脑膜瘤细胞异质性与功能损伤的关联

19/22脑膜瘤细胞异质性与功能损伤的关联第一部分脑膜瘤组织异质性解析 2第二部分细胞表型异质性与功能差异 4第三部分分子表征驱动异质性 6第四部分异质性与侵袭性行为关联 9第五部分血管生成异质性影响生长 11第六部分干细胞特性异质性与复发 14第七部分外周微环境调控异质性 16第八部分异质性对靶向治疗的影响 19

第一部分脑膜瘤组织异质性解析关键词关键要点主题名称：单细胞测序解析脑膜瘤异质性

1.单细胞测序技术可以全面表征脑膜瘤的细胞组成和转录谱，揭示不同细胞亚群之间的异质性。

2.单细胞数据分析识别出脑膜瘤中的多个细胞亚群，包括肿瘤干细胞、增殖细胞、血管细胞和免疫细胞。

3.比较不同脑膜瘤亚型的单细胞数据有助于揭示异质性的分子机制和临床意义。

主题名称：空间转录组学解析脑膜瘤异质性

脑膜瘤组织异质性解析

脑膜瘤组织异质性是指同一肿瘤内存在不同类型细胞群或亚克隆，表现出不同的分子和生物学特征。脑膜瘤的组织异质性已被广泛研究，但由于缺乏标准化的分类系统和分析方法，其全貌仍未完全阐明。

分子异质性

基于高通量测序技术，已确定了脑膜瘤的各种分子亚型。主要分类系统之一是基于WHO分子分型，将脑膜瘤分为以下四种：

*NF2突变:最常见的亚型，与神经纤维瘤病2型相关。

*SMARCB1突变:与schwannomatosis和恶性Triton瘤相关。

*TERT启动子突变:与老年患者、更агрессивной疾病和较差预后相关。

*其他:未归入上述类别的肿瘤。

细胞异质性

脑膜瘤的细胞异质性表现为不同大小、形状和增殖速率的细胞。免疫组化分析揭示了多种细胞类型，包括:

*上皮样细胞：多角形细胞，边界清晰。

*梭形细胞：细长细胞，排列成波浪形或束状。

*分泌性细胞：产生粘蛋白或其他基质蛋白。

*血管样细胞：类似血管内皮细胞。

空间异质性

脑膜瘤内的细胞异质性也按空间分布。研究表明，肿瘤边缘的细胞与肿瘤中心的细胞具有不同的特征。例如，边缘细胞可能表现出更агрессивной行为，而中心细胞可能更分化。

临床意义

脑膜瘤组织异质性与临床预后相关。分子异质性已与疾病严重程度和治疗反应不同相关联。例如，NF2突变的脑膜瘤通常表现更良性，而SMARCB1突变的肿瘤预后较差。

细胞异质性也与侵袭性和复发风险增加相关。梭形细胞亚群已与更高的侵袭性和较差预后相关联。此外，空间异质性可能影响手术切除的有效性，因为肿瘤边缘的细胞可能更难完全切除。

异质性分析方法

分析脑膜瘤组织异质性的方法包括：

*免疫组化:检测特定抗原，以识别不同的细胞类型。

*高通量测序:确定分子改变，如突变和拷贝数变化。

*单细胞RNA测序:分析单个细胞的转录组，以识别不同的细胞亚群。

*空间转录组学:在组织的特定区域内测量基因表达，以了解空间异质性。

结论

脑膜瘤的组织异质性是一个复杂的现象，涉及分子、细胞和空间层次。分析异质性对于理解肿瘤行为、预测预后和开发针对性治疗至关重要。继续研究将有助于揭示异质性的潜在机制并改善患者护理。第二部分细胞表型异质性与功能差异关键词关键要点【细胞表面受体异质性与功能差异】：

