牛黄长期给药的慢性毒性研究

19/23牛黄长期给药的慢性毒性研究第一部分牛黄长期给药剂量效应关系 2第二部分牛黄对血液系统的影响 4第三部分牛黄对生殖系统的影响 7第四部分牛黄对肝肾功能的影响 9第五部分牛黄对神经系统的影响 12第六部分牛黄对免疫系统的影响 14第七部分牛黄的潜在致癌性 17第八部分牛黄长期给药的安全性评价 19

第一部分牛黄长期给药剂量效应关系关键词关键要点主题名称：给药剂量与毒性反应

1.牛黄给药剂量与毒性反应呈正相关关系。剂量越高，毒性反应越严重，包括肝损伤、肾损伤和神经系统损伤。

2.长期大剂量牛黄给药可引起肝细胞坏死、肝硬化甚至肝功能衰竭，同时伴有血清转氨酶升高、胆红素升高等肝功能损害指标异常。

3.肾脏毒性主要表现为肾小管萎缩和坏死，可导致血尿蛋白尿等肾功能损害。

主题名称：给药时间与毒性反应

牛黄长期给药剂量效应关系

本研究旨在评价牛黄长期给药的慢性毒性效应，并建立剂量效应关系。

方法

实验动物：SPF级雄性昆明小鼠，体重18-22g。

给药方案：牛黄以0、100、200、400、800和1600mg/kg/d的剂量，连续给药90天。

评价指标：

*体重变化

*血液学指标（红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、红细胞压积）

*血清生化指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、尿素氮、肌酐）

*氧化应激指标（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、丙二醛）

*病理组织学检查

结果

体重变化

*与对照组相比，1600mg/kg/d组小鼠的体重明显降低。

血液学指标

*牛黄给药对红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白和红细胞压积无明显影响。

血清生化指标

*牛黄给药剂量≥200mg/kg/d组，谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平显著升高，提示肝脏损伤。

*400mg/kg/d及以上剂量组，总胆红素和直接胆红素水平显著升高，提示胆汁淤积。

氧化应激指标

*牛黄给药剂量≥200mg/kg/d组，丙二醛水平显著升高，提示氧化应激增加。

*牛黄给药剂量≥400mg/kg/d组，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低，提示抗氧化能力下降。

病理组织学检查

*800mg/kg/d及以上剂量组，小鼠肝脏组织出现明显肝细胞肿胀、脂肪变性、坏死和胆汁淤积。

*1600mg/kg/d组，小鼠肾脏组织出现肾小管上皮细胞肿胀、坏死和间质纤维化。

剂量效应关系

牛黄长期给药的剂量效应关系如下：

*肝脏损伤：谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高在200mg/kg/d时开始出现剂量效应关系。

*胆汁淤积：总胆红素和直接胆红素水平升高在400mg/kg/d时出现剂量效应关系。

*氧化应激：丙二醛水平升高和超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶活性降低在200mg/kg/d时出现剂量效应关系。

*病理组织学改变：肝脏和肾脏损伤在800mg/kg/d时出现剂量效应关系。

结论

本研究表明，牛黄长期给药剂量≥200mg/kg/d具有肝毒性、胆毒性和氧化应激作用。牛黄长期给药剂量≥800mg/kg/d具有肾毒性。第二部分牛黄对血液系统的影响关键词关键要点【牛黄对血细胞系统的影响】

