医学课件库欣综合征5

Cushing综合征

scc

1肾上腺解剖图主要产生盐皮质激素主要产生糖皮质激素性激素（雄激素为主）2下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）

下丘脑CRH

垂体ACTH

肾上腺皮质F

3肾上腺皮质相关疾病糖皮质激素过多Cushing综合征假性Cushing综合征

糖皮质激素抵抗糖皮质激素缺乏原发性肾上腺功能低下继发性肾上腺功能低下慢性皮质类固醇替代治疗后先天性肾上腺增生症（CAH）盐皮质激素过多盐皮质激素缺乏肾上腺意外瘤，腺瘤和癌4

CUSHING综合征

1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗5

CUSHING综合征

1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗61.定义和分类

1.1Cushing综合征

又称皮质醇增多症(hypercortisolism)是指各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多。*区别：库欣病的概念71.定义和分类

1.2病因分类依赖ACTH的Cushing综合征1.Cushing病（Cushing病，占70%）2.异位ACTH综合征不依赖ACTH的Cushing综合征1.肾上腺皮质腺瘤2.肾上腺皮质癌3.不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节增生(Meador综合征)，可伴Carney综合征4.不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节增生8

CUSHING综合征

1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗92.病理生理和临床表现

2.1糖类和脂质代谢在肝脏中，刺激糖原累积，增加糖原合成，抑制糖原分解抑制外周组织（肌肉、脂肪）摄取和利用葡萄糖激活脂肪组织的脂解作用，血液中胆固醇和甘油三酯升高促进脂肪形成，在内脏和中心脂肪组织的沉积体重增加，中心性肥胖脂肪沉积在胸颈背（水牛背）在锁骨上、脸颊、颞区域，形成“满月脸硬膜外间隙的脂肪沉积可能与神经系统的损害有关糖耐量减低病理生理临床表现10MoonfaciesCentralobesityBuffalohumpOverhangingobdomen112.病理生理和临床表现

2.2蛋白代谢（皮肤和肌肉）在皮肤和结缔组织中，糖皮质激素抑制上皮细胞的分裂和DNA的合成，减少胶原的合成在肌肉，糖皮质激素引起肌肉萎缩（不是坏死）减少肌肉蛋白的合成肌病和瘀伤，鉴别诊断中具有重要的价值包括下肢近端和肩带肌肉群皮肤菲薄，皮下血管暴露紫纹（腹部多见）多血质，痤疮和丘疹样损害病理生理临床表现12Violaceousstriae132.病理生理和临床表现

2.3骨与钙代谢抑制成骨细胞功能通过抑制钙吸收和增加钙排泄，诱导钙离子负平衡儿童线性骨生长缓慢骨质疏松，骨坏死(股骨头和肱骨头)病理生理临床表现142.病理生理和临床表现

2.4盐和水代谢（血压）增加血管紧张素的产生增加血管平滑肌对儿茶酚胺和血管紧张素II的敏感性减少一氧化氮介导的内皮舒张作用于肾脏远端肾单位，引起钠潴留和钾丢失高血压，75%的病例中发生心血管疾病病死率增加血栓栓子事件较为常见低钾碱中毒，特别在异位ACTH综合征中，95%发生率病理生理临床表现152.病理生理和临床表现

2.5中枢神经系统和眼病糖皮质激素可以引起神经元死亡，特别是海马区皮质醇可调节情感、认知和成瘾行为过早出现大脑皮层萎缩增加眼房水和小梁网内的基质沉积，抑制房水回流激越性抑郁症和嗜睡最为常见偏执狂、明显的精神异常和易激惹性眼压升高、眼球突出症（眶后的脂肪沉积），白内

障偶见病理生理临床表现162.病理生理和临床表现

2.6抗炎作用和免疫系统将淋巴细胞重新分布，造成急性淋巴细胞数目减少抑制免疫球蛋白合成和刺激淋巴细胞凋亡巨噬细胞对抗原的固定、吞噬和杀伤能力减弱中性粒细胞的移行、吞噬作用减弱病人感染多见，多数情况为无症状（如体温不升高）皮肤和指甲的真菌感染，泌尿系统感染，肠穿孔等伤口感染更常见，且伤口愈合差感染容易扩散、难以控制病理生理临床表现172.病理生理和临床表现

