1-3,M0 ⅣAnyTC≤5AnyN,M1结直肠癌化疗进展影响予后因素㈠年龄：1988年Domergue报道大肠癌中80%年龄≤30的病人确诊时病期已为Duke’s

C

或D.症状常不明显.㈡病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（≤30岁病例约占46.4%)病灶≥4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N及微血管,微淋巴管癌栓(+).

结直肠癌化疗进展

㈢肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后 好.但直肠下段1/3

Duke’sC期 病人的5年生存率较低.

㈣术前Duke’sB.C期病人CEA↑异倍体↑予后差.

正倍体——5年生存率43%.

异倍体——5年生存率19%.结直肠癌化疗进展

大肠癌治疗策略

局部可切除肿瘤晩期

(50-70%)

(30-50%) 术前辅助治疗手术局部晚转移 （5%）（25%） 治愈术后辅助化疗术前辅助化疗全身化疗 (45%）或局部放疗 复发手术进展 术后辅助化疗 ㆓线化疗 复发㆓线化疗结直肠癌化疗进展大肠癌单纯手术治疗——5年生存率徘徊在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗

(1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等.（2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(1978);上海医大肿瘤医院报道(1988）:“均提示术前放疗可提高切除率25%”

Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔L.N.M率降低50%.结直肠癌化疗进展Mohiuddin(1984)随访研究：

远处转移发生率（%） 单纯手术组57 术前放疗组

24 上海医大肿瘤医院随访研究：

Duke’sA(%)远处M率(%)5年生(%)

手术组22.120.341术前放

36.85.271结直肠癌化疗进展术后放疗—减少局部复发,提高生存率.Gunderson(1987)对术后放疗复发率的研究：

组别复发率（%）

Duke’sC 单纯手术45-65 术后放疗9-10

Duke’sBLN(-) 单纯手术25-30 术后放疗5-6

结直肠癌化疗进展Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究

分组5年生存率%

Duke’sB

单纯手术44术前放疗76 Duke’sC

单纯手术23术前放疗程52

结直肠癌化疗进展Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果

分期单纯手术术后放疗(%）

Duke’sB24776

Duke’sB327

69

DuKe’sC12569 Duke’sC22734 Duke’sC3013

结直肠癌化疗进展术前放疗+手术+术后放疗（三明治式方案）

(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周.（术后病期系Duke’sA.不再放疗)(2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周.Mohiuddin(1985)报道Duke’sC患者经三明式治疗,5年生存率可达78%.对Duke’sB病人未见改善.

结直肠癌化疗进展晚期大肠癌化学治疗结直肠癌化疗进展转移性大肠癌的化疗评价

与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月.

可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.

结直肠癌化疗进展结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）药物 例数 客观有效率%

5FU 359 17FUDRIVB 147 22MMC 69 12BCNU 75 9CCNU 69 10Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 38 18FT-207 36 14ICRF-159 25 12Triaznate 29 17结直肠癌化疗进展5FU各种用法治疗结直肠癌的结果

用法

例数

客观有效率(%）

IV.SLD

1355 19

IV.SLD+QW 134 39IV.QW 197 21

ModifiedSLD 227 308-24hinfusion 106 17

Oral 88 19Total 2107 21结直肠癌化疗进展结直肠癌联合化疗的结果

方案例数客观有效率%

5FU,

MMC

136 185FU,

Me-CCNU

133 165FU,

Me-CCNU,

VCR

137 275FU,

Me-CCNU,

DTIC

101 155FU,

DDP

138 19结直肠癌化疗进展5FU类药治疗结直肠癌的结果药物 例数 客观有效率（%）5FU

2301 21FT-207

84 11UFT -- 27HCFU 30 43Furtulon 76 9.2FUDR -- 14结直肠癌化疗进展5FU治疗的重大发展：生化调节生化代谢调节：

以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：

在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.结直肠癌化疗进展IVLV/5FUvs5FU:meta分析

（JCO1992.10:896-903）例数：1381例来源：9项随机对照临床试验

（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto,CityofHope,RPCI,Bologna）结果：

OR M.S.(m)

IVLV/5FU

23%(181/803) 11.5

5FUalone

11%(64/578) 11.0结直肠癌化疗进展结直肠癌：LV生化调节Meta分析：疗效提高1倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较.DeGramont(双周）方案欧洲广泛使用.结直肠癌化疗进展Mayo(NCCTG)regimen

