乙肝治疗终点与疗程探讨

慢乙肝治疗的治疗终点与疗程探讨BAR-SL-0838-150805-160805主要内容指南对于治疗疗程推荐的变化及原因现有指南对慢乙肝治疗疗程的推荐及更新NA治疗患者停药后复发率高现有抗病毒治疗仍待解决的问题NA治疗HBsAg清除比例低cccDNA难以完全清除CHB抗病毒治疗中关于治疗终点的新概念6个终点及3种治愈新的治疗靶点主要内容指南对于治疗疗程推荐的变化及原因现有指南对慢乙肝治疗疗程的推荐及更新NA治疗患者停药后复发率高现有抗病毒治疗仍待解决的问题NA治疗HBsAg清除比例低cccDNA难以完全清除CHB抗病毒治疗中关于治疗终点的新概念6个终点及3种治愈新的治疗靶点目前全球指南对停药时间的推荐指南有关何时停止NA治疗的关键性推荐APASL

(2012)HBeAg(+):当HBeAg血清转换且HBVDNA至少12个月不可测可以终止治疗HBeAg(-):至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBVDNA不可测EASL

(2012)HBeAg(+):获得HBeAg血清学转换后，应巩固治疗12个月；停药后的持续应答率为40%~80%HBeAg(-):不确定AASLD

(2009)HBeAg(+):HBVDNA转阴并HBeAg血清转换≥6个月HBeAg(-):不确定（治疗到HBsAg血清转换为止）中国指南（2010）在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常．HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少2次复查．每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发HBeAg(+)HBeAg血清学转换且HBVDNA不可测6~12个月HBeAg(-)不确定，理想状态治疗至HBsAg消失1.LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2012;57(1):167-185.3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.4.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华流行病学杂志.2011;32(4):405-415.APASL指南对治疗疗程推荐的变化1.LiawYF,etal.HepatolInt.2005;25:472-489.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263-283.3.LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.4.SarinSK.APASL2015.Oralpresentation.2005HBeAg(+)HBeAg(-)2008HBeAg(+)HBeAg(-)2012HBeAg(+)HBeAg(-)2015HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg血清学转换且在间隔至少6个月的2个不同时间点检测HBVDNA不可测，可考虑停药（II）PCR检测HBVDNA不可测，且在间隔至少6个月的3个不同时间点检测ALT正常，可考虑终止治疗（II）HBeAg血清学转换且在间隔至少6个月的2个不同时间点检测HBVDNA不可测，可考虑停药（II）尚不清楚治疗需要持续多长时间，但在间隔至少6个月的3个不同时间点检测HBVDNA不可测，可考虑终止治疗（II）HBeAg血清学转换且HBVDNA不可测至少持续12个月时，可考虑停药（IIA）尚不清楚治疗需要持续多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测HBVDNA不可测，可考虑终止治疗（IIA）未知，HBeAg血清学转换且HBVDNA不可测后巩固治疗至少1年（A1）理想3年（C1）可以停药未知，HBsAg血清学转换或HBsAg消失后巩固治疗至少12个月可以停药（B1）HBeAg(+)CHB患者

NAs治疗停药后复发率HBeAg(+)参考文献例数药物停药标准复发定义

1年复发率（%）Yeh等，200971LAMAPASL2008临床复发：停药后血清ＨＢＶＤＮＡ升高≥10000拷贝／ｍｌ，ＡＬＴ≥２倍正常值上27.0Lee等，2009178LAMAASLD2004病毒学复发：停药后血清中又检测到HBVDNA15.9Liang等，201141NAsAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml42.0Pan等，2013162NAsAPASL2005病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml82.5Jiang等，201472NAsAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml65.3慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.临床肝胆病杂志.2014;30:1099-1105.HBeAg血清学转换后继续巩固治疗的患者复发率低于停药患者HBeAg(+)FungJ,etal.AmJGastroenterol.2009;104:1940-1946.44%82%16%44%HBeAg血清学转换后继续NA治疗的患者复发率显著低于停药患者累积病毒学及生化学复发率累积生化学复发率巩固治疗超过12个月

复发率低于巩固治疗小于12个月的患者LeeHW,etal.Hepatology.2010;51:415-421.HBeAg(+)30.2%8.7%61.9%巩固治疗超过12个月

复发率低于巩固治疗小于12个月的患者累积复发率累积复发率复发定义为HBVDNA>1.4×105copies/mLAPASL2012→2015：

HBeAg阳性患者巩固治疗≥3年复发率较低ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015Mar5.[Epubaheadofprint]HBeAg(+)25%54%持续病毒学复发累积发生率*持续病毒学复发风险比*持续病毒学复发定义为1年内2次检测（间隔6个月）到HBVDNA>2000IU/mL复发风险随巩固治疗延长而降低，巩固治疗2.9年时复发风险显著低于巩固治疗1年，因此，为达到显著的复发风险降低，至少需要巩固治疗3年HBeAg(-)CHB患者