1.脑膜瘤细胞表面受体表达存在异质性，不同的细胞表型具有独特的受体表达谱。

2.受体异质性影响细胞对生长因子和细胞外基质信号的响应，从而调节细胞增殖、迁移和侵袭。

3.针对特定受体的靶向治疗策略有望通过选择性靶向不同细胞表型来提高治疗效果。

【增殖潜能异质性与功能差异】：

细胞表型异质性与功能差异

脑膜瘤是一种常见的颅内肿瘤，以其异质性著称，表现在细胞类型、形态和功能上。细胞表型异质性与脑膜瘤的恶性程度、复发率和治疗反应性相关。

形态学异质性

脑膜瘤细胞可以表现出各种形态，包括上皮样、梭形、混合型和多形型，这反映了肿瘤起源于不同的脑膜层。上皮样细胞呈多边形或圆形，清晰的细胞膜和丰富的胞浆；梭形细胞呈长梭形，核呈卵圆形或梭形；混合型细胞同时具有上皮样和梭形特征；多形型细胞形态多样，具有异常的核-胞浆比例和核仁明显。

分子生物学异质性

与形态学异质性相一致，脑膜瘤细胞在分子生物学特征上也存在差异。例如，不同亚型脑膜瘤具有不同的染色体异常和基因突变谱。无染色体异常的脑膜瘤通常是良性的，而具有1p/19q共缺失的脑膜瘤通常是恶性的。此外，脑膜瘤细胞还表现出不同的表观遗传异常，这可能进一步促进细胞表型异质性。

功能异质性

细胞表型异质性与脑膜瘤细胞的功能差异相关。例如，上皮样细胞具有更高的增殖能力和迁移能力，而梭形细胞具有更强的侵袭性和血管生成能力。此外，不同亚型脑膜瘤细胞对放射治疗和化疗的敏感性不同。

细胞表型异质性的临床意义

细胞表型异质性影响脑膜瘤的临床行为和治疗预后。例如，具有较高上皮样细胞百分比的脑膜瘤复发率更高，而具有较高梭形细胞百分比的脑膜瘤对放射治疗更敏感。因此，了解脑膜瘤细胞表型异质性对于准确的预后和个性化治疗至关重要。

表型异质性的潜在机制

脑膜瘤细胞表型异质性的机制是多方面的，包括：

*癌基因激活和抑癌基因失活：不同突变和表观遗传改变可以导致不同癌基因和抑癌基因的失调，从而促进表型异质性。

*微环境影响：肿瘤微环境中的因素，如氧合、营养物质供应和免疫细胞浸润，可以影响细胞表型并促进异质性。

*表观遗传变化：表观遗传变化，如DNA甲基化和组蛋白修饰，可以影响基因表达，从而导致细胞表型的改变。

*细胞可塑性：脑膜瘤细胞具有高度可塑性，可以响应微环境和治疗干预而改变其表型。

靶向表型异质性的治疗策略

了解脑膜瘤细胞表型异质性的潜在机制对于开发靶向异质性的治疗策略至关重要。这些策略包括：

*联合疗法：使用针对不同表型亚群的多种治疗方法可以克服表型异质性并提高治疗效果。

*免疫疗法：免疫疗法可以靶向异质性肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

*表观遗传疗法：表观遗传疗法可以逆转异质性肿瘤细胞中异常的表观遗传变化。

*个性化治疗：根据脑膜瘤细胞的表型特征进行个性化治疗可以优化治疗方案，提高预后。

总之，脑膜瘤细胞表型异质性是一种复杂的现象，涉及形态学、分子生物学和功能差异。这种异质性对脑膜瘤的临床行为和治疗预后有重要影响。了解表型异质性的潜在机制对于开发靶向异质性的治疗策略至关重要。第三部分分子表征驱动异质性关键词关键要点主题名称：基因突变与异质性

