第五章　消化系统药物

1/1第五章消化系统药物第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents要求：

1.熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。

掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。

了解西咪替丁的合成路线。

2.熟悉止吐药的结构类型和作用机制。

掌握昂丹斯琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。

了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。

了解昂丹斯琼的合成路线。

3.掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。

了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。

了解促动力药的作用。

4.掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。

了解水飞蓟素、熊去氧胆酸的结构特点及用途。

了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。

第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents一、消化性溃疡1.概念发生在胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用所引起的胃粘膜损伤2.机理胃酸分泌过多，粘膜的抵抗力下降二、幽门螺旋杆菌（HP）侵袭1.HP感染:损害了控制胃酸分泌的反馈机制2.HP分泌的尿素酶将尿素分解为NH3与CO2,使胃内的ｐＨ值升高,从而使胃泌素分泌的抑制作用减弱,胃酸分泌的反馈机制受到损害。

3.ＨP感染可导致粘膜局部的pH值升高,但是总的胃酸分泌量却是增高的。

三、胃壁细胞分泌胃酸的过程四、分类根据药物的作用机制1.中和过量胃酸的抗酸药2.从不同环节抑制胃酸分泌的抗胆碱能药物，H2受体拮抗剂，抗胃泌素药和质子泵制剂3.加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药五、H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂的研发历程1.20世纪60年代中期，发现胃壁细胞里存在组胺H2受体2.Na-胍基组胺有拮抗H2受体的作用3.侧链端基换为甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide）4.Burimamide中次甲基换为S，环上5位接上甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）5.用电子等排体胍的取代物替换硫脲基6.在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，制得Cimetidine(一)西咪替丁Cimetidine1.化学名：

N-氰基-N-甲基-N-[2-[[（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基]硫基]-乙基]胍N-Cyano-N-methyl-N-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine2.理化性质1)本品对湿、热稳定2)在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解3)与铜离子结合生成蓝灰色沉淀4)灼热放出硫化氢，使醋酸铅试纸显黑色3.药理作用1)临床：

活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发2)对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效3)中断用药后复发率高，需维持治疗4)副作用：

长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用4.化学合成5.结构改造(二)盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride1.化学名：

N-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐N-[2-[[[5-[（dimethylamino）methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N-methyl-2-nitro-1，1-ethenediaminemonohydrochloride2.理化性质1)易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色变深2)存在顺反两种异构体，药用其反式体，顺式体无活性3)灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色六、质子泵抑制剂1.质子泵：

即H/K-ATP酶，催化胃酸分泌的第三步即最后一步2.质子泵抑制剂:是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂,作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小3.研究历程1)早期的抗病毒药物吡啶硫代乙酰胺2)苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（Timoprazole）3)奥美拉唑4)吡啶环的4位引入含氟烷氧基，得到Lansoprazole5)可逆质子泵抑制剂SCH32651和SKF96067(一)奥美拉唑OmeprazoleNONHNOSO1.化学名：

（R，S）5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基）-1H-苯并咪唑（R，S）5-methoxy-2-（4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl）benzimidazole2.理化性质1)具光学活性，药用其外消旋体2)单一光学活性S体，吡帕拉唑（Perprazole）3)具弱碱性和弱酸性4)水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存3.作用机理OmeprazoleSpiroderivateSulfenicacidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)HNNONSOOH-H2O+H2ONNNSOOHNNONSOSEnzymeSulfenamide4.药理作用1)口服后在十二指肠吸收，选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中24小时之久2)临床：

十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高Cimetidine或Ranitidine无效的卓、艾二氏综合症3)比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少5.化学合成NHNOSHNaOCH3/MeOHNOHONOClSOCl2NONHNOSONONHNOSm-Cl-C6H4-COOOH第二节止吐药Antiemtic一、呕吐1.是人体的一种本能，可将食入胃内的有害物质排除2.可能妨碍饮食，导致失水，紊乱，失调，障碍，甚至发生食管贲门粘膜裂伤等并发症3.某些疾病，妊娠，癌症病人的放射治疗和药物治疗等都可引起恶心呕吐二、止吐机理呕吐神经反射环受多种神经递质影响脑干的极后区有丰富的多巴胺受体、阿片受体和5-HT3受体,孤束核富有脑啡肽、组胺和Ｍ胆碱受体,外周的小肠壁内神经丛也有5-HT3受体三、分类根据其拮抗的受体1.抗乙酰胆碱受体止吐药地芬尼多Difenidol2.抗多巴胺受体止吐药硫乙拉嗪Thiethylperazine3.5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼Ondansetron4.抗组胺受体止吐药(一)5-HT3受体拮抗剂5-HT3ReceptorAntagonists研究历程1.高剂量甲氧氯普胺（Metoclopramine）对抗抗癌药顺铂引起的恶心、呕吐2.以5-HT和Metoclopramine作为先导化合物3.以Metoclopramine作为先导化合物昂丹司琼OndansetronNNNOH1.化学名：

