川崎病的治疗经验及进展1

川崎病的治疗经验及进展北京大学第一医院闫辉

首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠状动脉，如果没有及时有效的治疗，25%的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死，威胁生命。目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如说链球菌、EB病毒、耶尔森菌等，Yoshioka等曾经对KD急性期患儿外周血进行序列分析，表明TCRVβ2和TCRVβ6.5选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素C型(streptococcalpyrogenic.ExtoxinsC,SPE-C)抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素类的中毒性休克毒素-1(toxicshocksyndrometoxin-1,TSST-1)和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素(Y.pstb-derivedmitrogen,YPM))等对KD发病机制中具有超抗原性的病原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有研究表明KD的发病与热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）有关。人类线粒体P1蛋白与细菌HSP具有显著相关和同源性。尤其是HSP65具有极强的免疫活性。推测KD的发病是由细菌来源的HSP65和自身线粒体P1蛋白引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在6月龄到5岁之间这个容易患感染性疾病的年龄高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在。KD急性期存在明显的免疫调节异常,免疫活化细胞激活是KD的基本免疫病理改变。KD急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-８、IL-10、IL-15、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）单核细胞炎性因子1αβ（MIP-1αβ）、可溶性Ｅ－选择素（sE-selectin）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、G-集落刺激因子（G-CSF）、M-集落刺激因子（M-CSF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）和神经生长因子（NGF）等。核转录因子（nuclearfactorkappaB，NF-κB）为控制细胞内信号传导的转录因子。KD急性期外周血单核-巨噬细胞及Ｔ淋巴细胞的NF-κB活化（尤以前者明显）NF-κB促进细胞因子转录，过度产生细胞因子。TNF-α作为刺激NF-κB活化最重要的前炎症因子发挥着尤其重要的作用，这一点我们在后面治疗的时候也会再提到。最后呢，还有一个推测的病因就是遗传因素，像我们前面提到的为什么有人患病，还会反复患病，为什么同样是发达国家，日本和美国发病率有十倍只差？目前已经有大量临床遗传学研究认为基因多态性在川崎病的发生提供了重要的遗传基础。我们简单回忆一下KD的临床表现和诊断：采用日本川崎病研究班推荐的川崎病诊断标准(2002年2月修订，第5版)进行诊断。本病病因不明，4岁以内婴幼儿患者占大多数，临床表现分为主要症状和参考项目。主要症状1、发热持续5天以上。2、双侧眼球结膜充血。3、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血。4、不定形皮疹。5、四肢末端变化：［急性期］手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑;［恢复期］甲床皮肤移行处膜样脱皮。6、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。符合上述主要症状５项以上者即可诊断，４项附合，但在病程中经二维超声心动图或心血管照影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。型小鼠没有发生冠脉损害，更是证实了TNFα在KD发病中尤其是动脉瘤形成中的重要作用。那么TNFα是怎样造成严重的血管损害呢？我们知道TNFα是最重要的前炎症因子，可以有效有力的刺激NF-kb的活化从而引起细胞因子风暴式的转录合成。TNFα还可以活化巨噬细胞促进TNF-α受体的生成和释放。它还可以通过增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；可以活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和(或)软骨细胞产生组织降解酶。