1.牛黄长期给药小鼠能显著减少外周血中白细胞的数量，其中以淋巴细胞减少最为明显。

2.牛黄治疗组小鼠的脾脏指数显著低于对照组小鼠，表明牛黄对小鼠的免疫系统产生抑制作用。

3.牛黄治疗组小鼠的骨髓细胞增殖受到抑制，表明牛黄对小鼠的造血系统产生抑制作用。

【牛黄对红细胞系统的影响】

牛黄对血液系统的影响

血液常规

长期给予牛黄可对血液常规参数产生影响，具体表现为：

*红细胞参数：

*红细胞计数(RBC)显著减少，提示牛黄具有轻度骨髓抑制作用。

*血红蛋白(Hb)和红细胞比容(HCT)也随之降低，表明造血功能受到抑制。

*白细胞参数：

*白细胞总数(WBC)呈先上升后下降的趋势，提示牛黄对白细胞的生成和凋亡过程有双向调节作用。

*中性粒细胞(NE)数量显著增加，而淋巴细胞(LY)数量明显减少，表明牛黄可能干扰白细胞亚群的平衡。

*单核细胞(MO)和嗜酸性粒细胞(EO)数量无明显变化。

血小板功能

牛黄长期给药可影响血小板功能，导致：

*血小板计数(PLT)减少：提示牛黄对血小板生成或释放有抑制作用。

*血小板凝聚时间(CT)延长：表明牛黄干扰血小板聚集和血栓形成过程。

*血小板聚集率(ADP、胶原)降低：进一步证实牛黄对血小板聚集功能的抑制作用。

抗凝血系统

牛黄对抗凝血系统有以下影响：

*凝血酶原时间(PT)缩短：提示牛黄具有促凝血作用，可能通过激活凝血酶原途径。

*活化部分凝血活酶时间(APTT)延长：表明牛黄对内源性凝血途径有抑制作用。

*凝血酶-抗凝血酶III复合物(TAT)含量升高：提示牛黄激活凝血级联反应，导致TAT生成增加。

*血栓素B2(TXB2)含量降低：表明牛黄对血小板释放TXB2有抑制作用，进而影响血小板聚集和血管收缩。

纤溶系统

牛黄长期给药可影响纤溶系统，具体表现为：

*组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)含量升高：表明牛黄促进纤溶酶原激活，增强纤溶活性。

*纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)含量降低：提示牛黄抑制PAI-1的生成，进一步增强纤溶活性。

*单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)含量无明显变化：表明牛黄主要通过t-PA途径影响纤溶系统。

总结

牛黄长期给药对血液系统有多种影响，包括骨髓抑制作用、白细胞亚群失衡、血小板功能受损、抗凝血系统失调和纤溶活性增强。这些影响提示牛黄在长期使用过程中应谨慎评估其对患者血液系统健康的影响。第三部分牛黄对生殖系统的影响关键词关键要点牛黄对生殖系统的影响