2.7内分泌系统

直接抑制TSH的分泌抑制5’脱碘酶的活性抑制GnRH（促性腺激素释放激素）脉冲分泌抑制LH、FSH的释放生长抑素分泌增加（可能）垂体-甲状腺轴被抑制垂体-性腺轴被抑制生长激素分泌减少病理生理临床表现182.病理生理和临床表现

2.8生殖系统垂体-性腺轴紊乱

痤疮、多毛（特别是脸部毳毛多毛症）月经不规则、减少或闭经女性男性化乳房萎缩、生须、喉结增大、阴蒂肥大性功能低下、阴茎变小、睾丸变软、变小病理生理临床表现女性男性1920

CUSHING综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗21

CUSHING综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.诊断与鉴别诊断5.治疗223.各种类型的病因、病理与临床特点

3.1依赖ACTH的Cushing综合征

3.1.1Cushing病（库欣病，约占70%）

3.1.2.异位ACTH综合征3.1.3.异位CRH综合征3.1.4.巨结节性肾上腺增生

3.1.5.医源性(ACTH-24治疗者)3.2不依赖ACTH的Cushing综合征3.2.1.肾上腺皮质腺瘤和癌3.2.2.原发性色素结节性肾上腺增生症和Carney综合征3.2.3.肾上腺大结节性增生3.2.4.医源性（如泼尼松和地塞米松）23占70%，多见于25-45岁，年龄最小7月，女性多于男性ACTH增多的病因单克隆起源的垂体腺瘤（85-90%）大腺瘤：10%，占位症、视交叉压迫微腺瘤(ø<1CM)：80%ACTH细胞癌

侵蚀邻近组织，远处转移ACTH细胞增生（0-14%）

可为弥漫性、局灶性或形成多个结

3.1依赖ACTH的Cushing综合征

3.1.1Cushing病24肿瘤组织病理特点：(1)可有多种肿瘤类型:嗜碱性细胞瘤（9-33%）、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL3.1依赖ACTH的Cushing综合征

3.1.1Cushing病25约占15%垂体外的恶性肿瘤分泌ACTH或ACTH类似物失去正常的糖皮质激素负反馈机制病因（高度恶化的肿瘤和惰性的神经内分泌肿瘤两种）

小细胞型肺癌50%胰腺肿瘤（包括类癌）10%肺类癌10%支气管类癌5%

临床分型缓慢进展型类癌多见，典型的库欣综合征的特征急速进展型恶性肿瘤多见，临床症状更类似于艾迪生病

3.1依赖ACTH的Cushing综合征3.1.2异位ACTH综合征263.1依赖ACTH的Cushing综合征

3.1.3异位CRH综合征罕见（支气管类癌、甲状腺髓样癌等）仅分泌CRH或联合ACTH3.1.4巨结节性肾上腺增生/MAH双侧肾上腺增生伴一个或更多的结节，可达数厘米分叶状，结节间增生常见是由于长期ACTH刺激引起的（但ACTH浓度可相对较低，“自主抑制”）可能被误认为是原发性肾上腺肿瘤273.2不依赖ACTH的Cushing综合征3.2.1.肾上腺皮质腺瘤和癌(1)肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整单个多见,少数为多个起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚283.2不依赖ACTH的Cushing综合征

3.2.1.肾上腺皮质腺瘤和癌

(2)肾上腺皮质癌占Cushing’ssyndrome5%以下体积常>100g，腺瘤直径≥5cm在儿童肾上腺肿瘤中多见包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺

