NSCLC合并脑转移治疗进展

NSCLC合并脑转移治疗进展大约40%的非小细胞肺癌的患者在其疾病过程中发生脑转移,EGFR突变阳性患者比EGFR野生的患者更易发生脑转移。脑转移患者的自然病程不超过3个月。

LuoDetal.TumourBiol2014;35(3):2437-44

BrowerJVetal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(7):1013-21

WelshJWetal.JClinOncol.2013;31(25):3165-6.

ShiYetal.JThoracOncol.2014;9(2):154-62.

目录SRS/FSRT及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用2海马保护在脑转移瘤放疗中的应用3免疫治疗在脑转移瘤中的应用4研究背景：探讨基于不同生物等效剂量（BED）的分次立体定向放疗（FSRT）在合并脑转移的NSCLC中的作用。研究纳入自2005年3月至2009年3月299名NSCLC患者，合并1-5个转移灶（共573病灶），分割次数因人而异，照射剂量为外周80Gy，中位分割次数3次（2-10次），中位外周BED10剂量为83.2Gy（19.1-89.6Gy）MatsuyamaT,KogoK,OyaN.ClinicalOutcomesofBiologicalEffectiveDose-BasedFractionatedStereotacticRadiationTherapyforMetastaticBrainTumorsFromNon-SmallCellLungCancer.IntJRadiatOncolBiolPhys.2013Mar15;85(4):984-90.所有患者6个月和12个月的局控率分别为96.3%、94.5%。局控率亚组分析BED10≥80GyVS＜80Gy者，患者1-y局控率96.6%VS89.7%，p=0.0012GTV≤10mm，10-20mm及＞20mm者的1-y局控率分别为96.9%，100%，85.2%；GTV＞20mmVS≤20mm者p=0.0007单因素分析结果显示外周BED10是局部控制率的预测因素（p=0.0012）多因素分析结果显示肿瘤体积是局控率的唯一影响因素（p=0.001）中位生存时间17.1月，6个月的OS为78.5%，12个月的OS为63.3%中位局部无进展生存时间14.9个月，6个月LPFS74.3%，12个月57.8%。中位颅内无复发生存时间4.4月，6个月颅内无复发生存率41%，12个月21.8%。上表7、8、10、11四个研究行FSRT后1-y局控率分别为81%、76%、83%-89%和69%（外周BED10分别为66、59.5、76.2-85.4Gy、66Gy）。结论：对于合并脑转移的NSCLC，基于BED10高的FSRT临床获益，毒副反应可以接受。肿瘤体积和外周BED10是局部控制率的影响因素。最佳的分割剂量还需要进一步的研究。研究背景：WBRT是颅脑转移瘤的主要治疗方法之一，SRS可以针对病灶给予较高剂量，在WBRT基础上添加SRS的效果尚不明确。本META分析着重解决此问题。PatilCG,PricolaK,SarmientoJM,GargSKetal.Wholebrainradiationtherapy(WBRT)aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases.CochraneDatabaseSystRev,2012,,9,CD006121纳入标准：搜索各大数据库自1966-2012年间的相关文献；新诊断的脑转移瘤（单个或者多发），原发肿瘤不限；仅仅纳入随机对照研究（RCT），WBRT+SRS对比WBRT。适合文献：仅2篇RCT适合纳入本研究，共358例患者。对于总OS，SRS+WBRT对比WBRT无明显的统计学差异，（HR=0.82,95%CI0.65-1.02;p=0.077）.然而，对于仅单个脑转移瘤的患者，中位生存期SRS+WBRT（6.5月）对比WBRT（4.9月）（P=0.04）对于局控率，SRS+WBRT对比WBRT有明显的统计学差异，（HR=0.27,95%CI0.14-0.52.p＜0.05）.进一步的研究结果显示SRS+WBRT可以改善患者体力状况及减少类固醇激素的用量。治疗后6月，患者体力状况改善情况，SRS+WBRT组为43%，WBRT组仅为28%（p=0.03）结论PatilCG,PricolaK,SarmientoJM,GargSKetal.Wholebrainradiationtherapy(WBRT)aloneversusWBRTandradiosurgeryforthetreatmentofbrainmetastases.CochraneDatabaseSystRev,2012,,9,CD006121SRS+WBRT对比WBRT，并未明显取得生存获益；SRS+WBRT治疗可以明显改善患者的一般状况及颅脑病灶的局控率；亚组分析显示：在RPA分级（recursivepartitioninganalysis）I级或者单个颅脑转移瘤的患者，SRS+WBRT可以取得明显的生存获益。因此，推荐单个不可切除脑转移瘤及RPAI级患者行SRS+WBRT;合并2-4个脑转移瘤患者行SRS+WBRT时应当综合考虑以获得较好的局部控制率、功能恢复及不增加类固醇激素的用量。研究背景：本META分析研究WBRT在颅脑多发转移瘤中的效果及毒副反应。TsaoMN,LloydN,WongRK,etal.Wholebrainradiotherapyforthetreatmentofnewlydiagnosedmultiplebrainmetastases.CochraneDatabaseSystRev.2012Apr18;(4):CD003869.纳入标准：搜索各大数据库截止2011年间的相关文献；新诊断的脑转移瘤（多发），原发肿瘤不限；仅仅纳入含有单独WBRT或者对比其他治疗方案的研究。适合文献：共39篇RCT适合纳入本研究，共10835例患者。(所有纳入研究WBRT均含有3000cGy/10f或者2000cGy/5f,故将此放疗剂量-分割模式定义为标准治疗剂量分割模式。)关于OS，低剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示标准剂量分割模式更优，p=0.013关于OS，高剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示两组无明显差异，p=0.654000cGy/20f,BID对比2000cGy/4-5f并未取得生存获益，hazardratio(HR)1.18,95(CI)0.89to1.56,P=0.25在对神经功能的提高上，低剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示标准剂量分割模式更优，p=0.027在对神经功能的提高上，高剂量-分割模式VS标准-剂量分割模式（30Gy/10f）,结果示两组无明显差异，p=0.23在对OS的提高上，SRS+WBRT对比WBRT,结果示两者OS无明显差异，p=0.24在对局控率的提高上，SRS+WBRT对比WBRT,结果示SRS+WBRT更优，p＜0.05在对OS的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示两者OS无明显差异，p=0.88在对局控率的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示SRS+WBRT更优，p＜0.05在对脑内远处控制率的提高上，SRS+WBRT对比SRS,结果示SRS+WBRT更优，p＜0.05

