大鲵粘液原创医用生物新材料研究20150525

3/6大鲵粘液原创医用生物新材料研究重庆馗旭生物科技股份有限公司2015年5月13日摘要我们的初步研究结果表明大鲵粘液具有优异生物材料性能，是目前能够见到的最有价值的天然材料之一。组织粘合剂、3D生物打印材料是市场前景巨大的新兴生物材料，因此，利用大鲵粘液优异材料性能，对大鲵粘液进行原创性医学生物新材料的研发，可研发组织粘合剂、3D生物打印材料及多种医用生物材料，市场前景极其巨大，而且这一应用目前在国际上完全空白，急需强力推进研发，突破关键技术，建立自己的科学技术基础和完全自主知识产权。一、立项依据（一）天然来源医用生物材料具独特优势，市场前景巨大1.医用生物材料是医药行业基础，是朝阳产业和支柱产业生物医用材料产业以高于20%的年增长率持续增长，2008年市场已逾1400亿美元，正在成长为世界经济的一个支柱性产业。2013年，我国医疗器械销售额达2800亿美元，年增长率约为20%，其中生物医用材料销售额约为1200亿美元，年增长率大于25%。2005年底，国务院颁布的《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020）》把生物医用材料列入“重点领域及其优先主题”。2.国内缺乏原创性高技术生物医用材料产品我国作为人口大国，对生物医用材料和制品需求巨大，市场年增长率已高达30%以上，但迄今尚未形成我国现代高技术生物医用材料产业，所占世界市场份额不到3%，且高技术产品仍依靠进口。3.天然来源且性能优异的医用生物材料是具独特优势，目前医用材料的研究热点1）天然生物材料历经了长期的进化，其微结构和与之相对应的力学性能趋于最优化，所表现出的材料的优异强韧性及功能适应性，是传统人工合成材料无法比拟的。2）天然生物材料经过加工后用于人体组织和器官的修复，具有很好的生物相容性，在某些领域已经出现了取代传统生物医学材料的趋势。比如冠昊生物和北京天新福的衍生材料生物膜在市场份额上明显抢占了以强生和贝朗为代表的高分子材料膜。（二）组织粘合剂相比传统缝合及固定材料具诸多优点，但目前临床用产品毒性较强、缺点明显，限制其进一步应用组织粘合剂是指能够在体内聚合，由此引发组织间或组织与非组织（如植入体）间的粘合，并且具有控制流血（止血）及阻止气体和液体流动（密封）等功能的一类生物材料。相对于临床传统的固定及缝合材料或器械（如缝合线、铆钉等），组织粘合剂具有使用方便、创伤小、使用过程痛苦小、术后不需要移除和手术疤痕小等优点，并且还能够作为止血、抗菌和消炎药物的载体实现药物的定点释放，因此在临床上具有广阔的应用潜能。目前临床上广泛应用的的组织粘合剂主要是氰基丙烯酸酯和纤维蛋白胶，但由于各自的固有缺点均无法成为理想的组织粘合剂。尽管新型氰基丙烯酸酯的合成工作尚在开展，但其聚合物膜易碎，活动组织中可能会发生移位，且难以应用于大面积伤口，特别是其不利的组织反应和引起实验动物的肿瘤限制了其进一步应用。纤维蛋白胶从人和动物血液中提取，固化缓慢，机械强度差，并且具有病毒感染的危险，而且不能与机体组织共价结合。此外，明胶胶（GRForGRFG）、聚乙二醇（PEG）水凝胶、聚氨基甲酸酯粘合剂（polyurethanes）等其它组织粘合剂也有一定的应用。明胶胶（源自生物体）为一类用明胶-间苯二酚-福尔马林或明胶-戊二醛制成的组织粘合剂，尽管其提供了高粘合性，但福尔马林或戊二醛会与靶组织的蛋白质进行交联反应，产生组织毒性。聚乙二醇（PEG）水凝胶溶的胀率超过400%，且其粘合性需要相对干的表面。聚氨基甲酸酯粘合剂（polyurethanes）中使用的物质芳香族二异氰酸酯对生物体是有毒的。