1.脑膜瘤中常见的基因突变，如NF2、SMO、H3F3A和TERT启动子突变，能驱动细胞异质性。

2.不同突变亚克隆表现出不同的生物学行为，导致异质性细胞群体的形成。

3.这些突变影响肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭能力，最终影响肿瘤的功能损伤。

主题名称：表观遗传修饰与异质性

分子表征驱动异质性

脑膜瘤的分子异质性与致瘤潜能、侵袭性、治疗反应和预后密切相关。深入了解驱动异质性的分子特征对于制定个性化治疗策略至关重要。

染色体重异常

染色体重异常是脑膜瘤分子异质性的主要驱动因素。最常见的异常包括：

*22q11.2缺失：导致神经纤维瘤2(NF2)抑癌基因失活，占散发性脑膜瘤的50-70%。

*1p/19q共缺失：与寡突胶质瘤相关的缺失，占WHOI级脑膜瘤的25-40%。

*17q12扩增：导致PDGFB基因过表达，与侵袭性脑膜瘤和较差预后相关。

*7q扩增：导致EGFR基因过表达，与放射治疗敏感性降低相关。

拷贝数变异(CNVs)

CNVs是基因组拷贝数的获得或丢失。在脑膜瘤中，CNVs可以驱动肿瘤异质性，影响关键致癌基因和抑癌基因的表达。

单核苷酸变异(SNVs)

SNVs是单个核苷酸的改变。尽管在脑膜瘤中SNVs相对较少，但某些突变与特定亚型和预后相关。例如：

*TERT启动子突变：与WHOII和III级脑膜瘤的侵袭性和较差预后相关。

*ATRX突变：与髓母细胞瘤相关的突变，与WHOIII级脑膜瘤的侵袭性和较差预后相关。

*H3F3A突变：与弥漫性胶质瘤相关的突变，与WHOIII级脑膜瘤的侵袭性和较差预后相关。

表观遗传改变

表观遗传改变，例如DNA甲基化和组蛋白修饰，可以通过调节基因表达驱动异质性。在脑膜瘤中，表观遗传改变与肿瘤进展和治疗反应相关。

非编码RNA

非编码RNA，例如microRNA和长链非编码RNA(lncRNA)，在调节脑膜瘤中的基因表达中发挥重要作用。这些非编码RNA可以通过靶向关键致癌基因和抑癌基因促进异质性。

代谢异常

代谢途径的改变是脑膜瘤异质性的另一个因素。例如，谷氨酰胺合成酶(GS)的过度表达已与侵袭性脑膜瘤和较差预后相关。

通过对这些分子特征进行全面的表征，我们可以更好地了解脑膜瘤的异质性及其在致瘤潜能、侵袭性、治疗反应和预后中的作用。这将有助于开发靶向特定分子亚型的个性化治疗策略，从而改善患者预后。第四部分异质性与侵袭性行为关联关键词关键要点异质性与侵袭性细胞行为关联

1.脑膜瘤中肿瘤细胞的异质性导致其侵袭性行为的差异。侵袭性脑膜瘤细胞显示出较强的迁移和侵袭能力，而低侵袭性细胞则较弱。

2.异质性与侵袭性之间的联系可能归因于不同脑膜瘤亚型的分子特征和信号通路。例如，WHOII级脑膜瘤比WHOI级脑膜瘤更具侵袭性，并且表现出不同的基因表达谱和信号通路激活。

3.了解脑膜瘤异质性与侵袭性行为之间的关联对于指导治疗策略至关重要。通过靶向导致侵袭性行为的特定分子途径，可以开发新的治疗方法来抑制脑膜瘤的侵袭性进展。

分子亚型与侵袭性

1.脑膜瘤的分子亚型与侵袭性密切相关。例如，NF2突变型脑膜瘤通常具有较低的侵袭性，而SMARCB1突变型脑膜瘤则具有较高的侵袭性。

2.不同的分子亚型可能驱动独特的信号通路，调节侵袭性相关基因的表达。例如，NF2基因突变会破坏Merlin蛋白的表达，从而导致PI3K/AKT通路激活，促进细胞迁移和侵袭。

