药品不良反应与药源性疾病

临床药物治疗学总论

第八章药品不良反应与药源性疾病

3一、药品不良反应的类型二、引起药品不良反应发生的因素三、药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法四、药品不良反应的监测和报告系统五、药品不良反应的防治

第1节药品不良反应

目录第2节药源性疾病

一、引发药源性疾病的因素二、常见药源性疾病三、药源性疾病的诊断四、药源性疾病的防治34掌握：药品不良反应、药源性疾病概念；引发药品不良反应、药源性疾病的因素；药品不良反应报告系统熟悉：药品不良反应分类；药品不良反应的监测方法；ADR因果关系的评定依据与评定方法；常见药源性疾病。了解：药品不良反应、药源性疾病的防治。教学目标45第1节药品不良反应56药品不良反应(adversedrugreaction,ADR)

WHO国际药物监测合作中心定义：指正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。《药品不良反应报告和监测管理办法》定义：合格药品在正常用法用量下出现的、与用药目的无关的有害反应。

ADR排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等概念67药品不良事件(adversedrugevent，ADE)

是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药品有因果关系。包括了ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药品滥用等。

7大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点89一、药品不良反应的类型

A型C型又称剂量相关型不良反应，为药理作用增强所致，其程度轻重常与用药剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期长，特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生机制不清。是与正常药理作用无关的异常反应，常难以预测，发生率低，发生与剂量无关，但死亡率高。该型可分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。B型（一）按与药理作用有无相关性分：910（二）按性质分类：副作用毒性反应后遗效应首剂效应

依赖性

特异质反应继发反应变态反应

停药反应致癌、致畸、致突变作用1011按英文第一个字母分为A-H、U共9类A扩大反应

(augmentedreaction)

B微生物反应(bugsreaction)C化学反应(chemicalreaction)

D给药反应(deliveryreaction)E撤药反应(exitreaction)F家族性反应(familialreaction)

G基因毒性反应(genetotoxicity)H过敏反应(hypersensitivity~)

（三）按作用机制分：111212131314（一）药物方面的因素：

1.自身药理作用的影响：药物药理作用的延伸，可继发不良反应;药物作用的选择性差，出现的副作用.

2.药物及其分解产物、赋形剂等的影响:药品有效成分、分解产物及药品中的添加剂、赋形剂等均可能成为过敏源或化学刺激物而引起ADR二、引起不良反应发生的因素

3.药物剂型及用药方法：

同一药物，剂型不同，F不同可能会引起ADR同一剂型的药品，用药方法不同，也会出现ADR的差异1415种族：有些ADR在不同的种族或民族的用药者间存在差别

性别：通常ADR发生率男>女

年龄：婴幼儿、老人较成人代谢慢，更易出现ADR

个体差异：不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应

病理状态：肝肾功能减退者，常用量易致ADR

怀孕：许多药品可影响胎儿的正常发育

血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多

营养状态：饮食的不平衡亦可影响药品不良反应发生

（二）机体方面的因素：15合并用药种类与ADR发生率之间对应关系17（一）ADR因果关系的评定依据：三、ADR因果关系的评定依据与评定方法

时间相关性文献合理性撤药结果再次用药结果影响因素甄别指用药与ADR的出现有无合理的时间关系ADR是否符合该药已知的ADR类型（主要依据专业学术刊物或出版物）减量或停药后不良反应是否减轻或消失ADR症状消除后，再次用药后再次出现相同症状，停药再次消失判明反应是否与并用药物的作用、患者病情进展和其他治疗措施相关1718（二）ADR因果关系的评定方法---微观评定法