临床症状重:高血压、低血钾(DOC增多有关)、雄激素增多、腰部或腹部疼痛293.2不依赖ACTH的Cushing综合征

3.2.2.原发性色素结节性肾上腺增生症（PPNAD）

和Carney综合征

又称为小结节肾上腺增生或者Meador综合征双侧肾上腺色素性结节直径2-4mm，切面黑色或褐色周围肾上腺组织萎缩，与MAH相区别大多数<30岁，50%患者<15岁双侧肾上腺切除可治愈303.2不依赖ACTH的Cushing综合征

3.2.2.原发性色素结节性肾上腺增生症（PPNAD）

和Carney综合征临床表现同一般Cushing综合征部分伴Carney综合征(常显遗传)皮肤粘膜色斑间叶细胞瘤（心房粘液瘤）外周神经损害血ACTH低或测不到、DXM(-)发病机制遗传：2p16突变自身免疫：ASI(adrenal-stimulatingimmunoglobulin)313.2不依赖ACTH的Cushing综合征

3.2.3肾上腺大结节性增生（AIMAH）双侧肾上腺结节性增生，重量24g-500g,平均200g含有多个ø>5mm

，非色素良性结节血浆ACTH低或测不出，大剂量DXM（-）绝大部分与肾上腺皮质变异的受体表达有关32库欣的特殊类型—周期性库欣特征：周期性皮质醇产生过多，散布在正常皮质醇产生的间隔中绝大多数的患者被认为是垂体-依赖疾病垂体中的嗜碱细胞腺瘤被切除后，一些病人可以达到长期治愈还有一些异位ACTH患者的皮质醇水平也可以显示出一定的周期性33

CUSHING综合征1.定义和分类2.病理生理和临床表现3.各种类型的病因、病理与临床特点4.

诊断与鉴别诊断5.治疗344.诊断与鉴别诊断

4.1CS相关的实验室诊断方法4.2CS的确诊和病因诊断4.3CS的鉴别诊断354.诊断与鉴别诊断

4.1CS相关的实验室诊断方法4.2CS的确诊和病因诊断4.3CS的鉴别诊断364.1CS相关的实验室诊断方法

4.1.1血浆促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）测定参考值：

1～10pg/ml（

0.2～2.2pmol/L

）常用方法：放免法。临床意义：尽管不少研究认为：血浆CRH值的高低与血ACTH和血皮质醇(F)无关，也不能反映HPA轴的功能改变，但其在异位CRH综合征中显著升高，使之在该病的诊断中仍有意义。

374.1CS相关的实验室诊断方法

4.1.2血浆ACTH测定临床意义：

该激素值与血F同步测定时意义更大。在原发于肾上腺皮质的库欣综合征中，血浆ACTH下降甚而测不出，而血F升高。相反，在库欣病和异位ACTH患者ACTH和血F同时升高(午夜采血测定值)，异位ACTH患者ACTH值最高。常用方法：免疫放射分析

电化学发光法影响因素：

1、半衰期短，室温下不稳定

2、测定结果的影响因素多（采样，送检，试剂盒）

3、应激状态和精神抑郁状态ACTH升高

384.1CS相关的实验室诊断方法4.1.3岩下窦采血测定ACTH值(IPSS)方法：两侧股静脉穿刺置管于双侧岩下窦，将第三管置于周围静脉。在静注牛或绵羊CRH(1μg/kg)前，及后2、5、10分钟同时采岩下窦和周围血ACTH,比较两者的ACTH值。如激发前比值≥2.0或激发后≥3.0，则库欣病的可能性大，如＜2.0则异位ACTH综合症的可能性大。注意事项：仅在鉴别一些较难诊断的库欣病和慢性异位ACTH综合征的鉴别诊断中应用。394.1CS相关的实验室诊断方法4.1.4血皮质醇(血F)

人的血清或血浆皮质醇从最早的色谱层析分析法、蛋白竞争结合法发展到目前广泛运用的放免法、高效液相仪分析，历经多种技术的革新已经获得较令人满意的敏感性和特异性。目前常用放免法和电化学发光法。拥有更特异性和准确性的超高液相色谱-质谱联用法已经被更多的实验室所应用。注意事项：血F水平可反映体内ACTH的水平。因两者半衰期的差异，导致血F对外来刺激反应稍滞后于ACTH。这可影响血F和ACTH同步测定的意义。由于雌激素可诱导肝脏皮质醇结合蛋白(CBG)合成增加，因此孕妇和口服避孕药者日间皮质醇水平往往可达50μg/dl，但皮质醇和CBG解离速度很快，故这些患者应以入睡后一小时皮质醇测定值为准。