3.分子分型可以帮助预测脑膜瘤的侵袭性行为，指导临床管理和靶向治疗。通过根据分子特征选择性地靶向侵袭性亚型，可以改善患者的预后。异质性与侵袭性行为关联

脑膜瘤的异质性与侵袭性行为之间存在密切关联。侵袭性脑膜瘤通常表现出更高的异质性水平。

异质性的分子机制

侵袭性脑膜瘤的异质性可能源于多种分子机制，包括：

*基因组改变：侵袭性脑膜瘤经常发生染色体改变、基因拷贝数变异和突变，这些改变可以导致细胞增殖、侵袭和血管生成相关基因的失调。

*表观遗传改变：改变DNA甲基化模式和组蛋白修饰可以激活或抑制与侵袭有关的基因。

*微环境：肿瘤微环境中的细胞和分子组成，如免疫细胞、血管和基质蛋白，可以促进或抑制肿瘤生长和侵袭。

异质性与侵袭性行为的关联证据

多项研究证实了异质性与侵袭性脑膜瘤行为之间的相关性：

*免疫组化研究：侵袭性脑膜瘤表现出异质性的免疫组化标记，例如细胞增殖标志物（Ki-67）、血管生成标志物（VEGF）和侵袭相关蛋白（基质金属蛋白酶）。

*基因表达谱分析：侵袭性脑膜瘤与独特的基因表达谱有关，其中与细胞迁移、侵袭和血管生成相关的基因上调。

*单细胞RNA测序：单细胞RNA测序揭示了侵袭性脑膜瘤中存在多种细胞亚群，每种亚群都有独特的侵袭能力。

*动物模型：在动物模型中，异质性高的脑膜瘤显示出更强的侵袭和生长能力。

异质性对预后的影响

异质性被认为是侵袭性脑膜瘤预后的独立预测因素。

*复发率：异质性高的脑膜瘤具有较高的复发率。

*生存期：异质性高的脑膜瘤患者的总生存期和无进展生存期较短。

*治疗反应：异质性高的脑膜瘤对放疗和化疗的反应较差。

针对异质性的治疗策略

了解异质性与侵袭性行为之间的关联对于开发针对侵袭性脑膜瘤的个性化治疗策略至关重要。潜在的治疗目标包括：

*靶向异质性亚群：利用单细胞RNA测序等技术识别和靶向具有侵袭能力的细胞亚群。

*阻断异质性产生：干预导致异质性的分子机制，如表观遗传和基因组不稳定性。

*改善肿瘤微环境：调控肿瘤微环境，抑制促侵袭的细胞和分子成分。

结论

脑膜瘤的异质性与侵袭性行为密切相关。侵袭性脑膜瘤具有较高的异质性水平，其分子机制与基因组改变、表观遗传改变和微环境相关。异质性是侵袭性脑膜瘤预后的独立预测因素，并为开发针对异质性的治疗策略提供了机会。第五部分血管生成异质性影响生长关键词关键要点血管生成异质性影响生长