微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。

18用药及反应发生时间顺序合理；停药反应停止，或迅速减轻或好转；激发试验阳性；有文献资料佐证；已除外原患疾病等其它混杂因素影响19→依据Karch和Lasagna法我国ADR监测中心采用六级标准：（二）ADR因果关系的评定方法----微观评定法很可能肯定无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性可能待评价可能无关无法评价用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药品的ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。1920（二）ADR因果关系的评定方法----微观评定法注：表中1-5需回答的五个问题是：①用药与ADR的出现有无合理的时间关系；②所怀疑的ADR是否符合该药品已知ADR的类型；③减量或停药后，反应是否减轻或消失。④再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应。⑤所怀疑的ADR是否可用并用药物的作用、患者病情的进展或其他治疗措施的影响来解释。20＋2－10＋100＋100＋2－10－1＋20－1＋10＋100＋100＋100＋1001不良反应是否在使用可疑药物后出现2该反应以前是否有报告3可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善4再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现5是否有药物之外的其他原因引起该反应6给安慰剂后该反应是否再次出现7血液/体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度8增大/减少药物剂量反应是否加重/减轻9病人曾用过相同/类似的药物是否有相同/相似的反应10该反应是否有客观检查预以确认

21→计分推算法（Naranjo法）

（二）ADR因果关系的评定方法----微观评定法表8-2计分推算法（Naranjo法）评定因果关系等级项目

是

否

不知道注：总分≥9分：肯定；5～8分：很可能；1～4分：可能；≤0分：可疑2122（二）ADR因果关系的评定方法----宏观评定法

宏观评定法又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利于信号的进一步检验。2223（二）ADR因果关系的评定方法----宏观评定法信号加强期信号出现期信号评价期从不良反应潜伏到发现疑问

数据积累加速，即可在期刊杂志、信息刊物中见到相应报道，微弱的信号发展成强烈的疑问（或信号），对药品不良反应监测具有重要意义。信号检验期或随访期，大量信号产生后需对该产品采取相应措施的时期。2324四、药品不良反应的监测和报告系统药品不良反应的监测和报告系统是指不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应监测是上市后研究的重要内容，可以及早地监测出ADR，避免对人类的进一步损害，同时也为药品的安全性提供依据。2425四、药品不良反应的监测和报告系统—来历20世纪60年代初爆发了震惊世界的“反应停事件”

WHO1968年制订了一项国际药物监测合作试验计划并建立国际药品监测合作中心，简称乌普萨拉监测中心（UMC）

当时有10个国家参加了这项计划。其作用是收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不良反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已有104个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划，我国于1998年加入。25推测到人

病例数有限(toofew)观察时间短(tooshort)受试人群限制(toomedium-aged)用药条件限制(toohomogeneous)动物实验临床试验目的单纯(toorestricted)五.上市前临床研究局限性26�大部分药理作用；�不可避免的已知不良反应；�个体药代动力学指标；�单纯适应症的药效；◈人群使用◈人群疗效◈药物质量◈合并症,并发症◈药物经济学◈新适应症◈新ADR◈合并用药◈长期使用的效果及ADR2728四、药品不良反应的监测和报告系统—来历《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）----2011年7月1日执行1999年11月我国国家药品监督局与卫生部联合发布《药品不良反应监测管理办法（试行）》其间经2004年、2007年两次修订2829（一）药品不良反应的监测方法

自愿报告制度(spontaneousreportingsystem）

1又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药品与不良反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表，逐级上报。是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的方法，监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。2930（一）药品不良反应的监测方法

2义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）

是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报告率大为提高

3031（一）药品不良反应的监测方法

重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）

3指定有条件的医院系统报告和监测研究ADR，此法覆盖面较小，但针对性强、准确性高。4重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）由药品不良反应专家咨询委员会决定，针对一部分新药加强监测，利于及时发现未知的或非预期的不良反应，作为这类药品的早期预警系统。3132（一）药品不良反应的监测方法

速报制度（expeditedreporting）

5许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应作出“迅速报告”，在报告时间上各有解释。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）要求制药企业、经营企业和医疗机构在发现上市后的药品新的、严重的ADR应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；有随访信息的，应当及时报告；如果属于临床试验之中的药品发生药品不良反应要在7日之内报告。

