医学课件抗真菌药2

抗真菌药抗真菌药发展历程

唑类化合物的抗真菌作用

灰黄霉素用于临床咪康唑和克霉唑（局部）用于临床酮康唑口服制剂在美国上市灰黄霉素两性霉素B用于临床益康唑用于临床氟康唑和伊曲康唑在美国上市19601958194419371949

制霉菌素196919741979咪康唑制剂在英国上市19811990-19921995-1996特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市2001卡泊芬净上市2002伏立康唑上市2006泊沙康唑上市抗真菌药的分类多烯类(两性霉素B、脂质体两性霉素B等）唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等）丙烯类(特比萘芬、布替萘芬等）棘白菌素类

(卡泊芬净、阿尼芬净等）

其他

(灰黄霉素、5-氟胞嘧啶等）

唑类药物（azoles）唑类制剂外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

氟康唑(Fluconazole)氟康唑对于隐球菌属、念珠菌属、双相真菌和皮肤癣菌有抗菌活性。但对克柔念珠菌、光滑念珠菌和霉菌天然耐药。主要用于念珠菌病、隐球菌病、浅部真菌病和免疫功能正常的地方性真菌病的治疗。

氟康唑静脉注射或口服的药代动力学特性相似。每日1次给药4～5d后，可达到其稳态浓度的90％，如果给予负荷剂量，2d即可达稳态浓度。很少在体内代谢，90%以上经肾脏以原形的形式排泄，特别适用于泌尿系统的真菌感染。姜远英.真菌感染性疾病的药物治疗[M】,北京:人民卫生出版社,2010:60-113伊曲康唑(Itraconazole)

伊曲康唑具有广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、酵母菌、非皮肤癣菌性霉菌均有较好的抗菌活性；但对镰刀菌和接合菌无活性。广泛用于浅部真菌病、皮下组织真菌病和侵袭性真菌病的治疗.

胶囊口服吸收迅速，单剂量口服后，2.5h内可达血浆浓度峰值。绝对生物利用度约为55％，餐后立即服药可增加30％，胶囊应整个吞服，与高脂肪饮食同服提高吸收。高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。

口服液空腹服用生物利用度高，连续给药1～2周后可达稳态。应用于免疫系统受损患者的口腔／食道念珠菌病。对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者，疑为深部真菌感染时，可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序贯疗法。

注射液用于疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗，也用于治疗曲霉病、念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病。王端礼.医学真菌学～实验室检验指南[M】．北京：人民卫生出版社，2005:86-102．伏立康唑（voriconazole）

伏力康唑为氟康唑的衍生物，抗菌谱更广，对曲霉菌属具有杀菌作用。用于侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌病、足放线病菌属和镰刀菌属所致的严重真菌感染等治疗。口服吸收迅速而完全，推荐空腹服用（进食后1～2h）。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近于稳态浓度。伏立康唑在儿童中的清除呈线性，所以儿童每千克体重需要更大剂量方可达到与成人相似的血药浓度。任晓蕾,张海,李玉珍抗真菌新药伏立康唑【J]临床药物治疗杂志，2007，5(1)：47-50,60李光辉,张婴元,三唑类抗真菌新药:伏立康唑[J】．中国抗感染化疗杂志,2003,3(4)：246-250．

多烯类药物（polyenes）两性霉素B(amphotericinB)

AmB具有广谱抗真菌活性和强大的杀真菌作用，用于隐球菌病、球孢子菌病、着色芽生菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有较好的疗效。目前是治疗危重深部真菌病的首选药物之一，除真菌感染外，还可用于内脏和皮肤利什曼原虫感染。

两性霉素B仅能静脉滴注。吸收后仅有微量药物进入脑脊液，治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射。静滴和鞘内注射:从小量开始，根据全身反应缓慢加量疗。易氧化，静脉点滴时要注意避光。呼吸道真菌病，可雾化吸入两性霉素B。将50～100mg两性霉素B溶于注射用水中，浓度为0.2～0.3％，每日2次喷雾，疗程为1～2个月。