404.1.4血皮质醇(血F)影响因素：甲状腺素可调节皮质醇的代谢速度，但不影响HPA轴的反馈，因此甲亢和甲减时均不影响血F的水平。体重也对皮质醇无甚影响，但严重营养不良可影响皮质醇的代谢，使血皮质醇水平升高。年龄与血F水平无关，但是出生9月到一年以内的婴儿体内尚未建立昼夜节律，且刚出生几天内血皮质醇水平低于皮质酮，故此时血F水平偏低。抑郁，尤其是严重抑郁症其血F的水平和节律可与库欣综合征患者的表现如出一辙。滥用酒精可使血中肝酶浓度增高尤其是γ－糖胺转移酶使血浆皮质醇水平升高引起库欣综合征。434.1.4血皮质醇(血F)注意事项：

1、由于HPA功能轴的兴奋呈昼夜节律变化，而几乎所有的库欣综合征患者的HPA的昼夜节律都消失。总结瑞金医院1975年到1998年173例确诊库欣综合征病人的病史资料发现发现在库欣综合征的诊断中，血F昼夜节律消失(8AM，4PM，0AM三点法)的敏感性最高，可达94.7%。

2、仔细询问病人的病史有无影响测定结果的服药史，妊娠，及应急性生活事件对临床上可疑但实验指标不支持者可连续多次测定，或同时评价其他诊断指标。

444.1.5唾液皮质醇

由于唾液中皮质醇(SF)相当稳定不易失活，是测定血中具有生物活性F的较佳指标，它能很快反应血F的即时变化，且不受唾液流速的影响。反映血游离皮质醇的含量。午夜SF对判定库欣综合征具有极高的敏感性，有报道如所测值＞50nmol/L诊断敏感性可达100%，再加上其采样简便无痛苦，相对血尿F更适合于儿童患者。方法：收集病人唾液，盖紧试管塞，可置于室温下暂存。只需0.5ml未经抽干的唾液即可用高亲和力的抗血清测试其中F的含量。主要检测方法:放射免疫法

电化学发光法影响因素:唾液中其他的蛋白质也可以和皮质醇结合

454.1.6尿液皮质醇在库欣综合征的患者中，尿F升高的敏感性为91.7%，仅次于血F的昼夜节律消失。影响因素：

1、肾功能和尿量：尿量增多可使尿F重吸收减少，排出增高。而肾功能下降，即便是轻度慢性肾衰及尿量减少亦会引起尿F排出下降。病人留尿不准确也是影响结果的主要原因。

2、慢性酒精中毒和抑郁症及摄食紊乱等类库欣者均可有尿F升高，故尿F的测定值也并非所谓金指标。

3、如果在20～30分钟内一次使用较大量激素，可使血可的松水平一过性超过CBG的激素结合能力，而使尿F增高，但若同样剂量激素分次使用则不会如此。

464.1.6尿液皮质醇改进方法：

1、最好与尿肌酐同步测定，并停用卡马西平等药物。

2、告知病人正确的留尿方法，并连续留尿3次同时测定尿肌酐(正常人每日肌酐排量较恒定每天波动不到10%，可以此为标准来判定患者的尿液是否收全。3、测定前须确定患者肾功能情况，如GFR(肾小球率过滤)＜30ml/min则测定结果无意义。

474.1.7尿其他24H尿类固醇代谢产物尿-OHCS

在所有库欣综合征的患者中，尿-OHCS均增高。

方法：

主要是测定尿中皮质醇的主要代谢产物：四氢皮质酮和四氢皮质醇。它们代表了所有皮质醇代谢产物的1/3。在尿中它们以17，20-羟20—酮类类固醇的形式与酸中的苯肼形成黄色的波西复合物——Porter-Silber色谱原，通过比色来测定它的浓度。

