药物化学4幻灯片资料

第四章镇静催眠药（Sedative－hypnotics）抗癫痫药（Antiepileptics）精神障碍治疗药(Psychotherapeuticdrugs）镇静催眠药： 使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。精神障碍治疗药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。第一节 镇静催眠药发展历史苯二氮类巴比妥类其它类一、发展历史二、苯二氮类药物Benzodiazepines结构分类N上的O和脒的结构都不是活性必要部分5位芳环上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增强代谢研究：去甲基和氧化1,2位骈入三氮唑、咪唑4,5位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环构效关系A环部分B环部分C环部分作用机理与中枢的γ－氨基丁酸（GABA）的功能有关。药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。体内代谢母核的合成地西泮的合成新型苯二氮受体激动剂咪唑并吡啶衍生物，均为ω1受体亚型激动剂三、巴比妥类药物（Barbiturates）化学结构与分类：取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HS作用机理脑干网状结构上行激活向大脑输送冲动巴比妥类具有-CONH键蛋白质与多肽中存在酰胺结构形成氢键和疏水区构效关系C5位上的取代：两个H必须同时被取代，4—10C2－氧的改变1位N原子上的改变体内代谢最主要的为C5位取代基的氧化：主要产物醇或酸含双键

环氧物

二醇化合物N-烃基化合物

N-去甲含S化合物

脱S反应开环代谢理化性质及稳定性弱酸性成盐性水解性合成:问题：当R1,R2大小不同时，是先引入大取代基还是小取代基，为什么？苯巴比妥的合成四、其它类药物醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类本节要点：1.镇静催眠药的结构分类2.巴比妥类药物的结构特点和理化通性3.巴比妥类药物的构效关系4.苯二氮类药物的构效关系及代谢5.典型药物第二节抗癫痫药

（Antiepileptics）癫痫发作：突然性、短暂性、反复性病因：脑灰质神经元群过度放电症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作抗癫痫药：a.防止或减轻病灶神经元的过度放电。B.提高兴奋阀，减弱来自病灶的兴奋扩散。抗癫痫药的作用机理与靶点1.与离子通道有关。阻断电压依赖性Na+通道，降低和防止过度放电。2.提高脑内组织受剌激的兴奋阀，减弱来自病灶的扩散。3.与GABA系统调节有关。作为GABA转氨酶抑制剂，延长GABA失活过程。4.通过对钙离子第二信使的调节，控制发作频率。结构分类（一）巴比妥类及其同型物（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类（三）苯二氮类（四）二苯并氮杂类（五）酸类（六）其他类第三节精神障碍治疗药

（Psychotherapeuticdrugs）抗精神病药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药抗精神病药病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。药理效应：阻断多巴胺受体用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者抗精神病药吩噻嗪类噻吨类丁酰苯类苯酰胺类（一）吩噻嗪类

（Phenothiazines）结构特点：1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代

2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）长效药物2.构效关系1）吩噻嗪环取代：2-位2）N10侧链的修饰：3个碳原子3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰：

-

S-

→-O-、-

CH2

-、-

CH=CH

–-N-→-CH=

、

=C=3.作用机理4.体内代谢和稳定性不稳定性：易氧化性光毒化反应合成

吩噻嗪母核氯丙嗪的合成奋乃静的合成（二）噻吨类

（Thioxanthenes）（三）丁酰苯类

（Butyrophenones）构效关系酰基与N之间间隔3个CN为叔胺结构，常为哌啶基苯环对位F取代有较高的活性羰基为必需基团（四）二苯丁哌啶类（五）苯酰胺类（六）二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类（七）氢化吲哚酮类二、抗焦虑药首选苯二氮卓类5-HT受体部分激动剂三、抗抑郁药NAD重摄取抑制剂5-HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非典型抗抑郁药本节要点：1.精神障碍治疗药的分类及结构特点与相互关系2.吩噻嗪类药物的构效关系3.氯丙嗪的合成及性质N上的O的结构都不是活性必要部分地西泮的水解开环返回5位芳环上引入Cl,F7位引入NO2返回代谢产物研究返回1,2位骈入三氮唑、咪唑返回4,5位骈入四氢噁唑环返回以噻吩环代替苯环返回A环部分7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性；A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。

返回B环部分

七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3代谢脱去时，仍保留活性；2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；1，2-位杂环稠合，可保留活性；3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；5-位苯基为必需基团。返回C环部分5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。返回巴比妥类在pH7.4时的解离情况化合物pKa分子态药物%离子态药物%巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09返回弱酸性pKa1~

8；pKa2~12C5位具有吸电子基，酸度略有加强；C5位具有推电子基，酸度略有下降C2硫代则酸度增大N-CH3取代酸度下降返回与重金属离子成盐返回水解性返回醛类返回氨基甲酸酯类返回喹唑酮类返回吡咯酮类