DB14-T 2549-2022 制药企业质量控制 中药实验室管理规范

ICS03.120.10CCSA1614IDB14/T2549—2022前言 2规范性引用文件 3术语和定义 4机构与人员 25设施与环境 36仪器与设备 37试剂与标准物质 48质量标准与检验方法 59记录与数据管理 610取样与样品管理 711质量控制与质量保证 8参考文献 DB14/T2549—2022本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。本文件由山西省药品监督管理局提出、组织实施和监督检查。本文件由山西省市场监督管理局对标准的组织实施情况进行监督检查。本文件由山西省药品质量管理标准化技术委员会归口。本文件起草单位：山西省检验检测中心（山西省标准计量技术研究院）、山西省药品检查中心（山西省疫苗检查中心）、山西华康药业股份有限公司、山西省药品监督管理局。本文件主要起草人：李泽红、王春芳、雷岚芬、史宪海、朴晋华、行江水、郭景文、罗晋萍、薛跃丽、李青翠、王玉军、赵运江、韩小平、卫罡、许信学。1DB14/T2549—2022制药企业质量控制中药实验室管理规范本文件规定了制药企业中药质量控制实验室在机构与人员、设施与环境、试剂和标准物质、质量标准和检验方法、记录及数据管理、取样与样品管理、质量管理等方面的要求。本文件适用于制药企业中药质量控制实验室的管理。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。《中华人民共和国药典》《药品生产质量管理规范》3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1质量控制为保证原料、中间体、包装材料和终产品与标准规范（质量标准）在鉴别、浓度、纯度和其他性质方面一致（符合规定）所采取的所有措施，包括标准规范（质量标准）的建立、取样、检验等。3.2期间核查为保持对设备和标准物质状态和性能的可信性，对其进行的核查。3.3能力验证依据预先制定的准则，采用实验室间比对的方式，评价参加者能力的活动。3.4实验室间比对按照预先规定的条件，由两个或多个实验室对相同或类似的测试样品进行测量或检测的组织、实施和评价。3.5异常检验结果2DB14/T2549—2022与质量标准规定或期望结果之间具有明显差异的“非正常”检验结果。既包含不符合质量标准规定的限度范围的不合格检验结果，也包含检验结果与已有或预期的数据趋势不相匹配的超趋势检验结果，还包含虽仍然符合标准规定，但呈现异常、有疑问或者与预期值存在显著偏差的异常检验结果。4机构与人员4.1机构4.1.1企业应设立质量控制实验室，履行质量控制的职责。4.1.2企业组织机构图应明确质量控制实验室在企业中的地位，明确其与企业各部门之间的关系，确保质量控制实验室能有效履行职责。4.1.3应明确质量控制实验室的职责及与检验、校准、验证和确认等工作有关的所有人员，包括管理、检验、审核、签发报告等人员的职责、权利和岗位所需的教育、资格、培训、技术、知识、技能和经验等要求。4.1.4应具有保证质量控制实验室全体人员不受企业内部政策、资金和其他压力及利益冲突等各种可能对其工作质量产生负面影响或干扰的措施。4.1.5应建立保证质量控制实验室工作质量所需的管理制度和工作程序。4.2人员4.2.1应配备与本企业生产品种相适应的管理人员和检验人员，确保人员的专业领域和数量与质量控制实验室职责相匹配。4.2.2质量受权人应至少具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格)，具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作，具有必要的专业理论和实践经验，有能力确保已放行产品的生产、检验符合相关法规、药品注册和质量标准要求。4.2.3质量控制实验室负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（中级以上专业技术职称或执业药师资格）和3年以上药品检验工作经历，熟悉质量控制实验室质量管理要求和药品检验相关技术、标准，能够确保质量控制实验室的运行符合质量管理要求。4.2.4检验人员应具有中药学或相关专业中专或高中以上学历，经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核，具有必要的知识和技能，能够按照规定程序开展检验，具有按照采用的质量标准、检验方法的要求进行检验和质量评价的能力。4.2.5从事中药材和中药饮片的检验、质量评价的人员应具有中药学、生药学或相关专业的教育背景，或具有从事中药材和中药饮片鉴别、检验的实际工作经验，或经过中药材、中药饮片鉴别知识培训，具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣等质量控制的实际能力，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理及处理要求。