另外一种来源于海洋贻贝足丝的足丝蛋白（footprotein，fP），具有高强度、高韧性、防水性、不同表面高粘性、无毒性、可控生物降解性，其粘度超过绝大多数的粘胶，被广泛应用于生物粘合剂的研发。但贻贝粘蛋白的极低提取产率和高生产成本大大限制了该粘合剂的用途。大约从10000个贻贝中才能制备1g粘附蛋白，使贻贝足丝蛋白成本十分高昂，难以实际临床应用。目前贻贝粘附蛋白产品仅被用于组织细胞培养。相关产品有：1.代表性产品Cell-Tak™CellandTissueAdhesive（BDBioscienceClontech），提取的Mefp-1和Mefp-2混合物，1mg包装售价在1000RMB/mg以上；2.MAP（SwedishBioScienceLab.），是提取的Mefp-1；3.GenexCorp的AdheraCellTM产品；4.中国贝瑞森公司“优菲克斯”抑菌制剂和“优贝瑞康”创面修复材料。（三）3D生物打印是新一轮科技革命和产业变革的重大机遇，其最关键的因素是生物打印材料3D生物打印就是借助影像技术（CT、MRI）资料的辅助，应用计算机辅助设计技术虚拟出待构建体的三维结构，然后利用相应的材料，逐层创建出实体的一种组织工程学技术。3D生物打印已经成功用于多层皮肤、骨、人工血管、气管夹板、心脏组织、软骨结构，及用于科研、药物发现和毒理学研究的组织模型。3D生物打印最关键的因素是打印材料。2015年2月，市场研究公司SmarTech称，2014年用于医疗的3D打印材料销量达到5000万美元，到2020年这个数字将会增加近7倍，达到3.45亿美元。这意味着，3D打印材料的市场规模要比3D打印硬件设备更大。材料市场的这一巨大增长的主要驱动力来自于对定制化的医疗植入物和3D打印器官模型迅速扩大的需要。而且以上数字并未考虑3D生物打印技术可能的突破对于市场的影响。目前有几家公司正在研究这项有可能永远改变生物移植方式的技术。中国工业和信息化部、国家发展和改革委员会、财政部2015年2月28日联合印发《国家增材制造产业发展推进计划（2015-2016年）》，提出到2016年，初步建立较为完善的增材制造（3D打印）产业体系，产业销售收入实现快速增长，年均增长速度30%以上，整体技术水平与国际同步。《计划》要求3D打印要成为新药研发、临床诊断与治疗的工具，完善个性化3D打印医疗器械在产品分类、临床验证、产品注册、市场准入等方面的政策法规。在3D打印材料方面，《计划》提出要着力突破增材制造专用材料，针对航空航天、汽车、文化创意、生物医疗等领域的重大需求，突破一批增材制造专用材料。其提出的医用增材制造专用材料包括：胶原、壳聚糖等天然医用材料；聚乳酸、聚乙醇酸、聚醚醚酮等人工合成高分子材料；羟基磷灰石等生物活性陶瓷材料；钴镍合金等医用金属材料。（四）大鲵粘液具有优异材料性能，可研发系列原创性生物医学新材料，可望提供天然来源、无毒、性能优异、来源充足的组织粘合剂和3D生物打印专用材料当大鲵皮肤受到外界刺激时，其皮肤粘液腺即可分泌大量白色乳状的粘液，目前认为其主要成分是蛋白和糖蛋白。目前我们的初步研究结果表明：大鲵粘液为天然生物来源、生物相容性好、粘性好、可生物降解，具有开发成为生物粘合剂及其衍生产品的优异性能，优于海洋贻贝足丝蛋白；具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗疲劳、免疫增强、降血压、保肝等附加功能；产量充足，可重复大量采集，实现规模化生产。大鲵粘液可研发成为组织粘合剂、生物止血剂、用于组织再生和填充的植入材料、递送生物学活性物质或药物的载体等。