(据Poon等，1989)Leucovorin

20mg/m2 IVBolus5FU 425mg/m2 Qd

5（每4-5周重复）结直肠癌化疗进展DeGramontregimen

（据DeGramont等，1995）Leucovorin

200mg/m2 IVover2h5FU 400mg/m2 IVbolus5FU 600mg/m2 IVinfusion(22h)

d1-d2,每2周重复结直肠癌化疗进展5FU

400mg/m2IVbolusLeucovorin

400mg/m22h5FUCI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验：简化每月2次2048h结直肠癌化疗进展DeGramont方案与Mayo方案比较

（III期随机临床试验）项目 LV5FU2 NCCTG/MAYOP值例数 217 216 --有效率（%） 32.6 14.4 0.0004中数PFS（周） 27.6 22.0 0.0012中数OS（周） 62.0 56.8 0.06730-40毒性（%） 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征 口炎、腹泻--

结直肠癌化疗进展长期持续静脉灌注（PVI）5Fu5Fu为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（ProtractiveVenousInfusion)PVI毒性低,可用至很高剂量.Lokich(1989)报告用300mg/m2/日，可连用6—8周,有效率30%.Meta分析：1219例肠癌随机比较PVI5Fu（300mg/m2/日×3-5W）与IVB5Fu（400-600mg/m2/日×3-5W）,

有效率:分别为22%（3%，19%）：14%（2%，12%）.

中数缓解:

7.1:6.7月,

毒性:

3/4G,血液4%:31%,

手足征为34%:13%.结直肠癌化疗进展治疗结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂

（Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecitabine,

BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶I抑制剂：CPT-11（Irinotecan,Campto)结直肠癌化疗进展叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点:

1.不需要代谢活化.2.不易迅速分解.3.不能插入核酸（RNA，DNA）中.4.竞争物（5,10-CH2FH4）为维生素,无蓄积毒.5.直接抑制靶酶.结直肠癌化疗进展叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂Raltitrexed(Tomudex,ZD1694).MTA(LY231514多靶抗叶酸).Nolatrexed(Thymitaq,AG337).ZD9331.结直肠癌化疗进展Raltitrexed(Tomudex,ZD1694)Ⅰ期毒性：BM↓、肝功异常、乏力，推荐3mg/m2，每3周1次.Ⅱ期：172例中有效26%，其中CR4例.Ⅲ期：与FU/FA疗效相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：提高5FU峰浓度，AVC(先R.后F).

与CPT-11有序贯协同作用,亦可与Oxal合用增加直肠癌对放射敏感性.结直肠癌化疗进展Nolatrexed(Thymitaq,AG-337)亲脂性,可被动进入细胞.5天灌注毒性与5FU相似.对结肠癌的疗效不高(仅个别达-PR),5F与Raltitrexed无交叉抗药.结直肠癌化疗进展LY231514（MTA）除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）Ⅰ期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升高。Ⅱ期：39例中CR1，PR5，SD18， 有效16%结直肠癌化疗进展ZD9331Ⅰ期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与CPT-11（180mg/m2）合用时，推荐用90mg/m2i.v.30分钟，每2周1次.二线治疗16例肠癌，14例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.结直肠癌化疗进展新型口服氟嘧啶类药优福啶（UFT）+LVS-1希罗达（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85)结直肠癌化疗进展UFT+LVUFTFT207

/

Uridin

=

¼.UFT+LV:连续性双重生化调节.

LV-稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).

Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期：口服28天，每35天重复.限量毒性：腹泻.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV

150mg/d（分5次），

有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在与iv

5FU/LV比较及用于辅助化疗.结直肠癌化疗进展S-1FT207/CDHP/OXO

=1：0.4：1（克分子体积）CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍.

OXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5FU磷酸化.I期MTD为45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹泻II期：8例乳癌有效率42%，肠癌（62例）有效35.5%.结直肠癌化疗进展Emitefur（BOF-A2，依米替氟）EM-FU/CNDP=1：1（克分子浓度）

EM-FU为5FU的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍，且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期：100-400mg/m2/d，每4周一疗程（用2周） 毒性：食欲不振、腹泻、BM↓、恶心、呕吐.II期：NSCLC62例，有效18%，胰腺癌34例，有效20.6%.结直肠癌化疗进展Eniluracil(776C85)为DPD的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD99%灭活）与5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，动物实验令5FU治疗指数提高3-6倍.I期：10-40mg/d对DPD产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.II期：5FU1mg/m2,Eniluracil10mg/m2,每日服2次，共28天，每5周一疗程，45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.结直肠癌化疗进展Xeloda:结直肠癌II期临床试验

观察项目 持续疗法 间歇疗法 +

Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客观有效率（%） 21

24

23（95%可信区间） 9-36 11-41

10-40

CR（%） 5 3 6

*PR（%） 1521 17

SD（%） 51 62 63

PD（%） 21 99

TTP（m)4.2 7.5 5.4

(95%CI) 2.8-7.0 4.0-9.02.9-5.7

*为确认后的疗效结直肠癌化疗进展希罗达

：肿瘤有效率

希罗达®

(n=603)

5-FU/LV

(n=604)

PR+CR(%)

25.7

16.7

p<0.0002

病情稳定(%)

47.8

52.2

IRC*

PR+CR(%)

22.4

p<0.0001

病情稳定(%)

52.9

57.6

*IRC

=独立审查委员会IntegratedCRC研究者13.2结直肠癌化疗进展希罗达

：总生存率IntegratedCRC希罗达

(n=603)5-FU/LV

(n=604)中位生存期(CI)

希罗达®:

13.1(12.0–14.1)

5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.10 5 10 15 20 25 30时间(月)估计可能性1.00.80.60.40.20结直肠癌化疗进展Irinotecan(CPT-11,Campto.开普拓)喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶Ⅰ，体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍.Ⅰ期临床，推荐剂量350mg/m2，每3周1次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（Loperamide2mgQ2h）控制.Ⅱ期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8%(15-32%)，二线17.7%(17-27%).与支持疗法(BSC)比,一年生存率36.2%:13.8%与5FU比较，中数TTP(6.5:5.1月),MS(8.9:7.4月).结直肠癌化疗进展CPT-11、5FU/LY

VS

5FU/LY

VS

CPT-11

（Saltzetal,ASCO1999#898）1%1%

1%药物相关死亡11%37%

23%粒细胞减少G430%13%

22%G3/4腹泻12.012.6

14.4(P=0.173)中数S(月)3.13.8

5.0(P=0.005)中数TTF(月)4.24.4

6.9(P=0.008)中数PFS(月)17%18%

33%(P=0.001)ConfiOR29%27%

49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221

222可评例数CPT-11(125mg/m2/w)×4/6wFL(425,20)×5d/4wIFL(125,500,20)QW×4方案结直肠癌化疗进展草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙利铂)双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与DDP比较:水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效.Ⅰ期：推荐剂量130-135mg/m2每3周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效10%(二线)与FU/LY合用：28%(0-53%).时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为53%,(对照组)仅32%.结直肠癌化疗进展草酸铂联合化疗的其他经验

与Raltitrexed治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率16%.与UFT+LV治晚期肠癌有效率为35%.与L-OHP

合用（XELOX），正探索不同剂量方案.正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性.结直肠癌化疗进展EloxatinandIrinotecaninACC毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用.先用E后用I是最好的安排.已有多项临床Ⅰ/Ⅱ期研究作为第二线方案，疗效从25%—42%.结直肠癌化疗进展FOLFOX→FOLFIRIVS

FOLFIRI→FOLFOX

法国Ⅲ期最后结果(Tournigand等，ASCO2001#494)

Oxaliplatin(100mg/m2)orCPT-11(180mg/m2+deGramond)3%6%呕吐8%17%神经炎8%4%腹泻34%17%WBC↓7%/6%18%/11.5%切除/全切率8.4月8.9月PFS（按一线）3/42(7%)10/46(21%)RR（第二线）61/106(57.1%) 61/109(56%)RR（第一线）FOLFIRIFOLFOX交叉方案3/4G毒性结直肠癌化疗进展N9741：OxalorCPT-11+5Fu/LYorOxal+CPT-11inACC

(Goldberg等，ASCO2002，#511)

Oxal(Wasserman):

6个协作组(Mayoclinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期结直肠癌(ACC)入组，随机分：

IFL(Saltz方案)：

CPT-11

125mg+LV20mg/5Fu

500mgd1.8.15.22Q6w