医学教材 成人胶质瘤治疗新进展

成人胶质瘤治疗进展南京军区南京总医院朱锡旭流行病学

2019(美国) 18,500 12,760发病率11.47per100,000(每年)5年生存率(2019-2000) 33%成人 73%儿童

小于39岁患者癌症死亡因素第二位(USin2019)JemaletalCA:acancerjournalforclinicians55:10-30,2019.新发人数

死亡人数)CNS肿瘤分类

名称或分类WHO分级名称或分类WHO分级名称或分类WHO分级名称或分类WHO分级1.神经上皮组织肿瘤（1）星形细胞起源肿瘤①弥漫性星形细胞瘤②间变性星形细胞瘤③胶质母细胞瘤④毛细胞型星形细胞瘤⑤多形性黄色星形细胞瘤⑥室管膜下巨细胞星形细胞瘤（2）少突胶质细胞肿瘤①少突胶质细胞瘤②间变性少突胶质细胞瘤（3）混合性胶质瘤①少突胶质星形细胞瘤②间变性少突胶质星形细胞瘤（4）室管膜肿瘤①室管膜瘤②间变性室管膜瘤③粘液乳头型室管膜瘤④室管膜下瘤（5）脉络丛肿瘤①脉络丛乳头状瘤②脉络丛癌（6）起源不明的神经胶质肿瘤①星形母细胞瘤②大脑胶质瘤病

③第III脑室脊索样胶质瘤（7）神经元及混合性神经元-神经胶质肿瘤①神经节细胞瘤②小脑发育不良性神经节细胞瘤IIIIIVIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII-IIIIIIIIII③婴儿多纤维性星形细胞瘤/节细胞胶质瘤④胚胎发育不良性神经上皮肿瘤⑤神经节胶质瘤⑥间变性神经节胶质瘤⑦中央性神经细胞瘤⑧小脑脂肪神经细胞瘤⑨终丝副神经节瘤（8）神经母细胞性肿瘤①嗅神经母细胞瘤②嗅神经上皮瘤③肾上腺和交感神经系统的神经母细胞瘤（9）松果体实质肿瘤①松果体细胞瘤②松果体母细胞瘤③中度分化的松果体实质细胞（10）胚胎性肿瘤①髓质上皮细胞瘤②室管膜母细胞瘤③髓母细胞瘤④幕上原始神经外胚叶瘤（PNET）⑤非典型（畸胎/横纹肌样）肿瘤III-IIIIIIII-IIIIVIVIVIIIVIII-IVIVIVIVIVIV2.外周神经肿瘤（1）施万细胞瘤（神经鞘瘤）（2）神经纤维瘤（3）神经束膜瘤（4）恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）3.脑膜肿瘤（1）膜上皮细胞起源肿瘤：脑膜瘤（2）间叶性、非脑膜上皮型肿瘤：①脂肪瘤、血管脂肪瘤、冬眠瘤、孤立性纤维性肿瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、软骨瘤、骨瘤、骨软骨瘤、血管瘤②上皮样血管内皮瘤

③血管外皮瘤

④脂肪肉瘤（颅内）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤IIIIII-IVI-IIIIII-IIIIV（3）原发性黑色素细胞性病变①弥漫性黑色素细胞瘤②黑色素细胞瘤③恶性黑色素瘤④脑膜黑色素瘤病（4）组织来源不明的肿瘤血管母细胞瘤4.淋巴瘤和造血性肿瘤（1）恶性淋巴瘤（2）浆细胞瘤（3）粒细胞瘤5.生殖细胞肿瘤（1）生殖细胞瘤（2）胚胎性癌（3）卵黄囊肿瘤（4）绒毛膜癌（5）畸胎瘤（6）混合性生殖细胞瘤6.鞍区肿瘤（1）颅咽管瘤（2）颗粒状细胞肿瘤7.转移性肿瘤IIIIVIVIIIVIVIVIVIVIVIVIIIVIIIV星形细胞瘤毛细胞型星形细胞瘤(pilocyticastrocytoma)9421/1Ⅰ