TNF-α的拮抗剂分为两类：分别为单克隆抗体和可溶性TNF-α受体，它们有什么差别呢？其中英夫利昔单抗和阿达木，是TNF的单克隆抗体。它可以和可溶性的也可以和跨膜性TNF-α相结合，所以不仅可以充分结合TNF-α，而且也可以通过补体和抗体介导的细胞毒性作用，溶解产生TNF-α的细胞，降低TNF-α水平。它还可能溶解TNF-α，因此抑制TNF-α与其受体的相互作用。从而体外抑制TNF-α的下列作用：①成纤维细胞分泌IL-26；②内皮细胞的细胞粘附分子的表达；③人中性粒细胞与内皮细胞表面的粘附；④人中性粒细胞产生；⑤促凝血活性。依那西普是由美国Immunex公司经过近10年的研究开发出的，它是人TNF-α受体Ⅱ膜外区与IgG1抗体Fc段连接形成的二聚体融合蛋白，既可以与TNF-α结合，又增加了稳定性，而且通过Fc段形成二聚体，比天然的单体受体对TNF-α有更强大的亲和力。目前，英夫利昔单抗在近10余年中应用较多，取得了非常好的效果，在我们自己的患儿中应用也取得了非常好的疗效。一般来讲，英夫利昔单抗的治疗剂量来自于对幼年特发性关节炎和炎症性肠病的治疗，不同的是，因为KD是一个自限性的病程，因此应用于KD的治疗只需要一剂，而不像其他慢性病每隔1-2月多次应用。这也无形中就降低了药物出现副作用的可能性，对免疫方面的影响也更小。依那西普在国际KD治疗中的应用报道较少，但也已经开始了前瞻性的研究，因为从理论上讲它可能比英夫利昔单抗更有优势，可以应用于合并心功能不全的患儿，或减轻心脏在病程中的损害，非常值得期待。这些列举了一些英夫利昔单抗应用的禁忌症为例，一定要记住在应用前认真阅读说明书，对本药或鼠源蛋白质过敏者；有严重的临床活动性感染者和中至重度充血性心力衰竭(NYHA分级为Ⅲ-Ⅳ级)者。这里列举了一些慎用的情况，也是提醒大家需要阅读说明书。在应用这类药物治疗前建议，尤其要注意这几个问题，治疗前，患者应接受结核菌素皮试。如有潜伏期结核病，应先进行抗结核治疗。本药静脉滴注时间不得少于2小时，输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜(孔径小于等于1.2μm)。对有肝功能不全体征和症状患者，如其黄疸指数和(或)丙氨酶氨基转移酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停药并针对患者病情进行全面检查。乙肝病毒慢性携带者，使用本药之前和使用本药过程中均应监测患者病情。下面再简要的介绍一下国际上其他在丙种球蛋白耐药的情况下可能应用的药物。关于这些药物的应用和研究相对较少。钙调神经磷酸酶抑制剂联合激素：包括环孢素A和他克莫司（FK506）联合激素应用于难治性川崎病也报道可以取得好的疗效，可以显著降低循环中的CD8淋巴细胞和CD4效应细胞，还有人强调环孢素A先用静脉后改为口服的的序贯治疗会取得较满意的效果。而他克莫司可以减轻一些环孢素A的副作用。这些治疗的通常在血管病变比较严重的患儿中选择。阿昔单抗（Abciximab），是一种生物制剂，中文别名“抗血小板凝聚单克隆抗体”，它可选择性阻断血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体，而防止纤维蛋白元、血小板凝集因子(VWD)、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。还有乌斯他汀等，目前已经很少用到了。前面的内容把常用的治疗川崎病的药物介绍了一下，如果出现了冠脉狭窄合并心梗怎么办？心梗的急性期肯定是需要积极溶栓，可以采用静脉内或冠状动脉内应用尿激酶和重组组织纤溶酶原激活剂。而针对已有的冠状动脉血栓形成和冠脉闭塞的问题，我们知道冠脉瘤一旦形成，血管扩张节段的涡流形成、内皮细胞和血小板激活、血小板明显增高等解剖、免疫和血液学因素使KD患儿处于发生冠状动脉血栓形成的高危状态，有必要使用抗血小板治疗直至病变消退。多发、复杂、或单个冠脉瘤≥6mm者，加用抗凝治疗。对于约1％发生永久性冠状动脉病变的患儿，如果发生狭窄、闭塞，予需心脏介人或外科手术治疗。目前，对于川崎病冠脉瘤合并心梗的患儿采用经皮冠状动脉腔内成形术为基础，充分利用冠状动脉内支架置入术。PTCA即用经皮穿刺方法，通过球囊充盈使靶部位血管腔扩张的一种导管介入治疗技术．现已成为冠状动脉（靶病变）血运重建的有效方法之一。而支架的置入只适用于较大的儿童，在婴幼儿和学龄前儿童应用仍然受限制。在这里提一下经皮冠状动脉腔内旋磨术，即PTCRA，是采用超高速的旋磨头将冠状动脉腔内斑块磨成很多细小的碎屑而起到清除冠状动脉管腔阻塞，扩大管腔的目的。它的适应证包括冠状动脉显著钙化狭窄，弥漫性的狭窄病变，狭窄病变位于CAA入口处，狭窄病变不能进行球囊扩张者，狭窄病变呈蛇形，狭窄病变不伴有血栓、陈旧旁路及左主干病变者。冠状动脉旁路移植术（coronaryarterybypassgrafting,CABG），适应证：经冠状动脉造影证实：①左冠状动脉主干严重闭塞；②多支(3支)病变，尤其是合并左心功能不全（EF<50%）；③LAD远端严重闭塞；④心肌梗死并发症（室壁瘤，室间隔穿孔，急性二尖瓣关闭不全）；⑤侧支循环呈危险状态或发生再阻塞者应考虑采