1.血管生成异质性是指不同脑膜瘤细胞亚群表现出不同的血管生成活性，这会影响肿瘤的生长和侵袭性。

2.高血管生成性亚群通常表现出更高的增殖率和迁移能力，从而促进肿瘤的局部浸润和转移。

3.低血管生成性亚群可能对抗血管生成治疗产生耐药性，导致肿瘤复发或进展。

VEGF异质性

1.血管内皮生长因子(VEGF)在脑膜瘤的血管生成中起着至关重要的作用。

2.不同脑膜瘤细胞亚群表达不同水平的VEGF，导致血管生成异质性。

3.高VEGF表达与肿瘤生长、血管生成和侵袭性增加相关，而低VEGF表达与较低的侵袭性和更好的预后相关。

Wnt信号通路异质性

1.Wnt信号通路在脑膜瘤血管生成中发挥重要作用。

2.不同脑膜瘤细胞亚群激活Wnt信号通路的程度不同，导致血管生成异质性。

3.Wnt信号通路的高活性与肿瘤血管生成、增殖和转移增加相关，而低活性与较低的血管生成和侵袭性相关。

Notch信号通路异质性

1.Notch信号通路在控制脑膜瘤的血管生成和肿瘤生长中起着关键作用。

2.不同脑膜瘤细胞亚群表现出Notch信号通路活性的异质性。

3.Notch信号通路的高活性与血管生成、侵袭性和预后不良相关，而低活性与较低的血管生成和更好的预后相关。

PEDF异质性

1.色素上皮衍生因子(PEDF)是一个血管生成抑制因子，在脑膜瘤中具有异质性表达。

2.高PEDF表达与抑制血管生成、肿瘤生长和侵袭性降低相关。

3.低PEDF表达与血管生成、侵袭性和预后不良增加相关。

miR-126异质性

1.miR-126是一种微小RNA，在脑膜瘤血管生成中具有调节作用。

2.不同脑膜瘤细胞亚群表现出miR-126表达的异质性。

3.高miR-126表达与抑制血管生成、迁移和侵袭性降低相关。

4.低miR-126表达与血管生成、侵袭性和预后不良增加相关。血管生成异质性影响生长

脑膜瘤的血管生成异质性体现在不同的肿瘤细胞亚群对血管生成因子的表达和响应存在差异。这种异质性对于肿瘤的生长具有重要影响。

血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF是最主要的血管生成因子之一，在脑膜瘤中发挥着至关重要的作用。VEGF可以促进血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。研究发现，脑膜瘤细胞的不同亚群表现出VEGF表达的异质性。

*高VEGF表达亚群：这些亚群高度表达VEGF，并具有较强的血管生成能力。它们往往与肿瘤的快速生长和侵袭性有关。

*低VEGF表达亚群：这些亚群表达VEGF较低，血管生成能力较弱。它们通常与肿瘤的缓慢生长和较低侵袭性相关。

VEGF的表达水平可以影响脑膜瘤的生长速度。高VEGF表达与肿瘤体积大、增殖率高和预后不良相关。相反，低VEGF表达与肿瘤体积小、增殖率低和预后较好相关。

其他血管生成因子

除了VEGF外，其他血管生成因子也在脑膜瘤的血管生成异质性中发挥作用。这些因子包括：

*成纤维细胞生长因子（FGF）：FGF促进内皮细胞增殖和管腔形成。脑膜瘤中FGF表达的异质性影响肿瘤的血管生成能力。

*血小板衍生生长因子（PDGF）：PDGF促进成纤维细胞增殖和血管生成。脑膜瘤中PDGF表达的异质性与肿瘤的血管生成和生长相关。

*转化生长因子-α（TGF-α）：TGF-α是一种上皮细胞生长因子，也可以诱导血管生成。脑膜瘤中TGF-α表达的异质性与肿瘤的血管生成和生长有关。

血管生成异质性和治疗反应

血管生成异质性影响脑膜瘤对治疗的反应。抗血管生成治疗，例如靶向VEGF的药物，对VEGF表达高的肿瘤亚群更有效。然而，对于VEGF表达低的肿瘤亚群，抗血管生成治疗可能效果较差。

了解脑膜瘤中血管生成异质性的机制对于开发新的治疗策略至关重要。针对特定血管生成因子亚群的治疗可以提高治疗效果并改善患者预后。第六部分干细胞特性异质性与复发干细胞特性异质性与复发

脑膜瘤细胞表现出干细胞特性异质性，包括神经干细胞（NSC）和介观神经干细胞（INSC）亚群。NSC亚群具有自我更新能力、多向分化潜能和对放疗和化疗的抵抗力，而INSC亚群则不具备自我更新能力，但具有多向分化潜能。

NSC亚群与复发

NSC亚群与脑膜瘤的复发密切相关。研究表明，NSC标记物（例如CD133、Nestin和Sox2）在复发性脑膜瘤中过表达。NSC亚群具有高度侵袭性和转移性，可通过以下途径促进复发：

