休克的病因与发病机制

第一章

休克的病因与发病机制CONTENTS1概述2病因3发病机制

01.概述第二节定义休克是指出血、创伤、感染、过敏及心脏泵功能衰竭等损伤因素作用于机体后所致的以代谢及循环功能紊乱为主的综合征。2020年中国重症医学专家提出新定义，即各种原因引起全身灌注流量改变，导致组织器官氧输送不足与氧代谢异常的急性循环综合征。本质休克不是具体疾病，而是多种致病因素引发的病理生理过程，其发生发展渐进、连续且无法绝对分割。概述临床特点作为重症患者常见的危及生命的疾病状态，已有久远的临床应用历史。休克初期可逆，但可迅速转变为不可逆状态，进而导致多器官功能衰竭甚至死亡。重要性临床医生必须意识到早发现、早干预的重要性。概述02.病因第二节传统分类按病因学划分，分为感染性休克、失血性休克、心源性休克、过敏性休克、神经源性休克等。WeilMH分类低血容量性休克：由于快速大量失血、失液等因素导致有效血容量急剧减少。主要病因包括脱水、失血、大面积烧伤等。心源性休克：由于心泵功能障碍，心排血量急剧减少致有效血容量不足。主要病因包括心肌梗死、心肌炎和严重心律失常等。分布性休克：由于血管收缩舒张调节功能异常，血流分布紊乱，导致相对的有效血容量不足。主要病因包括感染性休克、过敏性休克、神经源性休克。梗阻性休克：由于回心血和/或心排出通路梗阻导致的心排血量减少引起的休克。包括缩窄性心包炎、心脏压塞、肺栓塞等。分类混合性休克对于部分重症患者，通常并非仅存在单一类型的休克，而是多种类型休克并存，称为混合性休克。在临床上应避免仅从单一角度去评估休克类型，而忽略了混合性休克的可能性。分类低血容量性休克基本机制低血容量性休克的基本机制是有效循环容量丢失。外源性丢失：包括大量失血、大面积烧伤、严重呕吐或腹泻、大量利尿等情况，使得循环容量直接丢失。内源性丢失：过敏或一些内分泌功能紊乱引起的血管通透性增加，循环容量渗出至血管外或进入体腔。血流动力学特点呈现“低排高阻”的状态。“低排”：循环容量不足导致心室前负荷下降，心排血量随之下降。“高阻”：机体为了维持心排血量和循环灌注压，会出现代偿性心率增快和体循环阻力增加的情况。通常，若能及时去除休克的病因，并且补充循环容量，休克可以很快被纠正，如果休克持续存在，它会导致组织细胞损伤，使得低血容量性休克的特点变得更加复杂。病因分布性休克基本机制分布性休克的基本机制是血管收缩舒张调节功能异常，具体表现为以下两种情况：因神经节阻断、脊髓休克等神经性损伤或过敏，导致容量血管扩张，循环血量相对不足，体循环阻力正常或增高。此时循环血量并非丢失至循环系统之外。各种病原微生物感染时产生的炎症介质影响血管通透性及血管张力，使体循环阻力下降，导致血液重新分布，形成感染性休克。血流动力学特点呈现“低排高阻”的状态。“低排”：循环容量不足导致心室前负荷下降，心排血量随之下降。“高阻”：机体为了维持心排血量和循环灌注压，会出现代偿性心率增快和体循环阻力增加的情况。通常，若能及时去除休克的病因，并且补充循环容量，休克可以很快被纠正，如果休克持续存在，它会导致组织细胞损伤，使得低血容量性休克的特点变得更加复杂。病因心源性休克基本机制心源性休克的基本机制是心脏泵功能衰竭，主要由心肌梗死、暴发性心肌炎、严重心律失常等因素引起血流动力学特点血流动力学呈现“低排高阻”的状态。具体而言，由于心脏泵功能衰竭，心排血量下降，进而导致循环灌注不足、氧输送下降，使得组织细胞缺血缺氧。不同的心室衰竭，其病理生理过程和血流动力学特点存在差异。左心衰竭所致的心源性休克：主要表现为左心室前负荷增加、肺循环淤血。右心衰竭所致的心源性休克：表现为右心室前负荷增加、体循环淤血，并且左心室前负荷也不足。治疗关键病因治疗是心源性休克治疗的关键，例如冠状动脉血管的再通、心律失常的纠正等。病因梗阻性休克基本机制梗阻性休克的基本机制是血流的主要通道受阻。这包括两种情况：心内梗阻性休克：由瓣膜狭窄、心室流出道梗阻等因素导致。心外梗阻性休克：由心包缩窄或压塞、主动脉夹层动脉瘤、肺栓塞、张力性气胸等因素引发。血流动力学特点血流动力学表现为“低排高阻”。即因为血流通道受阻，心排血量下降，氧输送也随之下降。危害与治疗关键危害：梗阻性休克产生的血流动力学改变最为急剧，危害最大。治疗关键：尽快明确梗阻部位并解除梗阻。如果暂时无法解除梗阻，要在血流动力学监测下，通过手术或非手术治疗来减少梗阻两端的压力差。病因梗阻性休克注意事项需要重点强调的是，心包缩窄或压塞以及瓣膜狭窄所致的休克不是心源性休克，其本质不是心脏泵血功能衰竭，治疗原则也与心源性休克不同。如果盲目使用正性肌力药，不但不能纠正休克，反而会让病情加重。病因休克对比表休克类型病因病理生理机制临床表现治疗原则低血容量休克1.失血：如外伤、消化道出血等