毛细胞黏液型星形细胞瘤（pilomyxoidastrocytoma）9425/3Ⅱ室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(subependymalgiantcellastrocytoma)9384/1Ⅰ多形性黄色瘤型星形细胞瘤(pleomorphicxanthoastrocytoma)9424/3Ⅱ弥漫性星形细胞瘤(diffuseastrocytoma)9400/3Ⅱ纤维型(fibrillary)9420/3Ⅱ肥胖细胞型(gemistocytic)9411/3Ⅱ原浆型(protoplasmic)9410/3Ⅱ间变性星形细胞瘤(anaplasticastrocytoma)9401/3Ⅲ胶质母细胞瘤(glioblastoma)9440/3Ⅳ巨细胞型胶质母细胞瘤(giantcellglioblastoma)9441/3Ⅳ胶质肉瘤(gliosarcoma)9442/3Ⅳ2.少突胶质细胞肿瘤(oligodendroglialtumours)少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma)9450/3Ⅱ间变性少突胶质细胞瘤(anaplasticoligodendroglioma)9451/3Ⅲ3.少突星形细胞肿瘤(oligoastrocytictumours)少突-星形细胞瘤(oligoastrocytoma)9382/3Ⅱ间变性少突-星形细胞瘤(anaplasticoligoastrocytoma)9382/3Ⅲ少突胶质瘤胶质瘤的分级GradeII:5yr(3-10y)核异型GradeIII:3yr核异型+间接核分裂GradeIV:1yr核异型+间接核分裂+内皮增值或/和坏死GradeII:15yr(8-20y)GradeIII:3yr星形细胞瘤

少突胶质瘤中位生存期混合中位生存期临床症状头痛 40 50 36 35癫痫 65-95 15-25 40 17偏瘫 5-15 30-50 22 24精神状态变化

10 40-60 21 61症状 低分级胶质瘤

高分级胶质瘤

脑膜瘤PCNSL

DeAngelisNEJM344:114-123,2019.高级别胶质瘤放化疗特点成人最常见的脑部原发肿瘤发病的年龄高峰是45-55岁多形胶质母细胞瘤占所有胶质瘤的50%约是肿瘤相关死亡的2.3%预后因素年龄组织学诊断KPS症状类型持续时间手术切除范围CovariateCoefficientAge 0.5278(p<.0001)Histology1.3976(p<.0001)KPS0.3917(p=.0014)IntervalHours0.3668(p=.0011)RX* 0.2068(p=.1089)ExtentofSurgery0.3703(p=.0144)Nelsonetal,1993MalignantGliomas

RTOG8302CoxProportionalHazardsModel

PrognosticFactors+获得诊断减轻颅高压和压迫症状提高生存减少皮质激素的使用NOA-04(Germany)318例幕上WHOIII级胶质瘤

1)放射治疗54-60Gy，6周2)CCN110mg/m2,vincristine2mg,procarbazine60mg/m2x4cycles3)替莫唑胺200mg/m2x8周期WickWolfgangW.JClinOncol26:2019结果中位TTF：放射治疗

：3.6年PCV/替莫唑胺：3.6年(NS)中位生存期：

放射治疗：5+年PCV/替莫唑胺：5+年(NS)毒性:3-4级血液毒性PCV明显高于替莫唑胺结论:放射治疗和化疗(PCV或替莫唑胺)的TTF无差异WickWolfgangW.JClinOncol26:2019高级别星形细胞瘤PCV化疗和放疗目的：随机前瞻性研究手术后放疗和手术后放疗加化疗治疗高级别胶质瘤MRC,15centersintheUK674patientsenrolledRT(n=339)RT-PCV(n=335)GBMHistology–76%*MRCBrainTumourWorkingParty:JClinOncol19(2):509-518(2019).MRCBrainTumourWorkingParty024681012MedianSurvival(Months)Surgery+Radiotherapy9.5Surgery+Radiotherapy+PCVChemotherapy10p=0.50死亡风险指数间变型星形细胞瘤：0.86（95%CI：0.58-1.30）胶质母细胞瘤：0.93（95%CI：0.77-0.12）*MRCBrainTumourWorkingParty:JClinOncol19(2):509-518(2019).EORTC26951