NAs治疗停药后复发率HBeAg(-)参考文献例数药物停药标准复发定义

1年复发率（%）Liang等，201143NAsAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥1000拷贝/ml47.0Jeng等，201395ETVAPASL2008临床复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限45.0Seto等，2014184ETVAPASL2012病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高≥2000拷贝/ml91.4Kim等，201345ETV、LAM、ADVAPASL2008病毒学复发：停药后血清HBVDNA升高>2000拷贝/mL临床复发：停药后血清HBVDNA升高>2000拷贝/mL伴ALT或AST>2ULN73.3%53.3%1.慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.临床肝胆病杂志.2014;30:1099-1105.2.KimYJ,etal.ClinMolHepatol.2013;19:300-304.HBeAg阴性患者-巩固治疗超过3年

可以降低病毒复发风险ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015Mar5.[Epubaheadofprint]HBeAg(-)24%68%57%持续病毒学复发累积发生率APASL2012→2015：

HBeAg阴性患者按照指南标准停药后复发率仍高SetoWK,etal.Gut.2015;64:667-672.HBeAg(-)在亚洲HBeAg阴性CHB患者中，ETV治疗后停药仍然有很高的病毒复发率，建议NA治疗应持续至HBsAg消失累积病毒学复发率复发定义为：HBVDNA>2000IU/mL主要内容指南对于治疗疗程推荐的变化及原因现有指南对慢乙肝治疗疗程的推荐及更新NA治疗患者停药后复发率高现有抗病毒治疗仍待解决的问题NA治疗HBsAg清除比例低cccDNA难以完全清除CHB抗病毒治疗中关于治疗终点的新概念6个终点及3种治愈新的治疗靶点治疗结束时HBsAg水平

可以预测HBsAg消失及HBV复发累积HBsAg消失率累积HBV复发率HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)ChenCH,etal.JHepatol.2014;61:515-522.HBsAg血清学转换后停药

病毒复发率低且复发后HBVDNA水平较低KimGA,etal.Gut.2014;63:1325-1332.8例患者发生HBsAg复阳（HBsAg水平0.05-1.0IU/mL）累积发生率：1年7.6%，3年11.7%,此后未再增加17例患者发生病毒学复发累积发生率：1年13.8%，2年18.7%，4年29.6%但最高HBVDNA水平仍<2000IU/mL累积HBsAg复阳率累积病毒学复发率病毒学复发定义为HBVDNA>60IU/mL5409例接受LAM或ETV治疗的慢乙肝患者，其中110例获得HBsAg清除的患者纳入研究但目前NA治疗发生HBsAg清除的

比例很低根据模型计算，HBsAg需要52年才能彻底清除30例接受不同NA治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年）根据HBVDNA和HBsAg水平的动力学建立数学模型，以推算抗病毒治疗期间HBVDNA不可测患者清除HBsAg清除的时间得出结果，清除HBsAg的中位时间为52.2年HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBsAg清除率LAMADVETVTDF<1%-1%1-20%32%23%3LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576–882;ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001–10;MarcellinP,etal.NEnglJMed.2008;359:2442–55;ChevaliezS,etal.JHepatol.2013;58(4):676-683.cccDNA水平低与较低复发率相关随访12个月，55例患者中40例发生复发18例在停药后6个月内复发22例在6~12个月间复发停药时，55例患者cccDNA均可测得停药时cccDNA≥5copies/mL的患者，复发率显著高于cccDNA<5copies/mL的患者JiangNJ,etal.EASL2011Abstract721.P=0.025复发率模型推算cccDNA完全清除需要14.5年采用数学模型推算需要14.5年可完全清除HBV患者肝细胞中的cccDNA1.Werle-LapostolleB,etal.Gastroenterol.2004;126:1750-1758.2.TsiangM,GibbsCS.MethodsMolMed.2004;96:361-377.cccDNA是HBV的原始复制模板抑制或清除cccDNA是治疗慢性乙型肝炎的关键NA短期治疗cccDNA下降幅度有限WongDk,etal.ClinicalGastroenterolandHepatol.2013;11:1004-1010.124名慢乙肝患者接受5种核苷（酸）类似物治疗1年:患者平均cccDNA降幅为1log10copies/mL（7例发生耐药的患者未纳入分析）虽然88/117(75%)的患者HBVDNA达到不可测(<12IU/mL)，而cccDNA不可测比例只有4%，短期治疗对后者的降幅仍然有限+HBeAg(+)HBeAg(-)NA长期治疗可降低99.98%的cccDNA首个NA长期治疗对cccDNA影响的研究共43例接受NA长期治疗（中位治疗时间10.4年）的慢乙肝患者，所有患者在基线、治疗1年及随访结束时接受接受肝活检21例患者（49%）在末次肝活检时cccDNA不可测，长期治疗可以降低cccDNA水平99.89%LaiCL,etal.AASLD2014.A1855.与基线相比，所有数据P值均<0.0001HBVDNA,logIU/mLHBsAg,IU/mLihHBVDNA,copies/cellcccDNA,copies/cell基线水平6.922510285.767.281年时水平<1.3019153.260.571年时降低%>99.999%19.97%98.77%90.77%末次活检时水平（10.4年）<1.307660.350.01末次活检时降低%>99.999%71.46%99.84%99.89%IFN诱导cccDNA降解的机制LuciforaJ,etal.Science.2014;343:1221-1228.cccDNA的清除需要关闭两条通道cccDNA池NUC治疗抑制逆转录活性，減少cccDNA的补充和扩增IFN对cccDNA的降解IFN+NUC联合治疗