2.失液：严重腹泻、呕吐、烧伤后大量体液丢失等循环血量急剧减少，静脉回流不足，心输出量下降，导致组织灌注不足和细胞缺氧1.早期：面色苍白、皮肤湿冷、心率加快、血压可正常或稍高（代偿期）

2.进展期：血压下降、少尿或无尿、意识障碍等1.补充血容量（晶体液、胶体液、输血等）

2.止血（针对失血原因）、处理原发疾病（如控制呕吐腹泻等）梗阻性休克1.心脏流出道梗阻：如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病等

2.外周血管梗阻：如肺栓塞、张力性气胸等心脏或大血管血流受阻，心输出量减少，不能有效灌注组织器官1.原发病相应症状：如肺栓塞可伴有胸痛、呼吸困难、咯血；张力性气胸有严重呼吸困难、患侧胸廓饱满等

2.休克表现：血压下降、意识改变等1.解除梗阻（如溶栓治疗肺栓塞、胸腔闭式引流治疗张力性气胸）

2.支持治疗（改善循环等）分布性休克1.感染：严重脓毒症、败血症等

2.过敏：药物过敏、食物过敏等

3.神经源性：如脊髓损伤等血管床容量扩大，血液分布异常，相对有效循环血量不足，同时可伴有炎症介质释放（感染性时）或血管扩张介质释放（过敏、神经源性）1.感染性：发热或低体温、寒战、白细胞增多或减少等，加上休克表现如皮肤花斑、尿量减少等

2.过敏性：皮肤瘙痒、红斑、荨麻疹，呼吸道梗阻症状，低血压等

3.神经源性：常伴有脊髓损伤相关症状，低血压、心动过缓等1.感染性：抗感染、液体复苏、血管活性药物

2.过敏性：脱离过敏原、肾上腺素、抗组胺药、液体复苏

3.神经源性：适当液体复苏、必要时血管活性药物，处理脊髓损伤等原发病心源性休克1.心肌梗死、严重心肌病、心律失常等导致心肌收缩力急剧下降心脏泵功能衰竭，心输出量显著减少，不能维持正常的组织灌注1.心脏疾病相关症状：如胸痛（心肌梗死）、呼吸困难、心律失常等