因此，利用大鲵粘液优异材料性能，对大鲵粘液进行原创性医学生物新材料的研发，可研发生物粘合剂、3D生物打印材料及多种医用生物材料衍生产品，市场前景极其巨大，而且这一应用目前在国际上完全空白，急需强力推进研发，突破关键技术，建立自己的科学技术基础和完全自主知识产权。二、研究内容（一）大鲵粘液组织粘合剂研究研究大鲵粘液的材料特性、活性成分及粘性机理，研发可用于各种组织粘合的生物粘合剂，包括软组织粘合和硬组织粘合、体表粘合及体内组织器官粘合。1.大鲵粘液材料特性研究1）材料特性鉴定：鉴定大鲵粘液的粘合特性、形貌特性、理化特性、自修复特性、抗菌性等基本材料特性。2）活性成分及粘性机理研究：大鲵粘液成分分析鉴定，粘性成分分离纯化，粘性机理研究。2.大鲵粘液组织粘合剂产品研究1）产品工艺：研究产品的溶解特性、粘性活性保持方法、产品形态、产品适应症、产品包装方法、产品灭菌条件、产品保存条件等，确定产品标准。2）产品评价：对产品进行体外和体内（动物试验）的粘合性能、生物安全性、生物相容性等生物学评价，获得临床试验许可，形成产品申报资料。（二）大鲵粘液新型3D生物打印材料研究将大鲵粘液优异粘附性能及材料性能引入3D打印生物材料，研发新型3D生物打印专用材料。1.打印性能研究：研究适合的粘度系数、胶凝化方法、流变特性，以便于生物打印机处理和操作。2.生物相容性：研究打印材料的生物相容性，评价机体局部和整体反应，及细胞功能持性。3.降解性动力学和副产品：研究打印材料的降解动力学，评价其毒性、溶胀及收缩特性。4.结构和机械特性：明确材料的结构和机械特性，适于不同组织的生物材料打印。5.材料的仿生性：针对不同组织，研究打印材料的的结构、功能和动力学特性。三、预期目标（一）明确大鲵粘液的材料学特性（二）明确大鲵粘液的活性成分及粘性机理（三）完成1个大鲵组织粘合剂产品前期研究（四）完成1个大鲵粘液3D生物打印专用材料产品前期研究（五）申报国家发明专利8-10项（六）发表高水平SCI论文3-5篇。四、工作基础（一）研究团队已组建以加拿大2017年生物材料大会主席邢孟秋教授为首的包括生物材料、组织工程、生物工程、临床医学专家在内的一流高水平研发团队，包括第三军医大学魏泓教授、澳门科技大学姜志宏教授、河南师范大学副校长徐存栓教授、南方医科大学邱小忠教授、第三军医大学烧伤研究所所长吴军教授、第三军医大学朱楚洪教授、西南大学付志锋教授、重庆市畜牧科学院葛良鹏研究员。邢孟秋教授简介：主要从事生物材料、纳米技术和组织工程研究，发表国际学术论文46篇，其中第一作者或通讯作者33篇，参编国际专著5部。加拿大Manitoba大学生物材料和纳米技术教授、加拿大生物材料理事会副理事长、加拿大2017年生物材料大会主席、California大学Davis分校博士、麻省理工学院和哈佛医学院博士后。（二）前期研究表明大鲵粘液具有优异材料性能公司与加拿大Manitoba大学、第三军医大学合作，原创性地对大鲵粘液开展医用生物材料研发，实验表明大鲵粘液具有高粘附性及优异材料性能，初步建立了大鲵粘液提取、冻干、溶液化、薄膜化、支架化、3D打印、组织粘合、创面修复等系列技术，为研发组织粘合剂、3D生物打印材料、创面修复材料、生物止血剂、用于组织再生和填充的植入材料、递送生物学活性物质或药物的载体等系列生物材料产品奠定了基础。邢孟秋教授认为这是其见过的最有价值的天然材料之一。（三）专利申报已和北京同恒源知识产权代理有限公司建立战略合作关系，进行专利群战略布局，系统保护原创性知识产权，公司获得重庆市知识产权局2014年度专利分析项目资助。目前已申报国家发明专利6项，拟申报中国专利金奖。（四）大鲵粘液蛋白组学研究与河南师范大学、第三军医大学合作完成大鲵粘液、皮肤、蜕