结论与标准剂量-分割模式（30Gy/10f或20Gy/4-5f）比较，其他剂量-分割模式（＞30Gy及＜30Gy），在OS和神经系统功能方面无明显获益。WBRT联合放疗增敏剂对比单纯WBRT，未表现出明显的优势，因此，不推荐应用放疗增敏剂。SRS+WBRT可以提高部分患者（KPS≥70，≤4个转移灶且不超过4cm）的颅脑病灶局控率；SRS+WBRT并未增加患者的OS。单用SRS对比WBRT+SRS，两者之间OS无明显差异，单用SRS局部复发率和远处转移率明显增加，但在神经认知功能损伤方面，单纯SRS患者优于WBRT+SRS患者。研究背景：Wholebrainradiotherapy(WBRT)联合地塞米松广泛应用于合并脑转移NSCLC的治疗，但缺乏临床随机对照研究支持这一治疗手段。而且病人即使接受了WBRT，预后仍然很差。本研究为探讨WBRT能否有效的地提高此类患者的生存率和生活质量。MulvennaP,etal.Lancet.2016Oct22;388(10055):2004-2014.该3期临床研究纳入69个英国和3个澳大利亚研究中心数据。所有纳入患者为合并脑转移的不可手术或SRS的NSCLC患者。全脑放疗（20Gy）最佳支持治疗（包括应用地塞米松）两组患者基线数据无明显差异。首要研究终点是生活质量调整后生存时间quality-adjustedlife-years(QALYs).两组患者的OS相似(HR1.06,95%CI0.90–1.26,p=0.8084).全脑放疗组患者平均QALY为46.4天，最佳支持治疗组患者为41.7天。进一步分析，年龄是一个显著的影响因素（p=0.0062），年轻患者，尤其是60岁以下患者采用WBRT提高了生存率。两组患者之间重度不良反应无明显差异。常见重度不良反应为感染、神经系统及呼吸系统症状。在临床基线资料相似的情况下，年轻的患者（≤60岁）可以从WBRT取得生存获益。对于年龄较大患者仅采用最佳支持治疗，而不行WBRT，对生存和生活质量并没有显著的影响。结论MulvennaP.etal.Lancet.2016Oct22;388(10055):2004-2014.目录SRS及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用2海马保护在脑转移瘤放疗中的应用3免疫治疗在脑转移瘤中的应用4JThoracOncol.2016