3233（一）药品不良反应的监测方法

6病例报告和病例系列(casereportsandcaseseries）

病例报告是单个病人暴露某种药品并产生某种ADR的报告。病例系列是对曾暴露于相同药品的一批病人的临床结果（某种ADR）进行评价和描述形成的报告。病例报告和病例系列对于形成药物安全信号是非常有用的，但这两种方法通常均难以确定药品与ADR的因果关系，也不能对ADR的发生率进行定量评估。随着正式的自愿呈报制度的实施，这两种方法的重要性正逐渐减弱。3334（一）药品不良反应的监测方法

安全趋势分析7是检查在出现某种ADR的病人中使用某种药品的趋势,检查两种趋势是否相符，从而推测使用该药品可能是导致ADR发生的原因。优点是对快速检验某种假说的证据是极有用的，但利用这种方法进行的研究缺少有关个体的资料，难以控制其中的混淆因素，使结果易受误解。3435（一）药品不良反应的监测方法

8病例对照研究队列研究9

参见第七章相关内容3536（一）药品不良反应的监测方法

与随机对照临床试验或者队列研究相比，该方法扩大了样本量，增加了人群的代表性；文献经过定量统计分析，结果可信度更高，结论更具有说服力。但在研究对象的平均年龄、性别、疾病严重程度、药品使用剂量、服药时间等因素上不可能完全一致，在检出罕见事件方面不足。10Meta分析法

是系统综述中数据的定量统计分析方法，包括以下几个主要步骤：①提出问题，制定研究计划；②检索资料；③选择符合纳入标准的研究；④纳入研究的质量评价；⑤提取纳入文献的数据信息；⑥资料的统计学处理。36371.自发呈报系统（spontaneousreportingsystem）

是自愿而有组织的报告系统。是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的形式，是ADR的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。

（二）药品不良反应报告系统：3738需报告的药品不良反应具体分为三种：新的ADR:药品说明书中未载明的ADR；一般的ADR:药品说明书中已经标明了的且不符合严重的药品不良反应判断标准的ADR；严重的ADR:是指能引起死亡,致癌致畸致出生缺陷;对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残;对器官功能产生永久损伤;导致门诊病人住院或住院病人住院时间延长的;符合五个条件中任一项者，都属于严重的ADR（二）药品不良反应监测和报告系统：38医疗机构新的、严重的药品ADR应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品ADR应当在30日内报告；有随访信息的，应当及时报告。药品经营企业药品生产企业个人市、县级ADR监测中心省级ADR监测中心国家ADR监测中心收到严重药品ADR评价意见之日起7个工作日内完成评价工作。

严重药品ADR报告的审核和评价在收到报告之日起3个工作日内完成；其他报告的审核和评价在15个工作日内应当完成；对死亡病例15日内完成调查报告。

CFDA、原卫生部对ADR数据库中所有病例进行分析整理；发布药品不良反应警示信息通报全国药品ADR报告和监测情况；重要/重大ADR信息发布市、县级FDA市、县级卫生局省级FDA卫生厅呈报程序39各省中心WHO国家中心个人经营企业生产企业SFDA医疗机构我国药品不良反应监测现状40

国家中心（1个）省级中心（34个）31个省级中心1个解放军中心1个新疆建设兵团中心1个计生药具监测中心地市级监测机构（基本覆盖）县级监测机构（建设中）报告单位（4万个）医疗机构：53.4%生产经营企业：39%监测机构：6.4%其他：1.2%全国药品不良反应测网络4142432013年，国家ADR报表131.7万份，较2012年增长了9.0%；

国家药品不良反应监测

44近年因安全性问题采取的措施沟通发布信息通报修改说明书暂停使用撤市召回4546是指在一定时间、一定范围内根据研究目的进行病源性和药源性监测。病源性监测以患者为线索，了解用药及不良反应情况;药源性监测以药物为线索，对一种或多种药品的不良反应进行考察。集中监测常以重点医院监测和重点药物监测相结合的方法来进行。2.集中监测系统（centralizedmonitoringsystem）

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指通过一定方式将各种分散的信息（如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能会发现与药品有关的事件。