4.2.6从事取样的人员应当熟悉中药材、中药饮片、辅料、包装材料及产品取样工作技术规程，正确掌握各类取样设计和操作方法，熟练使用采样器具，并经授权。4.2.7从事毒、麻等特殊药品检验的人员应当接受有关法律法规、安全知识及专业知识的培训。3DB14/T2549—20224.2.8中药标本管理人员应具备中药学、植物学、中药鉴定学、生药学等相关专业背景，具有标本管理的实际能力。4.2.9从事注射剂可见异物检查的人员，其视力应满足要求。4.2.10从事微生物检验的人员应具备微生物学或相近专业的教育背景或经过微生物检验实验操作及仪器使用的专业培训。4.2.11使用特种设备（如高压灭菌器、生物安全柜等）的人员应经过专业培训并考核合格。4.2.12应有熟悉检验、方法验证和确认、结果评价的人员对检验人员提供良好的指导和监督。4.2.13应有针对性的对质量控制实验室所有人员进行培训，培训内容应与岗位要求相适应，包括但不限于相关法规、岗位职责、岗位操作规程、中药材及中药饮片鉴别、药品检验技术、药品标准、安全操作规程等。4.2.14应定期评价检验人员的持续工作能力，只有能力满足要求的人员才能独立从事检验活动。4.2.15应保留实验室人员的相关资格、能力确认、授权、教育、培训等记录。5设施与环境5.1质量控制实验室建筑面积应与企业产品检验需求相适应，实验配套用房可根据需要设置必要的功能间。对相互影响的检验区域应当有效隔离，防止干扰或者交叉污染。5.2开展微生物时，应建立独立的实验室单元，实验室布局应遵循“单方向工作流程”原则。5.3中药标本储存应有保护标本免受损坏、变质的必要设施、设备或措施。5.4应将从事实验室活动所必需的设施及环境条件的要求形成文件。5.5实验室环境条件应满足所开展的检验要求。当检验标准或者技术规范对环境条件有要求时或环境条件影响检验检测结果时，应监测、控制和记录环境条件。在实验室以外的生产或存储现场从事取样和现场检测时的设施和环境也应满足相关要求。5.6从事黄曲霉毒素、农药、重金属等痕量有害残留检测时，应关注环境对检验结果造成的影响，并根据待测物的毒性特点和暴露水平采取必要且适度的安全防护措施。5.7应对使用和进入影响检验检测质量的区域加以控制，并根据特定情况确定控制的范围。5.8应有保存或处理实验室有害废气、废液、有菌培养物等废弃物的措施。6仪器与设备6.1质量控制实验室应配备企业产品及原辅料检验所必须的检验（包括取样、样品制备、数据处理与分析）设备、软件、耗材或辅助装置等，仪器设备的种类、数量、精度与分辨率等参数应满足检验要求，每台仪器设备或其装置应有唯一性标识。6.2应建立和保持检验设备管理程序，确保设备的配置、使用和维护满足检验工作要求。4DB14/T2549—20226.3应对影响检验检测结果的准确性或有效性或计量溯源性有要求的设备，包括用于测量环境条件等辅助测量设备有计划地实施检定或校准。检验设备在投入使用前，应根据其对检验检测结果影响的程度采用核查、检定或校准等方式确认其是否满足检验检测的要求。6.4用于设备功能核查的参考标准应满足溯源要求，无法溯源到国家或国际测量标准时，应保留检验检测结果相关性或准确性的证据；当需要利用期间核查以保持设备的可信度时，应建立和保持相关的程序；针对校准结果产生的修正信息，应确保在其检测数据及相关记录中加以利用并备份和更新。6.5所有需要检定、校准或有有效期的设备应使用标签、编码或以其他方式标识其检定、校准的状态或有效期。检验检测设备应由经过授权的人员操作并对其进行正常维护。6.6应对主要检验检测设备及其软件建立档案。设备档案包括但不限于：——设备及其软件的名称；——设备制造商名称、型式标识、系列号或其他唯一性标识；——设备检定、校准或核查的结果、证书或记录；——设备的说明书；——设备的使用、维护、改装或维修记录。6.7若设备脱离了实验室的直接控制，应确保该设备返回后，在使用前对其功能和检定、校准状态进行核查。6.8设备出现故障或者异常时，应采取相应措施，如停止使用、隔离或加贴停用标签、标记，直至修复并通过检定、校准或核查表明能正常工作为止，应核查这些缺陷或偏离对以前检验检测结果的影响。6.9应防止实验器皿对检测样品或标准溶液的污染。必要时，应对用于不同检测的器皿使用不同的清洗、储存和隔离程序。如果有文件规定了器皿的清洗方法或注意事项，应严格遵守或予以关注。对于相互影响的检测，实验室应使用不同的器皿。进行痕量分析时应配备专用的器皿，以避免可能的交叉污染；器皿清洗应关注清洗剂中可能存在的分析物及分析干扰物。7试剂与标准物质7.1检验用试剂、试液、培养基、标准物质、菌种等，均应满足检验要求，应建立试剂、试液、培养基、标准物质、菌种等管理制度，对其购买、使用及处理进行管理。易制毒、易制爆、剧毒及放射性等特殊试剂的管理应符合国家有关规定。7.2检验用试剂、试液、培养基、标准物质、菌种等均应从具有资质、信用良好并经过评估的供应商处购买，购买时应索要检验报告书或合格证明，必要时应取得化学品安全说明书。7.3检验使用的关键试剂，应采用合适的方式对其进行适用性验收，以确认其符合检验方法的要求。对于痕量分析，应关注试剂空白对检测结果的影响，必要时制定相应的接受标准。