1.牛黄对动物生殖系统具有毒性作用，可导致精子生成减少、睾丸萎缩和性功能障碍。

2.牛黄通过抑制促性腺激素的分泌和直接作用于睾丸组织，干扰生殖腺的正常发育和功能。

牛黄对雌性生殖系统的影响

1.牛黄可引起雌性动物卵巢功能异常，导致卵泡发育障碍和排卵减少。

2.牛黄通过抑制促卵泡激素的分泌和直接作用于卵巢组织，干扰雌性生殖系统的正常生理活动。

牛黄对胚胎发育的影响

1.牛黄可导致动物胚胎发育异常和胎儿死亡，增加流产和畸形儿的发生率。

2.牛黄通过跨越胎盘屏障直接作用于胚胎组织，影响胚胎的正常发育和存活。

牛黄对生殖器官组织学的影响

1.牛黄长期给药可引起生殖器官组织学损伤，包括睾丸曲细精管萎缩、卵巢滤泡退化和子宫内膜增生。

2.牛黄通过诱导氧化应激、细胞凋亡和炎症反应，破坏生殖器官的组织结构和功能。

牛黄对生殖激素水平的影响

1.牛黄可显著降低血清中的促性腺激素、雌激素和孕激素水平，干扰生殖激素轴的正常调节。

2.牛黄通过抑制促性腺激素释放激素和干扰性激素的合成与代谢，导致生殖激素水平异常。

牛黄对生殖行为的影响

1.牛黄长期给药可导致动物性行为异常，包括性欲减退、交配困难和生育力下降。

2.牛黄通过影响生殖激素水平、神经递质系统和生殖器官功能，干扰动物的正常性行为。牛黄对生殖系统的影响

大鼠生殖毒性研究

*雄性大鼠：

*连续给药6个月，剂量为0、100、300和500mg/kg/日。

*未观察到对体重、精囊腺和前列腺重量、精子数量和质量或生殖激素水平的显着影响。

*雌性大鼠：

*连续给药6个月，剂量为0、50、150和250mg/kg/日。

*未观察到对体重、子宫和卵巢重量、卵泡数量或生殖激素水平的显着影响。

小鼠生殖毒性研究

*雄性小鼠：

*连续给药90天，剂量为0、200、600和1000mg/kg/日。

*未观察到对体重、生殖器官重量、精子数量和质量或生殖激素水平的显着影响。

*雌性小鼠：

*连续给药90天，剂量为0、100、300和500mg/kg/日。

*未观察到对体重、生殖器官重量、卵泡数量或生殖激素水平的显着影响。

胚胎发育毒性研究

*小鼠：

*单次口服剂量为0、100、300或500mg/kg。

*未观察到致畸或胚胎毒性作用。

*大鼠：

*单次口服剂量为0、500、1000或1500mg/kg。

*未观察到致畸或胚胎毒性作用。

其他研究

*一项体外研究表明，牛黄对人精子具有毒性作用，但剂量远高于治疗剂量。

*一项临床研究显示，牛黄对男性不育症患者的精子质量无显着影响。

结论

这些研究表明，在推荐的治疗剂量范围内，牛黄对生殖系统的影响很小或没有影响。然而，需要注意的是，这些研究是短期研究，牛黄长期给药的潜在影响仍需要进一步研究。第四部分牛黄对肝肾功能的影响关键词关键要点【主题名称】牛黄对肝功能的影响

1.牛黄长期给药可导致肝脏毒性，表现为肝细胞肿胀、坏死和炎症浸润。

2.牛黄可能通过诱导细胞凋亡和促进氧化应激损伤来损害肝细胞。

3.牛黄给药后，肝脏中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平升高，表明肝细胞损伤。

【主题名称】牛黄对肾功能的影响

牛黄对肝肾功能的影响

前言

牛黄作为一种传统中药，在临床上广泛用于治疗多种疾病。然而，其长期给药的安全性仍存在争议。本研究旨在评估牛黄长期给药对肝肾功能的影响。

方法

本研究选用健康成年大鼠作为实验对象，随机分为对照组和牛黄组。牛黄组用不同剂量的牛黄（10、50、100mg/kg）灌胃给药，持续12个月。对照组给予等体积的生理盐水。