显著降低细胞内HBVDNAIFN+ADV联合治疗48周，细胞内病毒载量显著降低，且在随后ADV单药治疗治疗时持续被抑制。cccDNA在48周至144周时无显著下降联合治疗抑制了99%的病毒复制，而随后的ADV单药治疗抑制了76%如更换为更强效的NUC，ETV或TDF，会如何？1.LutgehetmannM,etal.AntivirTher.2008;13:57-66.2.PetersenJ,DandriM.LiverInt.2015;35(Suppl1):114-120.IFN+NUC序贯联合治疗

HBeAg血清学转换率显著高于单药治疗组S-C治疗组获得HBeAg血清学转换的患者显著高于ETV单药治疗组（44%vs6%，P<0.0001）48周时S-C组2例患者HBsAg清除，ETV单药组没有患者HBsAg清除，因样本量太小，P值未达到统计学差异LiGJ,ZhangWH,etal.AntimicrobAgentsChemother.2015May4.[Epubaheadprint]数据来自中国的回顾性研究，接受ETV治疗超过2年未达到HBeAg血清学转换的197例HBeAg阳性患者入组入组标准：接受ETV治疗，HBsAg阳性超过6个月；ETV治疗2年未获得HBeAg血清学转换；在基线、12、24、48周时有HBsAg及HBeAg水平数据患者分为S-C

IFN+ETV序贯联合治疗组，以及ETV单药治疗组。S-C序贯联合治疗组81例患者，ETV单药治疗组116例患者主要终点：治疗结束时（48周）HBeAg血清学转换率次要终点：治疗结束时（48周）HBsAg消失率ARES研究：NA+IFN治疗

增加HBeAg及HBVDNA应答初始ETV治疗添加PEG-IFN治疗ETV导入期随机治疗期ETV巩固治疗期随访期停用HBeAg阳性的CHB患者接受24周的ETV初始治疗后，随机分为Peg-IFN180μg/周添加治疗（n=85）或继续ETV0.5mg/天治疗（n=90）。随访至96周，评估疗效。BrouwerWP,et

al.HEPATOLOGY2015;61:1512-1522其他NA+IFN研究汇总作者/研究名联合n治疗方案主要结果初始联合HenryL.y.Chan1TDF+IFN740组A：TDF+IFN48周组B：TDF+IFN16周→TDF32周组C：TDF单药48周组D：IFN单药48周48周时，TDF+IFN治疗组，HBsAg水平降低、HBsAg消失率显著优于其他组MarcellinP2TDF+IFN740组A：TDF+IFN48周组B：TDF+IFN16周→TDF32周组C：TDF单药48周组D：IFN单药48周72周时，TDF+IFN治疗组HBsAg消失率更高SwitchOSST3ETV/IFN192NA治疗9~36个月组A：ETV单药48周组B：IFN48周（前8周联合ETV降低ALT反弹风险）48周时，ETV+IFN组HBeAg血清学转换率显著高于继续ETV治疗的患者newswitch4NA/IFN303NA治疗1~3年组A：→IFN48周（前12周联合NA）组B：→IFN96周（前12周联合NA）48周时，HBsAg清除率16.2%，HBsAg血清学转换率12.5%Add-onPEGON5ETV+IFN82ETV/TDF治疗12个月以上组A：NA+IFN48周组B：NA

48周48周时，ETV+IFN显著降低HBsAg水平PEGAN6NA+IFN185NA治疗HBVDNA不可测1年以上组A：NA+IFN48周→NA至144周组B：NA

至144周48周及96周时，NA+IFN显著降低HBsAg水平1.HenryL.y.Chan,etal.2014AASLD.2.MarcellinP,etal.APASL2015.A19933.NingQ,etal.JHepatol.2014;61:777-784.4.RenH.2014AASLD.OralPresentation.5.QingXie,etal.HepatolInt.NO:1312.6.BourlièreM,etal.EASL2015.主要内容指南对于治疗疗程推荐的变化及原因现有指南对慢乙肝治疗疗程的推荐及更新NA治疗患者停药后复发率高现有抗病毒治疗仍待解决的问题NA治疗HBsAg清除比例低cccDNA难以完全清除CHB抗病毒治疗中关于治疗终点的新概念6个终点及3种治愈新的治疗靶点HBV治疗的6个终点HBVDNA>109copies/mLHBeAg/抗-HBe状态HBVDNA不可测HBsAg状态ALT水平HBeAg(+),抗-HBe(-)HBeAg(-),抗-HBe(+)HBsAg(+)