11(7):946-63.对于数目少、体积小的脑转移病灶，如果技术可行，SRS比WBRT更常被选择。SRS能导致更少的神经后遗症。对于数目少、体积小、无症状的脑转移灶，虽然缺少放疗可能导致颅内病灶控制力度不足，但还是常考虑优先TKI。研究背景：在合并颅脑转移和EGFR突变NSCLC患者，探讨先行颅脑放疗再行TKI能否能够提高患者的颅脑疾病控制率和生存率。SoonYY,LeongCN,KohWY,ThamIW.EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon-smallcelllungcancerwithbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis.RadiotherOncol.2015Feb;114(2):167-72.查阅自2008-2014年间相关文献，共纳入12篇合适的研究（n=363）；患者首先接受颅脑放疗，仅行TKI治疗；比较颅脑病灶的ORR，4个月的PFS，2年的OS及神经系统毒副反应ORR（overallresponserate）TKIVScranialRT在各个治疗组之间进行比较，并无明显的统计学差异。(relativerisk(RR)0.93,95%confidenceinterval(CI)0.82–1.06;p=0.53)颅内病灶4个月PFS序贯治疗先行颅脑WBRT组相比单药TKI组改善了4个月的PFS，(relativerisk(RR)1.05,95%CI0.98–1.12;p=0.03).同步治疗颅脑WBRT组相比单药TKI组未取得统计学差异。颅内病灶2年OS先行颅脑RT组相比单药TKI组改善了2年OS，(WBRT:60%,SRS:93%,TKIalone:45%，RR1.33,p=0.05)合并颅脑转移和EGFR突变的NSCLC患者，先行颅脑病灶放疗相比单药TKI，可以提高患者颅脑病灶的控制率和生存率，但导致了更高的神经系统毒。结论SoonYY,LeongCN,KohWY,ThamIW.EGFRtyrosinekinaseinhibitorsversuscranialradiationtherapyforEGFRmutantnon-smallcelllungcancerwithbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis.RadiotherOncol.2015Feb;114(2):167-72.

GeH,2016Astrooralscientificsessions297196EGFRmutantlungadernocarcinomapatientswithBM44receivedTKIbeforediagnosisofBM2failtocompletebrainradiation4withexon18,exon20orcompoundmutations67TKIcombinedwithbrainradiation13censored66TKIaloneGeH,2016Astrooralscientificsessions297两组一般资料分布均衡单因素分析，TKI+RT组较单独TKI组LPFS和OS长。此外，KPFS(≥70)和无颅外转移灶组有更长的OS。多因素分析中，TKI+RT（P=0.012）和无颅外转移(P=0.037)差异仍有统计学意义。而KPS(≥70)与＜70组差异无统计学意义。亚组分析对于21外显子突变，女性,KPS(≥70),脑转移数目(>3),合并脑外转移的患者，TKI+RT组中位PFS优于单纯TKI组。对于21外显子突变，女性,KPS(≥70)，

合并脑外转移的患者，TKI+RT中位OS优于单纯TKI组。对于21外显子突变患者，TKI+RT优于单独TKI无论LPFS(14vs9.5月,p=0.001)和OS(22vs13.5月,p=0.004)。OSinexon21mutationsubgroupLPFSinexon21deletionsubgroup对于19外显子突变患者，TKI+RT不优于单独TKI无论LPFS(16.0vs16.0月,P=0.652)和(20.5vs18.5月,P=0.742)。OSinexon19deletionsubgroupLPFSinexon19deletionsubgroup

研究背景：六个中心，共纳入351个EGFR突变阳性的脑转移NSCLC患者。患者分为三组：先SRS后TKI（SRS-TKI）100人，先WBRT后TKI（WBRT-TKI）120人，先TKI后WBRT/SRS（TKI-WBRT/SRS）131人。排除标准：（1）既往使用TKI；（2）EGFR耐药突变；

（3）在WBRT/SRS后没有接受TKI患者；

（4）在TKI后没有接受WBRT/SRS的患者；

（5）数据不完整，随访＜6个月mOS(month)（P＜0.001）2年OSSRS-TKI46（95%CI，37-57）78%（95%CI，66%-85%）WBRT-TKI30（95%CI，27-38）62%（95%CI，52%-70%）TKI-WBRT/SRS25（95%CI，20-28）51%（95%CI，42%-60%）亚组分析OS亚组分析：