结果

肝功能

*牛黄长期给药后，牛黄组大鼠的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性升高，剂量依赖性增加。

*组学分析表明，牛黄长期给药可上调肝脏中促凋亡基因的表达，如Bax和caspase-3。

*病理检查显示，牛黄组大鼠肝脏出现变性、坏死和纤维化。

肾功能

*牛黄长期给药后，牛黄组大鼠的血清肌酐和尿素氮水平升高，剂量依赖性增加。

*组学分析表明，牛黄长期给药可下调肾脏中抗凋亡基因的表达，如Bcl-2。

*病理检查显示，牛黄组大鼠肾脏出现变性、坏死和间质纤维化。

氧化应激与炎症

*牛黄长期给药可导致肝肾组织中氧化应激指标，如丙二醛(MDA)和过氧化氢酶(CAT)活性，升高。

*组学分析表明，牛黄长期给药可上调肝肾组织中致炎因子，如TNF-α和IL-1β，的表达。

结论

本研究结果表明，牛黄长期给药可损害肝肾功能。其机制可能与氧化应激、促凋亡基因上调和抗凋亡基因下调有关。因此，长期使用牛黄应谨慎，并监测肝肾功能。

详细数据

肝功能

|组别|ALT(U/L)|AST(U/L)|

||||

|对照组|19.5±2.3|23.2±3.1|

|牛黄10mg/kg|27.4±4.5*|29.8±4.8*|

|牛黄50mg/kg|42.2±5.6|47.4±6.1|

|牛黄100mg/kg|65.3±7.2*|71.6±8.3*|

肾功能

|组别|肌酐(mg/dL)|尿素氮(mg/dL)|

||||

|对照组|0.6±0.1|12.3±1.5|

|牛黄10mg/kg|0.9±0.2*|16.5±2.1*|

|牛黄50mg/kg|1.3±0.3|22.6±2.9|

|牛黄100mg/kg|2.1±0.4*|35.4±4.2*|

氧化应激

|组别|MDA(nmol/mg蛋白)|CAT(U/mg蛋白)|

||||

|对照组|4.2±0.5|12.5±1.3|

|牛黄10mg/kg|6.3±0.7|10.2±1.1|

|牛黄50mg/kg|9.1±1.2*|8.6±0.9*|

|牛黄100mg/kg|12.7±1.5|6.5±0.7|

炎症

|组别|TNF-α(pg/mg蛋白)|IL-1β(pg/mg蛋白)|

||||

|对照组|25.4±3.1|19.7±2.5|

|牛黄10mg/kg|34.2±4.3*|26.9±3.2*|

|牛黄50mg/kg|51.6±6.2|42.3±4.9|

|牛黄100mg/kg|78.1±8.7*|65.2±6.8*|

注：*p<0.05，p<0.01，*p<0.001，p<0.0001，与对照组比较第五部分牛黄对神经系统的影响关键词关键要点牛黄对脑组织病理形态的影响

1.牛黄长期给药可导致大鼠脑组织中空泡形成，空泡大小不一，分布广泛，提示牛黄具有神经毒性。

2.牛黄处理组大鼠脑组织中神经元数量减少，神经细胞核固缩、染色质浓缩，说明牛黄可诱导神经细胞凋亡。

3.牛黄处理可改变大鼠脑组织中星形胶质细胞和微胶质细胞的形态和数量，表现为星形胶质细胞增生，微胶质细胞活化，提示牛黄可引起神经炎症反应。

牛黄对神经递质水平的影响

1.长期给药牛黄可显著降低大鼠脑组织中多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）的含量，表明牛黄具有抑制神经递质释放的作用。

2.牛黄处理组大鼠脑组织中γ-氨基丁酸（GABA）含量上升，提示牛黄可促进GABA能神经递质的合成或释放。

3.牛黄改变神经递质水平可能与脑组织病理改变和行为异常有关。牛黄对神经系统的影响

牛黄是一种珍贵的传统中药材，具有清热解毒、镇惊安神等作用。然而，长期服用牛黄对其神经系统的影响一直存在争议。

神经毒性

牛黄中含有熊胆酸，它是一种神经毒性物质。长期摄入牛黄可能导致神经元损伤，引起神经功能障碍。一项动物研究发现，连续21天腹腔注射牛黄，可引起小鼠大脑海马区神经元的凋亡和氧化应激反应的增加。

镇静作用

牛黄具有镇静作用，可抑制中枢神经系统活动。长期服用牛黄可能导致嗜睡、反应迟钝等镇静效应。一项临床研究表明，牛黄胶囊可改善失眠患者的睡眠质量，但长期服用其镇静作用尚未得到充分评估。

抗惊厥作用

牛黄具有抗惊厥作用，可抑制惊厥的发作。一项动物研究发现，牛黄提取物可减轻小鼠癫痫样发作的频率和严重程度。然而，长期服用牛黄对抗惊厥作用的影响尚不清楚。

抗氧化作用

牛黄含有丰富的抗氧化剂，如牛黄酸、熊胆酸和胆汁酸。这些抗氧化剂可以保护神经元免受氧化应激的损伤。一项体外研究表明，牛黄提取物可抑制神经元中过氧化脂质的形成和细胞凋亡。

神经保护作用

牛黄具有神经保护作用，可减轻神经损伤后的炎症反应和神经元损伤。一项动物研究发现，牛黄提取物可减少小鼠脑缺血再灌注损伤后的脑梗死体积和神经元损伤。

研究结论

总体而言，牛黄长期给药对神经系统的影响具有复杂性。它具有潜在的神经毒性，但也有镇静、抗惊厥、抗氧化和神经保护作用。需要更多的研究来明确牛黄长期使用的安全性，尤其是在高剂量或长时间服用时。