*药物耐受性：NSC亚群对放疗和化疗表现出较高的耐受性，这是由于其增强的DNA修复机制、抗凋亡通路和药物外排泵。

*自我更新能力：NSC亚群具有自我更新的能力，可产生新的癌细胞，从而导致复发。

*侵袭性和迁移：NSC亚群具有高度侵袭性和迁移性，可通过破坏血脑屏障和迁移至远处部位促进复发。

INSC亚群与复发

INSC亚群也与脑膜瘤的复发有关，尽管其机制尚不完全清楚。研究表明，INSC标记物（例如GFAP、vimentin和Olig2）在复发性脑膜瘤中过表达。INSC亚群可能通过以下途径促进复发：

*多向分化潜能：INSC亚群具有多向分化潜能，可分化为NSC和其他癌细胞类型，从而导致复发。

*促进肿瘤生长：INSC亚群可分泌促肿瘤生长的因子，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

*免疫逃逸：INSC亚群可表达免疫检查点分子，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的识别和攻击。

靶向干细胞特性异质性以预防复发

针对干细胞特性异质性，尤其是NSC和INSC亚群，开发靶向疗法是预防脑膜瘤复发的潜在策略。这些疗法包括：

*靶向NSC标记物：针对CD133、Nestin和Sox2等NSC标记物的单克隆抗体或抑制剂可选择性地靶向和消除NSC亚群。

*抑制自我更新：靶向自我更新途径，例如Wnt/β-catenin和Notch信号通路，可抑制NSC亚群的自我更新能力。

*增强药物敏感性：逆转NSC亚群的药物耐受性，例如通过使用HDAC抑制剂或PARP抑制剂，可增强放疗和化疗的疗效。

*靶向INSC亚群：靶向INSC标记物，例如GFAP和vimentin，或干扰其多向分化潜能，可抑制INSC亚群的致瘤作用。

结论

脑膜瘤细胞的干细胞特性异质性，特别是NSC和INSC亚群，与肿瘤的复发密切相关。靶向这些亚群的疗法有望改善脑膜瘤患者的预后和降低复发风险。进一步的研究对于阐明干细胞特性异质性的致瘤机制和开发有效的靶向疗法至关重要。第七部分外周微环境调控异质性关键词关键要点外周微环境调控异质性

1.外周微环境的组成和功能：外周微环境包括血管、神经、胶质细胞、免疫细胞和其他细胞，它们调节脑膜瘤细胞的生长、增殖和迁移。

2.细胞外基质和异质性：细胞外基质通过整合素、糖胺聚糖和其他分子与脑膜瘤细胞相互作用，影响细胞形态、粘附和信号传导，促进异质性的形成。

3.血管生成和异质性：血管生成是脑膜瘤侵袭和复发的关键因素，外周微环境中的血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子促进脑膜瘤血管生成，增强异质性。

免疫微环境和异质性

1.免疫细胞浸润和异质性：肿瘤浸润免疫细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞，调节脑膜瘤的免疫反应，通过释放细胞因子和趋化因子影响异质性。