7.4实验室配制的所有试剂（包括实验用水）、培养基应加贴标签，并根据适用情况标识成分、浓度、溶剂（除水外）、配制日期、配制者姓名、有效期等必要信息并有配制记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。5DB14/T2549—20227.5应对培养基的适用性进行检查并有相关记录。应当有培养基使用记录。7.6应建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人等。检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。7.7应建立和保持标准物质（包括对照品、对照药材、对照提取物）管理程序并对标准物质进行期间核查。标准物质期间核查可结合检验检测工作的实际，考虑标准物质性状的异常变化、储存环境、标准物质的有效期限等影响因素。如果在期间核查中发现标准物质已经发生性状改变、分解、产生异构体、浓度降低等特性变化，应立即停止使用，并追溯其对之前检测结果的影响。7.8标准物质应按说明书要求的条件储存并用于拟定检验用途，如果用于其他用途，应证明其适用性。对于已标识含量的标准物质，应开瓶后一次使用，不得分次使用，如果分次使用，应证明其适用性。低温保存的标准物质开启后应尽快使用。具有毒性的标准物质应按相关法律法规要求管理，使用过程中应注意个人安全防护。7.9应优先使用国家药品标准物质或有证标准物质。当使用自制工作标准品或对照品时，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用国家药品标准物质或有证标准物质进行标化或采用其他适宜的方法确定其特性或量值，并确定有效期。标化的过程和结果应有相应的记录。7.10应定期对中药材及中药饮片标本进行适当处理，必要时更换标本，防止标本霉变、虫蛀或质量改变。8质量标准与检验方法8.1应具有并采用企业所有成品及其中间体、中药材、中药饮片、辅料、包装材料等现行有效版本的国家标准、地方标准、进口药材标准、注册标准或企业标准及检验方法。8.2应对首次使用的检验方法进行验证或确认，以确保能够正确地运用该方法或实现所需的方法性能。检验方法验证或确认的记录应予保留。检验方法确认或验证按《中华人民共和国药典》的《分析方法确认指导原则》和《分析方法验证指导原则》进行。8.3当使用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法、企业自行建立的检验方法或法规有要求时，应对检验方法进行验证。当设备、环境变化可能影响检测结果时，应对检测方法特性重新进行验证。8.4对法定检验方法的任何偏离，都应该进行验证，即使所采用的替代技术可能具有更好的分析性能。8.5首次使用法定检验方法时，应当对检验方法进行确认。当法定检验方法发生变更涉及到技术能力发生变化，应重新对方法进行确认。8.6微生物检验方法验证或确认时，样品的选择最好采用自然污染样品或人为添加目标微生物的样品进行。6DB14/T2549—20228.7必要时或当方法有要求时，应当在检验前进行系统适用性试验，以确认方法的有效性。如果按序列进行大量样品连续检验，系统适用性试验应当贯穿于整个序列之中，以保证整个检验过程中检验方法的可靠性。8.8检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致。如果发现法定检验方法中有未能详述但影响检测结果的环节，应将详细操作步骤编制成作业指导书，作为法定检验方法的补充。9记录与数据管理9.1应建立和保持数据和记录管理程序，确保检验数据真实、准确、完整和可追溯，确保对记录的标识、存储、保护、备份、归档、检索、保存期和处置实施必要的控制。9.2应确保每一项实验活动的技术记录包含结果、报告和足够的信息，以便在需要时识别影响检验结果的因素，并确保能在尽可能接近原条件的情况下重复该项试验。原始记录应包括每项实验室活动以及审查数据结果的日期和责任人。原始的观察结果、数据和计算应在观察或获得时及时予以记录，并应按特定任务予以识别。9.3检验记录包含但不限于以下内容：——产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；——依据的质量标准和检验操作规程；——检验所用的仪器或设备的型号和编号；——检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；——检验所用工作菌株的相关信息；——检验过程，包括供试验品的制备、对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；——检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；——检验日期；——检验、复核人员的签名和日期；——备注信息，如对检验标准和判断方法的详细说明、在检测过程中出现的需要批准或报告的偏离情况、在何时将部分样品送至其它部门进行特殊检验以及收到结果的日期等信息。9.4性状、显微鉴别的观察结果应根据观察到的结果客观描述，显微鉴别和薄层鉴别应将观察结果拍照留存；若采用计算机设定的程序计算，应记录原始测试数据和计算公式；若引用其他数据或信息，应详细注明来源。