多因素分析：SRS-TKI组在OS优于TKI-WBRT/SRS组。(HR,0.39;95%CI[0.26-0.58];P

＜0.001）WBRT-TKI组在OS优于TKI-WBRT/SRS组。(HR,0.70;95%CI50%-98%;

P=0.039）。亚组分析PFS亚组分析：

多因素分析：SRS-TKI组在iPFS于TKI-WBRT/SRS组无统计学差异。(HR,0.92;95%CI[0.66-1.29];P=0.640）WBRT-TKI组在PFS于TKI-WBRT/SRS组也无统计学差异。(HR,0.73;95%CI[0.52-1.02;

P=0.062）。结论对于EGFR突变阳性脑转移NSCLC患者，优先放疗(SRS/WBRT)可以提高患者的OS为了避免WBRT潜在的神经后遗症，对于转移数目少，小于4cm的肿瘤可以优先SRS。建议开展前瞻性多中心随机对照研究SRS-TKIvsTKI-SRS。研究背景：本研究探讨ALK重排的NSCLC合并脑转移患者的生存及预后因素。JohungKL,YehN,DesaiNBetal.ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK-RearrangedNon-Small-CellLungCancerandBrainMetastasis.JClinOncol.2016Jan10;34(2):123-9.6个中心共收集90例ALK重排的NSCLC合并脑转移患者，84例接受过SRS或WBRT，86例接受过TKI基线特征图A：中位OS为49.5月，1-y及2-yOS分别为72%，66%。图B：颅内中位PFS为11.9月，95%CI,10.1to18.2月亚组分析图A：仅脑转移者VS颅外转移者的OS（p=0.003）图B：KPS（≥90）、（70-80）及（＜70）者，中位OS分别为54.8月、27.8月和3.5月，（p＜0.001）诊断脑转移之前给予TKIVS之后给予（中位OS28.4v54.8月,P＜0.001;）诊断脑转移之前给予TKIVS之后给予（颅内中位PFS，11.7v11.9月,P=0.978）多因素分析结果示：之前未接受ALK抑制剂、仅有颅脑转移、KPS≥90分者是OS的独立影响因素。对于ALK重排的NSCLC合并脑转移者的采用放疗（SRSand/orWBRT）及TKI可以延长生存期。这也表明了对于颅脑转移病灶控制的重要性。推荐对KPS≥90分、仅合并颅脑转移、初治的患者采用上述治疗。优先推荐SRS而非WBRT控制脑转移病灶。结论JohungKL,etal.ExtendedSurvivalandPrognosticFactorsforPatientsWithALK-RearrangedNon-Small-CellLungCancerandBrainMetastasis.JClinOncol.2016Jan10;34(2):123-9.目录SRS及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用2海马保护在脑转移瘤放疗中的应用3免疫治疗在脑转移瘤中的应用4GondiV,PughSL,TomeWA,etal.PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem-CellCompartmentDuringWhole-BrainRadiotherapyforBrainMetastases(RTOG0933):APhaseIIMulti-InstitutionalTrial.JClinOncol.2014Dec1;32(34):3810-6.研究背景：WBRT时，海马神经细胞损伤可导致记忆功能减退，RTOG0933是一项二期临床研究，探讨海马保护下的全脑放疗（HA-WBRT）在减轻患者神经功能损伤中的作用。基线特征放疗：30Gy/10f认知功能和生活质量评估：第2/4/6月首要终点：采用霍普金斯言语学习测验-修订版评价4个月时的延迟回忆功能HA-WBRT后霍普金斯言语学习测验下降情况在4个月时，海马保护组平均相对下降程度为7%(95%CI,4.7%to18.7%)明显低于普通全脑放疗组，p＜0.001.海马周围转移图片，强化T1加权相示海马部位5mm内合并转移，绿色区域代表海马，红色区域代表海马保护部位。结论：全脑放疗时给予海马保护相比普通全脑放疗，可以有效保护记忆功能并提高生活质量。GondiV,PughSL,TomeWA,etal.PreservationofMemoryWithConformalAvoidanceoftheHippocampalNeuralStem-CellCompartmentDuringWhole-BrainRadiotherapyforBrainMetastases(RTOG0933):APhaseIIMulti-InstitutionalTrial.JClinOncol.2014Dec1;32(34):3810-6.目录SRS及WBRT在脑转移瘤中的应用1放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用2海马保护在脑转移瘤放疗中的应用3免疫治疗在脑转移瘤中的应用4研究背景：该II期临床研究为探讨PD-1抑制剂帕母单抗在合并脑转移的NSC