3.记录联结系统（recordlinkagesystem）成功的应用有三种：①牛津记录联结研究：发现服镇静剂与交通事故间高度相关，建议驾驶员、高空作业者、机械操作者慎用；②美国医疗资助方案的药品分析和调查研究；③处方事件监测（详见第七章）4748指在一定范围通过记录使用研究药品的每个病人的所有相关资料，提供无偏性的抽样人群，从而了解药品不良反应在不同人群（老年人、妊娠妇女、儿童等）的发生情况，计算ADR发生率，寻找易发因素。

4.记录应用系统（recordapplicationalsystem）484949505051（一）严格新药上市前的审查五、药品不良反应的防治由于ADR是药物治疗两重性的具体表现，有些是很难避免的。因此，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过严格的审批程序，包括工艺路线、质量标准、临床前药理和临床研究等内容，均应根据国家有关法令进行。药物上市前研究的监督管理应进行严格的规范，新药评审应本着实事求是的原则，对申报资料进行全面、详实、严格的审查，对疗效和不良反应进行客观评价，这是保证安全用药、减少或避免不良反应发生的最基本的安全措施。5152

药品上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但一方面动物和人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来；另一方面是临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以及试验目的的单纯等，对发生率低以及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。强化上市药品的安全性监测，充分发挥ADR监测报告系统的作用，对保障人民用药安全具有特殊的意义。

（二）加强药品上市后的安全性监测

52531．医生熟知药品的药理作用和可能的不良反应，尤其新药2．注意过敏史或药品不良反应史3．充分考虑年龄、种族差异性、孕妇及哺乳、肝肾功能状态等因素,制定符合病人实际的个体化用药方案。4．用药过程中不良反应的观察对器官功能有损害的药物使用时，须按规定检查器官功能。5．应注意药物的迟发反应。（三）加强用药过程的监管53541.立即停药

一般A型不良反应通过减量或停药会逐渐缓解甚至消失，B型不良反应常需停药更换。

2.减少药物吸收、加速排泄

采用洗胃、催吐减少药物进一步吸收；静脉输液、呋噻咪利尿、血液透析等来加速药物的排泄。

（四）及时处置药品不良反应

54553.特异性拮抗剂的使用选用特异性药理拮抗剂，减轻药品不良反应。如阿托品-毛果芸香碱；纳络酮-吗啡；鱼精蛋白-肝素等

4.对不良反应严重症状的对症治疗：如发生过敏性休克时肾上腺素、异丙嗪、肾上腺皮质激素等抢救药物的应用；对一些临床症状可对症局部用药。5556第2节药源性疾病5657药源性疾病(drug-induceddiseases，DID)

亦称药物诱发性疾病，是医源性疾病（iatrogenicdisease）的主要组成部分。药源性疾病是指在预防、治疗或诊断用药过程中，因药物或药物相互作用所引起的与治疗目的无关的不良反应，致使机体产生功能性或器质性损害而出现的各种体征和临床症状的疾病。

概念

5758药源性疾病类型5859药源性疾病类型5960（一）药物相关因素

1．药理作用相关类(副作用,毒性反应,后遗效应)用药剂量决定病变损伤的严重程度，停止用药或减小剂量则能部分改善或完全恢复正常。包括除适应症以外药物的副作用所致的疾病。其发生常受各种药动学及药效学因素的影响，是药源性疾病中最为常见的一类，发病率最高，了解药物的药理作用和作用机制可以预测。