2.休克表现：低血压、皮肤苍白、意识障碍、少尿等1.改善心脏功能（如正性肌力药物）

2.血管活性药物调整血压

3.处理原发心脏疾病（如再灌注治疗心肌梗死）03.发病机制第二节休克的诱发因素机体受到足够强烈的内在或外在打击时，就会出现休克现象。休克的本质休克发生后，机体重要器官的微循环处于低灌流状态，这会使细胞缺血缺氧，进而导致细胞代谢异常。如果情况继续恶化，会出现细胞损害、代谢紊乱，组织结构也会受损，重要器官功能失常，最终引发多器官功能障碍综合征（MODS）。概述临床治疗的难点治疗重点在临床中，及时发现并解除休克的成因、纠正低血压状态对休克治疗很重要。存在问题治疗后并不意味着休克引起的内环境紊乱或者并发症会自动改善。有时候，休克导致的组织器官功能损害还会继续发展，使病情反复加重，这就是重症难治性休克状态。启示这些特点提醒我们，在处理休克时，要重视它的发病机制，对休克的过程和特点有全面、深入的理解。概述时相变化缺血性缺氧期(休克代偿期)微血管系统变化血管口径与血流变化休克早期，微血管系统持续痉挛，口径明显缩小。其中毛细血管前阻力显著增加，血管自律运动增强。大量真毛细血管网关闭，毛细血管血流限于直捷通路，动静脉吻合支开放，导致组织灌流减少，呈现少灌少流、灌少于流的状况。这种情况在皮肤、肌肉、肾脏等脏器表现得尤为显著。代偿意义这种血液分配方式保证了心、脑等重要器官的供血，对维持有效循环血量、回心血量及血压有一定的代偿意义。休克时微循环变化及机制时相变化缺血性缺氧期(休克代偿期)微循环血管痉挛的始动因素交感-肾上腺系统兴奋机体出现微循环血管持续痉挛的始动因素是交感-肾上腺系统兴奋。休克时，大量儿茶酚胺释放入血，血中儿茶酚胺含量比正常高几十倍甚至几百倍。儿茶酚胺的作用机制儿茶酚胺大量释放后，一方面刺激α-肾上腺素受体，使得皮肤、内脏血管明显痉挛；另一方面刺激β-肾上腺素受体，引起大量动静脉短路开放，构成了微循环非营养性血液通路，从而使器官微循环血液灌流锐减。其他收缩血管的体液因子休克时体内产生的其他体液因子，如血管紧张素Ⅱ、升压素、内皮素、心肌抑制因子（MDF）、血栓素A₂（TXA₂）和白三烯等物质等也都有收缩血管的作用，共同导致了休克代偿期的微循环变化。休克时微循环变化及机制时相变化淤血性缺氧期(可逆性失代偿期)微循环变化血管自律运动消失随着休克持续，微循环中血管自律运动首先消失。血管床对儿茶酚胺的反应进行性降低，微动脉和毛细血管前括约肌收缩逐渐减退。血液大量涌入真毛细血管网，而毛细血管流出道阻力增加，血液淤积在毛细血管中，微循环灌注量进一步下降。内脏微循环变化内脏微循环出现灌流减少和血液淤滞现象。休克时微循环变化及机制时相变化淤血性缺氧期(可逆性失代偿期)失代偿期出现的原因血管收缩因子和舒张因子平衡失调随休克病程发展，出现血管收缩因子和舒张因子间平衡失调，与休克时持续缺血缺氧使组织氧分压下降、CO₂和乳酸堆积、酸中毒有关。具体表现为：酸中毒导致平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低。皮肤和腹腔内脏长期缺血缺氧在局部产生各种扩血管因子，如ATP大量分解产生腺苷在局部积聚。细胞分解代谢增强使K⁺释放增多，导致Ca²⁺内流减少。肥大细胞释放组胺。激肽-缓激肽系统激活产生激肽酶。内皮细胞产生和释放NO、前列环素（PGI₂）。应激激素如β-内啡肽大量释放等。这种平衡失调是造成血管容量显著增大、微循环障碍加剧的主要原因。休克时微循环变化及机制时相变化淤血性缺氧期(可逆性失代偿期)失代偿期出现的原因血液流变学改变休克期血流变慢，白细胞贴壁、滚动并黏附于内皮细胞上，加大了毛细血管后阻力。