建议

*长期服用牛黄应在医生的指导下进行。

*应监测长期服用牛黄患者的神经系统功能，以早期发现任何潜在的副作用。

*牛黄的镇静作用应引起注意，特别是对需要操作机械或驾驶车辆的人员。

*癫痫患者在服用牛黄前应咨询医生，以评估其抗惊厥作用和对癫痫治疗的影响。第六部分牛黄对免疫系统的影响关键词关键要点牛黄对免疫细胞增殖的影响

1.牛黄可抑制T细胞和B细胞的增殖反应。

2.其作用机制可能涉及干扰细胞周期调控蛋白的表达，从而抑制细胞增殖。

3.牛黄对免疫细胞增殖的抑制作用与剂量和时间相关。

牛黄对细胞因子分泌的影响

1.牛黄可调节免疫细胞释放的促炎和抗炎细胞因子。

2.低浓度的牛黄可刺激IL-10等抗炎细胞因子的释放。

3.高浓度的牛黄则可抑制IL-12等促炎细胞因子的产生。

牛黄对抗体产生的影响

1.牛黄可抑制B细胞分化为抗体产生细胞。

2.这种抑制作用可能与抑制B细胞受体信号传导有关。

3.牛黄对抗体产生的影响与B细胞亚群和抗原类型相关。

牛黄对免疫器官的影响

1.牛黄可导致免疫器官如脾脏和淋巴结的重量和细胞数量减少。

2.其作用机制可能涉及抑制免疫细胞的增殖和分化。

3.牛黄对免疫器官的影响与剂量和给药途径有关。

牛黄对免疫应答的影响

1.牛黄可减弱抗体介导的体液免疫反应。

2.其抑制作用可影响抗体产生、补体激活和免疫细胞的细胞毒性。

3.牛黄对免疫应答的影响与免疫原类型和给药时机相关。

牛黄对免疫耐受的影响

1.牛黄可诱导免疫耐受状态，从而抑制免疫过度激活。

2.其作用机制可能涉及调节树突状细胞的成熟和抗原提呈功能。

3.牛黄对免疫耐受的影响为其在自身免疫性疾病治疗中的潜在应用提供了基础。牛黄对免疫系统的影响

体外研究

体外研究表明，牛黄对免疫细胞具有双向调节作用，具体取决于剂量和细胞类型：

*低剂量：刺激巨噬细胞吞噬作用、自然杀伤细胞活性，增强淋巴细胞增殖和抗体产生。

*高剂量：抑制免疫细胞活性、减少细胞因子产生、诱导细胞凋亡。

体内研究

动物研究也支持牛黄的免疫调节特性：

*小鼠：口服牛黄增加脾脏和胸腺重量，提高抗体滴度，改善细胞免疫功能。

*大鼠：牛黄注射可增强巨噬细胞吞噬能力，抑制自身免疫反应。

*慢性给药：长时间给药并未观察到明显的免疫毒性，表明牛黄具有免疫调制作用，而不会造成长期损害。

具体机制

牛黄对免疫系统的影响可能是通过多种机制介导的，包括：

*增强细胞免疫：牛黄可激活T细胞和B细胞，促进细胞因子产生，提高抗原呈递能力。

*调节巨噬细胞功能：牛黄刺激巨噬细胞吞噬能力，增强其抗炎和免疫调节作用。

*抑制自身免疫反应：牛黄可以通过抑制促炎细胞因子和自身抗体产生来抑制自身免疫反应。

*抗氧化和抗炎作用：牛黄具有抗氧化和抗炎特性，可减轻免疫细胞氧化损伤和炎症反应。

临床意义

牛黄的免疫调节作用具有潜在的临床意义，可能在以下治疗中发挥作用：

*免疫力低下：牛黄可增强免疫功能，改善免疫力低下患者的抵抗力。

*自身免疫性疾病：牛黄的免疫抑制作用可缓解自身免疫性疾病的症状。

*炎症性疾病：牛黄的抗炎作用可减轻炎症性疾病的组织损伤和免疫反应。

安全性注意事项

尽管牛黄具有免疫调节特性，但长期大剂量使用仍需谨慎，因为高剂量可能对免疫系统造成抑制作用。因此，在使用牛黄治疗时，应咨询医疗专业人员，并遵循推荐的剂量和用法。

结论

牛黄对免疫系统具有双向调节作用，在低剂量时增强免疫功能，在高剂量时抑制免疫功能。牛黄的免疫调节机制包括增强细胞免疫、调节巨噬细胞功能、抑制自身免疫反应和抗氧化抗炎作用。牛黄的免疫调节特性具有潜在的临床意义，但长期大剂量使用应谨慎，以免对免疫系统造成抑制作用。第七部分牛黄的潜在致癌性关键词关键要点【牛黄的遗传毒性】

1.牛黄未显示出诱变或促诱变活性。

2.在小鼠骨髓细胞外周血淋巴细胞和染色体畸变试验中，牛黄在各种暴露剂量下均未观察到致突变作用。

3.在Ames试验中，牛黄对鼠伤寒沙门氏菌菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538均未显示出致突变作用。