影响因素：

(1)一些抗高血压药物螺内酯和镇静剂等的代谢产物均可影响测定结果(2)一些肝酶诱导剂可加快可的松的代谢而不形成带有Porter－Silber色谱原的衍生物,导致假阴性结果。

(3)比色法的方法学误差较大,敏感性和特异性都不如尿皮质醇。

484.1.7尿其他24H尿类固醇代谢产物尿KGS

该试验的测定值尿生酮类类固醇：包括17-OHCS，皮质五醇，皮质五酮等皮质醇，皮质素的全部代谢产物及前身物质和孕三醇，但不包括17-酮类固醇。服用青霉素可使试验结果增加，服用葡萄糖，眠尔通，不透射线染料，造影剂如脑影酸盐则可使尿17-KGS下降。其诊断价值不如尿17-OHCS和尿F。仅在临床怀疑CYP11B1和CYP21A2缺乏症时，测定尿17-KGS值升高具有诊断意义。

494.1.8皮质醇(F)测定动态试验

(一)地塞米松抑制试验

该试验主要是检查垂体分泌ACTH的作用能否被外源性糖皮质激素所抑制，分为小剂量地塞米松和大剂量地塞米松抑制两种。

一般来说，地塞米松的作用比可的松强40倍，故用很小的剂量即可抑制正常垂体分泌ACTH。用地塞米松对尿F的水平的判定基本无影响。

1、小剂量地塞米松抑制试验：理论上说，如果HPA轴功能正常，这一剂量的地塞米松足以抑制垂体ACTH的分泌，导致肾上腺皮质分泌皮质醇减少，从而使血尿F及尿皮质醇代谢物含量下降。

午夜1mg法2mg法

50(一)地塞米松抑制试验

2、大剂量地塞米松抑制试验：库欣病患者的垂体ACTH分泌腺瘤对外源性糖皮质激素的反馈作用的抵抗是相对而非绝对的而异位ACTH综合征和不依赖ACTH的原发肾上腺皮质病中皮质醇的分泌完全自主，再加大剂量的地塞米松也不能起作用。临床意义主要是帮助区别库欣病和其他原因所致的库欣综合征

方法：基本同标准小剂量2mg法，仅每次口服地塞米松的剂量改为8mg改进方法：测定服最后一剂地塞米松后数h血地塞米松的浓度，来了解病人是否正确服药。如疑为剂量不够可适当加大地塞米松用量，如16、32mg甚至64mg以达到抑制垂体分泌的作用。

51(二)CRH兴奋试验

是临床评价垂体ACTH分泌储备功能的理想方法，可用于区别异位ACTH综合征和垂体腺瘤；而在一些肾上腺腺瘤和异位ACTH综合征的患者中如其HPA轴尚未受影响，也会导致假阴性，约5%～8%左右。由于CRH价格不菲，对临床诊断的帮助与其他试验相比无明显优势，故在诊断库欣综合征中应用不广。

标准:如周围血ACTH在刺激后上升35%，则为阳性提示库欣病。但仍有一些异位ACTH分泌瘤可被CRH刺激(约8%)，此时可同步测血管加压素激发试验，以提高诊断率。方法：采血时限及CRH用量同岩下窦采血测ACTH法。正常人血浆ACTH在CRH静推后10～15min达到高峰，如同时测皮质醇，则可在30～60min测到皮质醇的高峰值。

52诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因

4.2CS的确诊和病因诊断53确诊试验24h尿F血F昼夜节律过夜地塞米松抑制试验唾液皮质醇病因诊断目前来看还是以8mg地塞米松抑制试验为首选，如8mg地塞米松抑制试验呈阴性反应，则可选岩下窦采血测ACTH，或CRH刺激实验等，但需综合考虑创伤性检查的风险和并发症，经济因素等多项指标，权衡利弊。541.血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查：

X线:骨