2.免疫抑制作用：外周微环境中存在免疫抑制作用，如PD-1/PD-L1通路，抑制免疫细胞功能，促进脑膜瘤逃避免疫监视和维持异质性。

3.免疫疗法和异质性：免疫检查点抑制剂等免疫疗法通过激活抗肿瘤免疫应答，靶向异质性，改善脑膜瘤患者的预后。

神经微环境和异质性

1.神经元-胶质细胞相互作用：神经元与胶质细胞之间的相互作用在脑膜瘤异质性中起着至关重要的作用，胶质细胞分泌的细胞因子和生长因子影响神经元功能和生存。

2.神经元可塑性：脑膜瘤压迫神经组织会导致神经元可塑性改变，影响脑功能和异质性。

3.神经介导因子：脑膜瘤细胞释放神经介导因子，如神经生长因子（NGF），影响神经元存活和再生，促进异质性。

代谢异质性

1.葡萄糖代谢：脑膜瘤细胞表现出不同的葡萄糖代谢途径，高糖酵解和有氧糖酵解并存，代谢异质性促进了肿瘤生长和适应性。

2.脂质代谢：外周微环境中的脂质代谢异常，如脂肪酸合成增加，为脑膜瘤细胞增殖和侵袭提供能量来源。

3.代谢抑制剂：靶向代谢异质性的抑制剂，如葡萄糖转运体抑制剂和脂质合成抑制剂，有望成为治疗脑膜瘤的新策略。

表观遗传异质性

1.表观遗传修饰：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在脑膜瘤异质性中发挥重要作用，调控基因表达和细胞表型。

2.表观遗传的动态性：表观遗传修饰具有可塑性，可受外周微环境的影响，从而促进异质性的形成。

3.表观遗传疗法：表观遗传抑制剂和激活剂有望通过靶向表观遗传异质性，为脑膜瘤患者提供新的治疗选择。外周微环境调控异质性

脑膜瘤外周微环境(TME)在促进细胞异质性中扮演着至关重要的角色。TME包含多种细胞类型、生长因子和细胞因子，这些因素相互作用以调节脑膜瘤细胞的表型和行为。

细胞外基质(ECM)

ECM是一种复杂的分子网络，为脑膜瘤细胞提供结构和化学线索。不同的ECM成分，如胶原蛋白、层粘连蛋白和透明质酸，可以调节细胞黏附、迁移和侵袭。例如，胶原蛋白I的高表达与侵袭性脑膜瘤相关，而层粘连蛋白表达的丧失与肿瘤进展有关。

生长因子和细胞因子

TME中的生长因子和细胞因子，如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和转化生长因子-β(TGF-β)，通过激活下游信号通路调节脑膜瘤细胞的增殖、存活和分化。例如，EGF促进脑膜瘤细胞的增殖，而TGF-β抑制其生长。

血管生成和缺氧

脑膜瘤的血管生成对于肿瘤生长和侵袭至关重要。TME中的血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)等血管生成因子，促进新的血管形成，为肿瘤细胞提供营养和氧气。然而，缺氧条件下，低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达增加，导致缺氧反应基因的转录，促进肿瘤细胞的适应和存活。

免疫细胞

TME中的免疫细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞，通过释放细胞因子和免疫调节分子调节脑膜瘤的异质性。例如，肿瘤浸润巨噬细胞(TAM)可以促进肿瘤生长、侵袭和血管生成，而激活的T细胞可以抑制肿瘤进展。

外泌体

外泌体是小囊泡，由细胞释放，含有蛋白质、核酸和脂质。TME中的外泌体可以介导脑膜瘤细胞之间的通讯并调节外周微环境。例如，来自侵袭性脑膜瘤细胞的外泌体含有促进细胞迁移和侵袭的分子。

信号通路

TME调控异质性的机制涉及多种信号通路，其中包括：

*PI3K/Akt/mTOR通路：激活该通路促进细胞增殖、存活和血管生成。

*MAPK通路：该通路激活调节细胞生长、分化和凋亡。

*Wnt/β-catenin通路：该通路在细胞增殖、侵袭和干性维持中起作用。

*Notch通路：该通路参与细胞命运决定、分化和肿瘤发生。

异质性的功能后果

外周微环境对脑膜瘤细胞异质性的调控具有以下功能后果：

*肿瘤进展：异质性促进肿瘤生长、侵袭和转移。

*治疗耐药性：异质性导致脑膜瘤细胞对放射治疗和化疗耐药。

*复发风险：异质性增加肿瘤复发的风险。

靶向外周微环境以治疗异质性

靶向外周微环境中的特定成分或信号通路有望减轻脑膜瘤细胞的异质性并改善治疗效果。这方面的策略包括：

*靶向ECM：靶向ECM成分，如胶原蛋白I和层粘连蛋白，可以抑制肿瘤生长和侵袭。

*靶向血管生成：靶向VEGF和其他血