结果:中位总体生存期：RT+PCV3.4年

RT2.6年(NS)

中位PFS:RT+PCV1.9年

RT1.1年(SS)1p/19q分析:25%发生丢失5年总体生存率：74%1p/19q丢失74%1p/19q完整：~30%RT+PCV：74%RT：75%(NS)5年PFS：RT+PCV：69%RT：50%(NS).结论:PCV不能总生存率，但可以提高PFS1p/19q丢失，化疗更敏感VandenBentMJetal.JClinOncol.2019Jun20;24(18):2715-22.)

EORTC26882

1)RTalone2)RT（60Gy/30次）+同期BCNU/DBD，BCNU/DBDx1年结果:总体生存期RT2.0年RT+BCNU/DBD2.3年(NS)PFS:无显著差异结论:BCNU/DBD化疗不提高总体生存期和PFSHildebrandJ,EurJCancer.2019Jun;44(9):1210-6

成人高级别胶质瘤化疗META分析StewartJA.Lancet2019,359:1011-1018生存风险比化疗显著提高生存率风险比0.85（95%CI0.78-0.92）死亡风险下降15%1年生存率提高6%（40%46%）2年生存率提高5%（15%20%）StewartJA.Lancet2019,359:1011-1018Kapan-Meler生存曲线StewartJA.Lancet2019,359:1011-10186m无进展生存风险比总风险比0.83（95%CI0.75-0.91）进展和死亡风险下降17%2年无进展生存率提高5%（10%15%）中位无进展生存期延长1.5m（6m7m）StewartJA.Lancet2019,359:1011-1018风险比亚组分析StewartJA.Lancet,2019,359:1011-1018高级别胶质瘤亚硝基脲效用504个队列研究24193例高级别胶质瘤胶质母细胞瘤72%间变型星形细胞瘤22%中位生存期14.10mWolffJE,etal.JNeurooncol2019;88:57-63WolffJE,etal.JNeurooncol2019;88:57-638.9m7.7m5.3m2.0m1.2m2.3m0.1m2.5mTMZ75mg/m2poqd6周,150–200mg/m2poqdd1–5每28日，6疗程局部放疗—30x200cGy总剂量60Gy同步化疗

治疗组维持化疗Weeks6101418222630对照组随机分组EORTC26981，NCICCE30StuppR,etal.NEJM2019;352:987-96(n=573)StuppR,etal.NEJM2019;352:987-96MGMT基因及蛋白的功能O6-甲基鸟嘌呤DNA转移酶DNA修复酶保护染色体免受烷化剂的损伤将O6鸟嘌呤复合物从DNA上移除的蛋白既是甲基转移酶，又是甲基受体蛋白自杀反应约45%GBM患者MGMT基因可因启动子区发生甲基化而失活甲基化后细胞内MGMT基因表达减少，从而丧失对烷化类化疗药物耐药MGMT是和亚硝基脲类和替莫唑胺耐药相关的指标肿瘤MGMT基因启动子甲基化Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003MGMT启动子甲基化状态和总体生存率死亡风险比0.45（95%CI0.32-0.61）甲基化中位生存18.2m（95%CI15.5m-22m）无甲基化中位生存12.2m（95%CI11.4m-13.5m）Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003MGMT状态的放疗和替莫唑胺化疗总体生存率Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003风险比0.51（95%CI0.31-0.84）MGMT状态的放疗和替莫唑胺化疗无进展生存率Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003MGMT启动子甲基化状态的多因素分析Hegi,etal.NEJM2019;352:997-1003卡氮芥檽米纸胶囊生物可降解聚合物BCNU制剂手术植入性化疗可维持2-3年2019年FDA批准为恶性胶质瘤的一线治疗2019年欧洲批准为恶性胶质瘤的一线治疗Study0190:Baseline

