第七章 抗菌药和抗真菌药课件

第七章抗菌药和抗真菌药第七章抗菌药和抗真菌药（AntimicrobialandAntifungalAgents）第七章抗菌药和抗真菌药第一节喹诺酮类抗菌药（AntimicrobialQuinolones）喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。也称吡酮酸类（PyridonecarboxylicAcids）药物按化学结构分类:可分为①萘啶酸类、②噌啉羧酸类、③吡啶并嘧啶羧酸和④喹啉羧酸类四类。

第七章抗菌药和抗真菌药一、喹诺酮类药物的发展1962年发现萘啶酸，开始该类药物的研究。该类药物具有两个显著特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第三、四代头孢菌素相比；2、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉。该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种，已上市约20个。萘啶酸第七章抗菌药和抗真菌药1.第一代喹诺酮类药物特点：抗菌谱窄（抗G-），对G+和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性大，易产生耐药第七章抗菌药和抗真菌药2.第二代喹诺酮类药物—氟喹诺酮类诺氟沙星:

对G+菌活性和G-菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染环丙沙星:

1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物特点：母核-喹啉酮-3-羧酸,

6-氟,7-哌嗪基第七章抗菌药和抗真菌药第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。第七章抗菌药和抗真菌药药效学特征：具抗G+与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力学特征有明显的改善。结构特征：6位氟，1、5、8位上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代3.第三代和第四代喹诺酮类药物第七章抗菌药和抗真菌药第四代喹诺酮类药物第七章抗菌药和抗真菌药二、作用机理(MechanismofAction)

喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。

A)DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双链切断(C)DNA片断通过此切口(D)DNA通过后，切口被封上

DNA螺旋酶催化机制

第七章抗菌药和抗真菌药三、构效关系(Structure-activityRelationships)1.结构与活性①A环是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性减弱或消失；②B环可改变；③1位:N-取代基对抗菌活性贡献很大。烷基:乙基或氟乙基等取代时活性最强；脂环烃:环丙基取代为最佳，其活性大于N-乙基物；芳烃:2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；④2位:引入取代基，其活性减弱或消失；第七章抗菌药和抗真菌药⑤5位:以氨基取代活性最好，活性约增强2-16倍；⑥6位:F的引入使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大2~17倍;对细菌细胞壁的穿透能力增加1~70倍,其抗菌活性增加约30倍。⑦7位:引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；⑧8位:以F取代为好，其口服吸收良好；若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。第七章抗菌药和抗真菌药喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将8位以氮取代时，使生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布体积增加。药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa6~8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的分配系数在2.9~7.6。第七章抗菌药和抗真菌药喹诺酮类药物的常见毒性①3，4-位易和金属离子形成螯合物——降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；

②8-位光毒性；③药物相互作用少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。第七章抗菌药和抗真菌药典型药物抗菌活性比右旋体强8-128倍，比消旋体强2倍；水溶性好，是消旋体的8倍，更易制成注射剂；毒副作用小（副作用发生率2.77%）。第七章抗菌药和抗真菌药Synthesisoflevofloxacin第七章抗菌药和抗真菌药第二节磺胺类药物及抗菌增效剂（AntibacterialSulfonamidesandAntibacterialSynerists）第七章抗菌药和抗真菌药一、发展概述(DevelopmentHistory)磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。是第一类人工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，开创了化学治疗的新纪元。第七章抗菌药和抗真菌药1932年发现Prontosil生色基团、生效基团Domagk体外实验无效1935年发现Sulfanilamide（SN）,确定了其是这类化合物有效的基本结构。到1946年共合成了5500余种磺胺类化合物，其中有20余种在临床上应用。磺胺第七章抗菌药和抗真菌药第一个时期：

1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。第二个时期：开始在20世纪50年代，目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用；发现一些口服吸收快、中效乃至长效的磺胺药物。第七章抗菌药和抗真菌药抗菌增效剂--二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂

第七章抗菌药和抗真菌药二氢叶酸还原酶抑制剂两性化合物典型药物第七章抗菌药和抗真菌药三、磺胺类抗菌药物的作用机制Wood-Field学说叶酸的成分第七章抗菌药和抗真菌药磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的干扰第七章抗菌药和抗真菌药第三节抗真菌药物

（AntifungalDrugs）现状——深部的真菌感染发病率上升抗生素的滥用皮质激素的大量使用继发感染第七章抗菌药和抗真菌药目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物；③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂；④不影响膜上麦角甾醇的药物。第七章抗菌药和抗真菌药多烯类抗生素一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物两性霉素B大环内酯；共轭七烯；C19氨基糖苷；毒性大制霉菌素A1大环内酯；六烯；C19氨基糖苷；毒性大第七章抗菌药和抗真菌药二、麦角甾醇生物合成抑制剂——唑类作用靶点甾醇14α-脱甲基酶第七章抗菌药和抗真菌药1、咪唑类结构特点：1）乙醇取代物；2）OH醚化；3）C-1手性，与芳环直接连接；4）C-2与咪唑环连接。2、三氮唑类口服，广谱，副作用小；蛋白结合率低，生物利用度高；透过中枢。1980年合成，广谱，作用强第七章抗菌药和抗真菌药唑类药物的构效关系

1、分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，当被其他基团取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。2、氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。3、苯环4位取代基有一定的体积和电负性，2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。4、R1、R2上取代基活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环结构。该类药物的抗真菌活性较强，但体内治疗时肝毒性较大，为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。5、氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，（1R,2R）立体异构与抗真菌活性有关。第七章抗菌药和抗真菌药三、麦角甾醇生物合成抑制剂——烯丙胺类和鲨烯环氧化酶抑制剂硫代氨基甲酸酯——浅表烯丙胺第七章抗菌药和抗真菌药氟唑康的合成第七章抗菌药和抗真菌药重点提示