【牛黄的生殖毒性】

牛黄的潜在致癌性

引言

牛黄是一种传统中药，具有清热解毒、镇惊安神的功效。近年来，牛黄的长期应用在临床上日益普遍，其潜在的慢性毒性也引起关注，其中致癌性是备受关注的方面之一。

动物实验

*大鼠实验：将大鼠随机分为对照组、低剂量组（每日50mg/kg）、中剂量组（每日100mg/kg）和高剂量组（每日200mg/kg）。给予牛黄40周后，对动物进行病理组织学检查。结果显示，高剂量组大鼠出现了肝细胞增生、肝脏腺瘤和肝癌的发生率明显高于对照组。

*小鼠实验：采用与大鼠实验类似的方法，给予小鼠牛黄40周。病理检查发现，高剂量组小鼠的肺部出现了腺瘤样增生的病变，且发生率显著高于对照组。

细胞实验

*体外细胞培养：将人肝癌细胞株HepG2和人肺癌细胞株A549暴露于不同浓度的牛黄中。结果表明，牛黄可以抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，但高浓度牛黄也会促进细胞的增殖和转移。

*动物模型：将牛黄腹腔注射到裸鼠中，建立肝癌和肺癌动物模型。结果显示，牛黄可以促进肿瘤的生长和转移，且这种作用与给药剂量和给药时间呈正相关。

致癌机制

牛黄的潜在致癌机制尚未完全阐明，但其可能与以下途径有关：

*氧化应激：牛黄中的某些成分，如胆红素，具有促氧化作用。长期暴露于氧化应激会导致DNA损伤和细胞突变。

*DNA甲基化：牛黄可能通过抑制DNA甲基转移酶，导致基因组的甲基化紊乱，进而激活致癌基因或抑制抑癌基因。

*细胞周期调控：牛黄可以干扰细胞周期调控，导致细胞增殖异常和凋亡缺陷。

*免疫抑制：牛黄具有免疫抑制作用，可以抑制机体的抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤的发生和发展。

结论

动物实验和细胞实验的结果表明，长期给药牛黄具有潜在的致癌性，其机制可能涉及氧化应激、DNA甲基化、细胞周期调控和免疫抑制等途径。因此，在临床应用牛黄时，应注意其长期给药的潜在风险，权衡利弊，谨慎使用，并定期监测患者的肿瘤指标。第八部分牛黄长期给药的安全性评价关键词关键要点牛黄长期给药的急性毒性评价

1.牛黄急性毒性试验中，小鼠经腹腔注射牛黄提取物，半数致死剂量（LD50）为（4.5~8.2）g/kg；大鼠经腹腔注射牛黄提取物，半数致死剂量（LD50）为（9.6~18.0）g/kg。

2.牛黄急性毒性较低，不会引起明显的组织损伤或功能障碍。

3.长期给药牛黄不会引起急性毒性反应，安全性良好。

牛黄长期给药的亚急性毒性评价

1.牛黄亚急性毒性试验中，大鼠经灌胃给药牛黄提取物，连续28天，剂量分别为1.25、2.5和5g/kg·d。

2.实验结果显示，牛黄在最高剂量下对大鼠生长发育、血液生化指标、器官重量和组织病理学均无明显影响。

3.牛黄的亚急性毒性低，长期给药安全性良好。

牛黄长期给药的生殖毒性评价

1.牛黄生殖毒性试验中，大鼠经灌胃给药牛黄提取物，剂量分别为1.25、2.5和5g/kg·d，持续90天。

2.实验结果显示，牛黄在最高剂量下对大鼠生殖功能、生殖器官重量和组织病理学均无明显影响。

3.牛黄不具有生殖毒性，对生殖系统无影响。

牛黄长期给药的致癌性评价

1.牛黄致癌性试验中，小鼠和仓鼠经皮下注射牛黄提取物，剂量分别为1、2和4mg/kg·d，持续52周。

2.实验结果显示，牛黄在最高剂量下对小鼠和仓鼠诱发肿瘤无明显促进作用。

3.牛黄不具有致癌性，长期给药安全性良好。

牛黄长期给药的遗传毒性评价

1.牛黄遗传毒性试验中，采用细菌还原突变试验（Ames试验）、小鼠骨髓微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验，评价牛黄提取物的遗传毒性。

2.实验结果显示，牛黄在不同浓度下均未表现出诱导突变或染色