血液浓缩，血浆黏度增大，红细胞压积增大，红细胞聚集。这些血液流变学改变是造成微循环血流变慢、血液泥化、淤滞甚至血流停止的重要原因。细菌和内毒素的肠源性异位随着休克病程发展，常出现肠源性细菌转位和脂多糖（LPS）入血现象。通过激活激肽系统和补体系统、激活免疫细胞、损伤内皮细胞、影响心功能等多种途径，引起血管扩张、血流动力学性质改变，并引起持续性低血压。血管内皮细胞损伤休克时缺血、酸中毒和炎症反应紊乱，均可刺激和损伤血管内皮细胞。引起血管舒缩活性失调和微循环内皮细胞发生形态改变，表达各种黏附分子，促进与白细胞间的黏附，影响血液回流。休克时微循环变化及机制时相变化淤血性缺氧期(可逆性失代偿期)机体状态此时机体处于失代偿阶段微循环血管床大量开放有效循环血量锐减，回心血量减少，心排血量和血压进行性下降进一步兴奋交感-肾上腺系统使组织血液灌流进行性下降组织缺氧日趋严重形成恶性循环休克时微循环变化及机制时相变化难治性休克期(不可逆期)微循环“无复流”现象及原因现象描述休克在失代偿期未得到逆转，病情持续发展后进入难治期，表现为微循环的“无复流”现象和脏器功能严重损害。主要原因微血管麻痹：微血管发生麻痹性扩张，反应性显著下降。去甲肾上腺素浓度升高，但收缩反应性却越来越差，导致微循环衰竭。弥散性血管内凝血（DIC）：毛细血管内血细胞黏着和微血管嵌塞，各种组织因子释放，启动凝血系统，造成血管内皮细胞损伤，微血栓堵塞管腔，诱发DIC。休克时微循环变化及机制时相变化难治性休克期(不可逆期)重要脏器功能损害血流动力学及细胞损伤因素休克时出现持续性重度低血压，血流动力学恶化，细胞损伤越发严重。多种体液因子如溶酶体酶、氧自由基及各种细胞因子过度释放，也加重器官损伤。脏器功能损害结果肾、肝、肺、心、脑等重要脏器的代谢和功能损害不断加重，甚至衰竭。休克时微循环变化及机制时相变化难治性休克期(不可逆期)全身炎症反应综合征（SIRS）与相关反应肠道因素引发SIRS在休克难治期，肠道严重缺血缺氧，屏障和免疫功能降低，内毒素吸收增加及肠道致病菌移位入血，激活炎性细胞（单核-巨噬细胞和中性粒细胞等），造成机体SIRS。SIRS与其他炎症反应关系SIRS与机体发生的高消耗状态（恶性炎症）和多器官功能障碍综合征（MODS）密切相关。炎性细胞被激活，大量炎性介质包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）等释放入血，引起炎症反应失控，即SIRS。包括IL-4、IL-10、IL-13在内的抗炎介质过度表达，引起代偿性抗炎反应综合征（CARS）。炎症因子相互作用及后果当循环中出现大量失控的炎性因子时，它们之间存在广泛的“交叉对话”，构成复杂的相互影响的网络体系。当SIRS和CARS共存、作用互相加强时，会导致更严重的炎症紊乱，即“失代偿性炎症反应综合征（MARS）”。SIRS、CARS或MARS均是休克不可逆期器官功能损害发生发展的基础。休克时微循环变化及机制血液细胞流变学变化白细胞相关变化及影响白细胞扣押和嵌塞毛细血管现象随着休克发展，出现以下情况：白细胞变形能力下降，硬度增加，体积变大变圆。内皮细胞受损肿胀，使毛细血管管腔狭窄。血压下降导致驱动白细胞流动的灌流压降低。白细胞通过经典的黏附蛋白（CAMs）途径发生附壁黏着。在多种体液介质作用下，血管内皮表面CAMs表达增多，白细胞和内皮细胞之间黏着力增加。其中，选择素-碳水化合物介导白细胞早期接触和滚动，整合素-多肽介导白细胞黏着和游出。白细胞扣押和毛细血管嵌塞使微循环障碍逐步加重。