PatientCharacteristicsCharacteristicMedianage(years)MedianMiniMentalscoreMedianKarnofskyPerformancescoreMedianNo.ofwafersGBMtumorhistologyGLIADEL®

Wafers(n=16)5624.575811PlaceboWafers(n=16)5424.590816OverallSurvival(ITT)

PrimaryMalignantGlioma(0190)010203040506070809010003691215182124MonthsfromImplantSurgerySurvivalRate(%)GLIADEL®PlaceboMedianSurvival(months)Gliadel® 13.4Placebo 9.2HazardRatio:0.3795%CI: 0.17–0.82RiskReduction:63%P=0.01低级别胶质瘤的放化疗特点相对不常见占所有原发脑肿瘤15%多见于儿童和青壮年平均发病年龄37岁（35-40岁）边界不清具有侵袭性发展到高级别星形细胞瘤25%误诊为高级别星形细胞瘤7%是弥漫型星形细胞瘤预后因素获得诊断肿瘤内可能存在高级别瘤灶全切减少肿瘤向高级别发展的风险减少瘤荷，增加放射治疗的疗效SurgicalresectionRTOG98-02/INT

高危LGG(age>=40orSTR/bx;251patients):

方案1：RT54Gy/30次

（放疗边界T2+2cm）

方案2：RT+PCVx6周期

低危LGG(age<40andGTR;111patients):

观察RTOG98-02/INT结果：高危组5年总体生存率：

放射治疗：63%

放疗+PCV：72%(NS);PFS放射治疗46%放疗+PCV63%(p=0.06)死亡风险比：0.52,PFS风险比：0.45观察组：低危组5年总体生存率94%PFS50%结论:放射治疗+PCV提高PFS，但总体生存率无差异2年后,总体生存率获益，

死亡风险下降48%观察组5年PFS低EORTC22845KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-3245年总体生存率KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-3245年无进展生存率KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-324EORTC22845

5年无病生存率5年总体生存率P术后放疗44%37%0.02术后未放疗63%66%KarimAB,etal.intJRadiatOncolBiolPhys2019,52:316-324低级别胶质瘤的亚硝基脲化疗FrenayMP,etal.EurJNeurol,2019,12:685-690FrenayMP,etal.EurJNeurol,2019,12:685-690低级别胶质瘤的替莫唑胺化疗TosoniAetal.JNeurooncol,2019,89:179-185方案：每周期的前3周给药，剂量75mg/m2.天停药1周12个周期疗效评估PR：30%SD：56.7%PD：13.3%有效率：86.7%中位无进展生存期：21.8m(95%CI:15toNA)1年无进展生存率73%(95%CI:59–91%)2年无进展生存率43%(95%CI:28–65%)1年生存率97%(95%CI:91–100%)2年生存率79%(95%CI:65–96%)MGMT和无进展生存率TosoniAetal.JNeurooncol,2019,89:179-185MGMT甲基化：1年无进展生存率86%2年无进展生存率57%无MGMT甲基化：1年无进展生存率52%2年无进展生存率31%MGMT：P=0.06手术范围：P=0.70组织学：P=0.201p/19q杂合缺失：P=0.18MGMT和总体生存率TosoniAetal.JNeurooncol,2019,89:179-185MGMT甲基化：P=0.044组织学：P=0.06手术范围：P=0.93性别：P=0.99

治疗反应：(P=0.55年龄：P=0.36TMZ周期：P=0.61KPS：P=0.371p/