一、引发药源性疾病的因素60612．促进微生物生长相关类（继发发应）广谱抗菌药抑制或杀灭了体内特别是肠道内的敏感菌，使体内菌群失调，导致耐药菌过度生长，从而引发各种继发的真菌感染及伪膜性肠炎等。此外，各种能抑制免疫反应的抗癌药、糖皮质激素等，也能诱发感染。本类疾病可以预测。61623．化学刺激相关类药品的化学刺激作用决定于药物及赋形剂的化学性质，化学刺激的严重程度则与药物浓度有关，与药理作用无关。例如口服药引起的食道损伤、胃肠黏膜损伤，注射药物引起的局部肿痛、静脉炎；皮肤接触药物发生的皮炎、皮肤坏死。了解药物的化学性质可以预测本类疾病。62634．基因毒性相关类有些药物可损伤人类基因，导致细胞分化异常。如己烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙（康复龙）等可致癌；孕妇服用己烯雌酚、氯丙嗪、甲氨蝶呤、白消胺、安定、苯妥英钠、阿司匹林、四环素及糖皮质激素等，可致婴儿先天畸形。63641．与病人身体状况有关如年龄、性别、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况、不良生活嗜好等，婴幼儿代谢和排泄器官功能较差，血中游离的药物浓度较高，容易发生DID；老年人应用地高辛、哌替啶后血药浓度较高，半衰期较长；应用肝素过程中易导致出血；女性在月经期或妊娠期对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产、早产的危险，这些因素是可以预测和避免的。（二）机体相关因素6465

2．与遗传代谢障碍相关类具有家族遗传性，难以预测。如G-6-PD缺乏症患者，服用氯喹、阿斯匹林、磺胺、维生素K等药物，即使很小剂量，都可致急性溶血；而高铁血红蛋白还原酶缺乏者服用上述药物则发生高铁血红蛋白症性紫绀；血浆胆碱酯酶缺乏症患者，使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹加重，呼吸停止时间延长等；药物慢乙酰化代谢异常易发生药物慢性蓄积中毒反应。6566

3．与药物过敏相关类与免疫应答的活化有关，与药理作用无关，与剂量大小无关，是难于预测的。这是一类比较常见的药源性疾病。如过敏性休克、过敏性皮疹、药物热、过敏性胆汁阻塞症等。抗生素、解热镇痛药及磺胺类是最常导致过敏反应的药物。

4．基础疾病相关类

基础疾病可改变药物的药效学，也能影响药物的代谢动力学。如一般人对阿司匹林不易过敏，但慢性支气管炎的患者对其的过敏反应发生率却高出很多。疾病影响药物动力学，如抑郁症、溃疡病、震颤麻痹、创伤或手术等使胃排空延长，延缓口服药物吸收等。66671．与给药方式相关类由药物特定给药方法而引起的疾病，其发生决定于药物剂型的物理性质和给药方式，与制剂成分的化学性质和药理性质无关。改变剂型、改变给药途径则可不发生。如植入药物引起的周围组织炎症或纤维化，口服药片卡在咽喉部，静脉注射药液中的微粒所致血管栓塞，注射液污染微生物引起的感染等。（三）用药方法相关因素6768

2．与撤药相关类发生于长期连续用药而突然停止给药或突然减小剂量后，再次用药病情得到改善或治愈。这类疾病与给药时程有关，与给药剂量无关，常见于那些精神依赖性、躯体依赖性或有反跳现象的药物。例如苯二氮卓类、阿片类、β-受体阻断剂及可乐定等。从药理学上是可以预测的。6869

3．与医药人员在用药过程中不当有关。如长期用药骤然停药所致反跳现象；联合用药时停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白结合率高及药理作用强烈的药物；给药途径不当如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡；应缓慢静注的药物若静注过快常可致药源性急症或死亡、静脉滴注时多种药品的混用等。6970二、常见药源性疾病7071717272731．追溯用药史：是诊断药源性疾病的关键

2．确定用药时间以及剂量与临床症状发生的关系是药源性疾病诊断的重要依据之一

3．询问既往用药史、药物过敏史和家族史对确立药源性疾病的诊断有很大的好处

4．排除药物以外的因素通过一定的诊疗方法排除原发疾病和其所致的并发症、继发症、患者的营养状况、环境因素造成的影响；联合应用的多种药物不能同时停用，以免延误原发病的治疗三、药源性疾病的诊断73745．进行必要的实验室检查和相关的试验

（1）有助于药源性疾病确诊的检查，如嗜酸性细胞技术、皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度监测、药品不良反应的激发试验等。这些检查为药源性疾病的诊断提供了可靠的依据。（2）受损器官系统及其损害程度的检查，如体格检查、血液学和生化学检查、器官系统的功能性检查、心电图、超声波、X线等理化检查。这些检查