休克时微循环变化及机制血液细胞流变学变化白细胞相关变化及影响白细胞释放毒性介质的影响白细胞在附壁黏着时释放大量毒性介质，对细胞流变学改变和休克发展有重要作用。缺血缺氧导致白细胞黏附，不仅加重微循环障碍，还通过释放炎性物质直接导致细胞损害白细胞激活时出现呼吸爆发，产生大量自由基，使细胞膜流动性下降、通透性增加。蛋白交联变化影响酶活性，造成一系列细胞代谢功能损害。蛋白酶释放促进细胞自溶和器官衰竭。休克时细胞质内Ca²⁺增加。炎性物质损害细胞的作用会加重休克时的循环紊乱，影响休克预后。休克时微循环变化及机制血液细胞流变学变化红细胞相关变化及影响休克过程中红细胞变形能力明显下降，导致血液黏度增加、血流阻力增加，引起血液淤积。血小板相关变化及影响休克的原发和继发因素损伤血管内皮，使血流减慢，血小板聚集激活剂增多，血小板伪足样突起和聚集型血小板数目增多，导致血小板聚集和微血栓形成。综合影响红细胞变形能力下降引起血液黏度增加，血小板聚集形成微血栓，这些都加重了循环障碍，组织灌流的绝对和相对不足对休克的发展和预后产生不良影响。休克时微循环变化及机制迷走神经亢进的生理变化休克时，迷走神经处于亢进状态，会导致乙酰胆碱（ACh）从突触内大量释放。同时，红细胞乙酰胆碱酯酶（AChE）活性降低。这就使得ACh大量积聚在突触间隙，并持续作用于效应器官的M受体和N受体。对休克的影响加重休克：ACh对心血管系统有抑制作用，能够直接收缩内脏、皮肤、肾脏和肺循环的静脉。但是，它对骨骼肌的动、静脉却有扩张作用。这种双重作用导致休克加重，并且更难恢复。相关实验证据通过动物实验可以证实这一点。在休克时使用东莨宕碱或维拉帕米，能够阻止ACh囊泡释放，并且明显提高AChE活力，这样就可以有效地阻断休克的迷走效应。休克时迷走神经活动亢进神经体液反应机制当各种有害因素侵袭机体时，会立刻引发神经体液反应，产生多种体液因子。这些体液因子介导了各种休克病因对机体的作用。级联反应及其影响级联反应概念体液因子的释放可激起级联反应（也称瀑布样反应），这是一种强烈的多系统参与的机体反应，不受休克最初原发病因的影响。反应失控后果当这种反应失控时，会导致内环境紊乱进一步加重。体液因子在休克中的作用以感染性休克为例说明感染引发体液因子产生在感染性休克发病过程中，当局部感染灶的细菌进入血液后，细菌本身或者其产生的内毒素、外毒素等成分会刺激细胞产生多种体液因子。具体体液因子种类及作用细胞因子：如TNF、IL-1等，这些细胞因子会参与机体的炎症反应等过程。激素：包括儿茶酚胺、升压素、血管紧张素等，它们会影响血管张力等血流动力学相关因素。黏附分子：像选择素、整合素、细胞间黏附分子ICAMs等，这些黏附分子主要参与细胞间的黏附过程，例如白细胞与内皮细胞的黏附，从而影响微循环。脂质因子：例如血小板活化因子（PAF）、前列腺素系统（PGs）、血栓素A₂（TXA₂）、白三烯等，这些脂质因子会使血管张力失常、内皮损伤，进而改变血流动力学。其他因子：还包括内源性阿片肽、心肌抑制因子（MDF）、一氧化氮（NO）等。体液因子在休克中的作用以感染性休克为例说明最终导致休克的机制这些体液因子综合作用，可使血管张力失常、内皮损伤，血流动力学发生改变，导致心肌抑制、心室扩张，从而影响体、肺循环以及心脏功能，最终引发感染性休克。体液因子在休克中的作用从微循环学说向细胞机制的转变随着对休克认识的加深，关注点从微循环学说转向细胞代谢障碍及分子水平的异常，休克发生发展过程中的细胞机制越来越受重视。休克时细胞损伤可继发于微循环障碍，也可由休克原始动因直接损伤引起，因此产生了“休克细胞”的概念，并且认为细胞损伤是器官功能障碍的基础。