寒战、高热等即刻反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。最严重的不良反应是肾小管损害。表现为肌酐清除率下降、氮质血症、低钾、低镁血症。为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或解热镇痛药，必要时在滴注液中加地塞米松2-5mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。静脉用药时，由于药物刺激可产生静脉炎。两性霉素B脂质体L-AmB是在AmB分子的外面包裹了生物脂质体，适用于不能耐受AmB引起的肾毒性、或出现严重毒性反应的患者。同样以1mg／kg剂量静脉注射，L-AmB比AmB具有更高的Cmax和更大的AUC，以及较低的CL和较小的Vd。与AmB比较，L-AmB抗真菌作用增强，不良反应减少，尤其减少肾毒性。目前L-AmB有三种，包括两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物(ABLC)和两性霉素B硫酸胆甾醇酯

(ABCD)。石建萍,腊质体两性霉素B的临床应用进展【J]中国真菌学杂志,2006,1(6)362-365．

丙烯胺类药（allylamines）特比萘芬（terbinafine）具有广谱抗真菌作用，口服用于治疗皮肤癣菌病和甲真菌病，外用本品可治疗皮肤癣菌病和花斑癣等。口服特比萘芬吸收良好，食物不影响其吸收。口服250mg后，大约2h血药浓度可达峰值，继续口服在1个月可达稳定状态。与血浆蛋白结合率大于99％，它迅速经真皮弥散，聚集于亲脂性的角质层，也能经皮脂腺排泄，在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。刘伟，李若瑜,特比萘芬的体外抗真菌活性及药物动力学特征【J]中国新药与临床杂志,2000,19(7):8-11布替萘芬（butenafine）

１％布替萘芬霜剂外用每日１次，对体股癣和手足癣有效，持续时间分别为2w和4w。

棘白菌素类卡泊芬净(Caspofungin)用于念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者。治疗持续发热及中性粒细胞,作为经验性治疗其安全性、生存率及有效率与两性霉素B脂质体同样有效,并比其耐受性更好。治疗真菌感染和念珠菌菌血症有效。

单剂静脉给药50mg和70mg,1h即能达到血药浓度峰值，一般首剂给予负荷剂量。蛋白结合率高，广泛分布于体内组织，肝脏中浓度最高,在肝中缓慢代谢。李岷,沈永年,吕桂霞等.棘自菌素类抗真菌药【J】.中国真菌学杂志，2009.4(4):2,9-256

其他抗真菌药物灰黄霉素(Griseofulvin)仅对皮肤癣菌有抗菌作用；还有类似秋水仙碱和长春花碱类的作用，因而有抗炎效果。目前主要用于皮肤癣菌病尤其是头癣的治疗.

灰黄霉素主要在十二指肠吸收，吸收的程度取决于药物剂型，缩小该药的颗粒能大大增加其吸收，与高脂肪食物同时服用能促进吸收的速度和量。可分布于大多数组织中，特别对于病变皮肤组织的亲和力较高，它可以在角质层内与角蛋白紧密结合发挥抗菌作用。5-氟胞嘧啶(Flucytosine,5-Fc)

对念珠菌属、隐球菌属和部分暗色真菌等有抗菌作用。因其极易产生耐药性，故极少单独用药，常与AmB或三唑类药物同时使用。与AmB联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病，与氟康唑或伊曲康唑联合用药治疗艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎。

口服吸收快速且接近完全，口服与静脉滴注后血药浓度相同，在给药后1～2h，血药浓度可达峰值。在尿中浓度特别高，肾中浓度高于血清浓度100倍，但肾功能不良时，仅为10倍。在体内大部分不代谢，以原形药物从尿中排出大约90％。小结

真菌侵犯系统不同，应选择不同抗真菌药物，如侵犯泌尿系统的念珠菌感染，选用氟康唑等。不同的真菌感染，需要选择不同的抗真菌药物，如曲霉感染，选AmB、伏立康唑、卡泊芬净等。如果患者对单一抗真菌药