9.5原始记录的修改应确保可以追溯到前一个版本或原始观察结果。应保存原始的以及修改后的数据和文档，包括修改的日期、标识修改的内容和负责修改的人员。弃用检测数据时，应记录原因。应对计算和数据转移进行系统和适当的检查。9.6当利用计算机或自动化设备对检验检测数据进行采集、处理、记录、报告、存储或检索时，应建立并实施数据保护的程序，对数据输入或采集、数据存储、数据转移和数据处理的完整性和保密性进行控制；应将自行开发的计算机软件形成文件，使用前确认其适用性,改变或升级后再次确认，并保留确7DB14/T2549—2022认记录。应定期维护计算机和自动设备以确保其功能正常，并提供保护检验数据完整性所必需的环境和运行条件。9.7采用电子记录的计算机（化）系统应能保证记录时间与系统时间的真实性、准确性和一致性；系统生成的数据应当定期备份，备份与恢复流程必须经过验证，数据的备份与删除应有相应记录；系统变更、升级或退役，应当采取措施保证原系统数据在规定的保存期限内能够进行查阅与追溯。9.8应为每一批被测物料或产品出具检验报告。检验报告应包含但不限于以下信息：——检验报告标题；——检验报告编号和每一页上的标识；——样品登记号或其他可追溯的样品标识；——样品名称、批号、生产商等信息；——样品接收日期和检验完成日期；——送检部门（生产车间等——检验标准；——检验项目和检验目的；——所有检验测试结果及判定限度；——样品是否符合标准规定的结论；——检验报告专用章或其他规定的受控章；——检验人、复核人、签发人的签名和日期；——当取样对检验检测结果的有效性或应用有影响时，应注明所用的取样计划和程序；——如有引用委托检验或其他来源的检验检测结果时应注明。9.9记录和报告应定期归档，并应根据记录和报告的重要性规定保存期。10取样与样品管理10.1取样10.1.1应制定产品和物料的取样操作规程，详细规定取样方法、取样数量、分样方法、取样环境、取样日期、取样工具、盛装容器、样品贮存条件、取样后剩余部分及样品的处置和标识、取样器具的清洁方法和贮存要求、取样注意事项等内容。注意事项一般包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项。10.1.2取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性，一般应根据适当的统计方法或基于风险制定。中药材和饮片的取样应符合《中华人民共和国药典》“药材和饮片取样法”，其他物料的取样应符合《药品生产质量管理规范》附录《取样》。10.1.3应根据检验用途确定取样量。一般符合性检验取3倍的检验量，一份用于直接检验、两份用于留样。稳定性考察或其他研究用途可根据需要确定取样量。10.1.4取样过程应避免污染或其它影响产品或物料质量的因素，并防止混淆。10.1.5样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信8DB14/T2549—202210.1.6应记录与取样相关的信息。取样记录至少应包括品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容。10.2样品管理10.2.1应建立和保持样品管理程序，以保护各类检验样品及留样的完整性；应有样品的标识系统，并在检验整个期间保留该标识，以防止样品的混淆。10.2.2应规定各类样品的检验及留样数量，并按规定取样和留样。应确保每批样品均应当有留样，留样应能够代表被取样批次的物料或产品；成品留样量一般应不少于两次全检量，物料留样量至少应满足鉴别的需要。10.2.3成品留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，中药材、中药饮片及其他原辅物料留样的包装应能保护物料免受污染和质量稳定，必要时可模拟市售包装形式。10.2.4应按照规定的储存条件保存待检样品和留样，并妥善处理完成检验后的剩余样品，毒性药材和毒性饮片的留样应符合医疗用毒性药品的管理规定。中药制剂成品留样应当至少保存至药品有效期后一年；中药饮片成品留样应至少保存至成品放行后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年；用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。10.2.5应维护、监控和记录留样环境条件。10.2.6应建立标本接收登记、鉴定、维护保养等相关记录，防止温度、湿度、光线、虫害、污染等对标本的损害。11质量控制与质量保证11.1应建立和保持质量控制程序，监控检验活动的有效性和结果质量。质量控制应有适当的方法和计划并加以评价。11.2应在企业质量管理体系的基础上，将风险管理贯穿检验检测质量管理全过程，应根据风险程度，采用适当的措施，有效应对风险。11.3应结合企业自检计划实施实验室内部审核，制定并实施质量计划，开展质量活动，以监控检验结果的准确性、合理性和有效性。11.4可采用定期使用标准物质、定期使用经过检定或校准的具有溯源性的替代仪器、对设备的功能进行