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制休克时细胞代谢障碍糖酵解和酸中毒代谢变化：休克时微循环严重障碍，组织低灌注和细胞缺氧，糖的有氧氧化受阻，无氧酵解增强。这使得ATP生成明显减少，乳酸生成显著增多。对细胞功能的影响：细胞能量不足，导致细胞膜上的钠泵失灵，钠、水内流，胞内钾外流，造成细胞水肿和高钾血症。糖酵解增加引发高乳酸血症，这是局部酸中毒的原因之一，灌流障碍和二氧化碳不能及时清除也加重了局部酸中毒。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制休克时细胞代谢障碍细胞内Ca²⁺超载Ca²⁺内流增加的原因：休克时应急和应激反应使儿茶酚胺大量释放，激活细胞膜上的Ca²⁺通道，导致Ca²⁺内流增加。组织细胞缺氧缺血，细胞膜通透性增加，使Ca²⁺内流增加。Ca²⁺-ATP酶减少，造成Ca²⁺清除障碍。线粒体ATP释放和利用时，Ca²⁺大量溢出到胞质。Ca²⁺超载的后果：胞内Ca²⁺超载，同时神经突触中的Ca²⁺增加，进一步促进递质释放。一方面，交感递质（儿茶酚胺）和迷走递质（ACh）使血管异常收缩，加重微循环障碍。另一方面，细胞质内Ca²⁺增加激活磷脂酶A₂，使细胞磷脂膜分解，释放花生四烯酸，花生四烯酸通过脂氧化酶生成白三烯类物质，促进循环紊乱和器官衰竭发生。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制休克时细胞代谢障碍休克时细胞的损伤细胞膜的变化：损伤因素细胞膜是休克时细胞最早发生损伤的部位。造成膜损伤的因素包括缺氧、ATP减少、高钾、酸中毒、溶酶体酶、自由基的释放引起膜脂质过氧化。功能和结构变化及后果休克时，细胞膜离子泵功能出现障碍，细胞丧失调节自身容量的能力。膜磷脂微环境改变，降低了细胞膜的流动性。膜上的蛋白变性、交联，受体蛋白磷酸化过程紊乱，损伤了膜相应受体的功能，进而造成代谢障碍和功能障碍。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制休克时细胞代谢障碍休克时细胞的损伤线粒体的变化：功能损害休克时，线粒体首先出现功能损害，涉及电子传递链功能损害、氧化磷酸化障碍、ATP酶活性下降、钙转运功能降低等方面。形态改变及后果形态变化表现为线粒体肿胀，致密结构和嵴消失，钙盐沉积，甚至线粒体崩解。线粒体的破坏预示着细胞体的死亡。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制休克时细胞代谢障碍休克时细胞的损伤溶酶体的变化：水解酶释放及后果休克时，溶酶体膜通透性增加，其中的水解酶释出。引发线粒体功能障碍和细胞自溶水解酶入血使循环紊乱加重，促进心肌抑制因子（MDF）的形成。溶酶体学说的观点“休克发生的溶酶体学说”认为，休克时溶酶体的改变及水解酶的释放对休克的发生和发展有重要影响，它加重了休克时循环的障碍，造成细胞和器官功能紊乱。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制休克时细胞代谢障碍休克时细胞的损伤细胞凋亡：炎症介质攻击及后果休克时，活化的炎性细胞可产生包括细胞因子和自由基在内的多种炎症介质攻击网状内皮系统和各脏器实质细胞，细胞的炎性损伤可导致细胞变性坏死或凋亡。细胞凋亡的意义休克时的细胞凋亡是细胞损伤的一种表现，也是重要脏器功能衰竭的基础。实验表明，用非致死量的细胞因子和氧自由基攻击可导致细胞凋亡，而致死量会导致细胞坏死。休克时细胞代谢障碍和细胞损伤及机制病理性依赖的特征高氧输送阈值突出特征是氧输