（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，4-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-carbazol-4-one2.研究进展1)八十年代，作为止吐药开发研究2)1990年上市3)临床用其外消旋体；光学活性的（R）体现正作为新药申报4)用作抗焦虑抑郁症与精神分裂症，继续进行临床研究3.药理作用1)化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，作用5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射2)强效，高选择性的5-HT3受体拮抗作用3)临床：

癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗，预防和治疗手术后的恶心和呕吐4.化学合成NHONHOBrOONH2BrNNHONNNONHNNNOIi-PrOH(CH3)2NH,(HCHO)nCH3IHClH2ONNNOHCl2H2O5.5-HT3受体拮抗剂的基本药效结构现已公认芳环，羰基，和碱性中心是必要组成也有学者认为羰基只是一接受氢质子的化学结构(二)其他止吐药OtherAntiemtic盐酸地芬尼多DifenidolHydrochlorideOHNHCl1.化学名：

1，1-二苯基-4-哌啶-丁醇盐酸盐1-diphenyl-4-piperidinobuta-1-nolhydrochloride2.化学合成3.药理作用1)作为抗乙酰胆碱受体止吐药2)可以改善椎底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，对各种中枢性，末梢性眩晕有治疗作用3)有止吐及抑制眼球震颠作用，可用于运动病马来酸硫乙拉嗪ThiethylperazineMaleateNONNSS2OOHOH习题1.奥美拉唑的作用机制是A.组胺受体H2抑制剂B.羟甲戊二酰辅酶A还原酶C.质子泵抑制剂D.血管紧张素转化酶抑制E.组胺受体H1抑制剂答案C2.下列药物中哪个是呋喃类H2受体拮抗剂A.西眯替丁B.法莫替丁C.昂丹司琼D.雷尼替丁E.奥美拉唑答案：

D3.下面哪些性质与奥美拉唑相符A.为无活性的前药，在体内转化为活性物质B.为两性化合物，易溶于碱液，在强酸中易分解C.用于治疗消化道溃疡D.H2受体拮抗剂E.分子中含有亚磺酰基和苯并咪唑结构答案：

ABCE第三节促动力药Prokinetics一、促动力药促使胃肠道内容物向前移动的药物，用于治疗胃肠道动力障碍疾病，如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻二、分类多巴胺D2受体拮抗剂Metoclopramine外周性多巴胺D2受体拮抗剂Domperidone作用于乙酰胆碱药Cisapride(一)西沙必利Cisapride1.化学名：

（）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺（）cis-4-Amino-5-chloro-N-{1-[3-（4-fluerophenoxy）-propyl]-3-methoxy-piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamide2.结构特征OFONClH2NNHOO1)一类苯甲酰胺的衍生物2)顺式：

分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧3)C-3，C-4均有手性，有四个光学异构体4)药用其顺式的两个外消旋体3.研发历程1)早期的止吐药MetoclopramineOClNHNH2NO2)DomperidoneONHNNHNNOCl3)3位氧代哌啶衍生物对侧链进行替换4)合成了大量的哌嗪1位不同取代的衍生物5)开发上市了优秀的促动力药CisaprideNOOOHNLORClH2NONHO4.体内代谢5.药理作用1)可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动2)可能是激活了5-HT4受体而起作用3)临床：

各种以胃肠动力障碍为特征的疾病（胃轻瘫、反流病）4)副作用：

罕见的、可危及生命的心室心律失常6.系列衍生物(二)甲氧氯普胺Metoclopramide1.理化性质1)含叔胺和芳伯胺结构，具有碱性2)与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失2.药理作用1)系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐的作用2)改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良有效3)对反流病效果不佳4)大剂量时用作止吐药5)副作用：

锥体外系症状，常见嗜睡和倦怠3.化学合成Me2COCl2OONHOOOONHClOOH2NNNHNONHClOOH2ONHNOH2NClO,K2CO3(CH3)2SO4EtOHH2SO4,MeOH,Ac2O,OHOH2NOHOOH2NOHOONHOHO(三)多潘立酮DomperidoneONHNNHNNOCl1.化学名：

5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮2.药理作用1)较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂2)促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空3)增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩4)也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力，对小肠和结肠平滑肌无明显作用第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases一、肝病辅助治疗药肝病的引发因素1.病毒、细菌、原虫等病原体感染2.毒素、化学药物的损害3.遗传基因缺陷所致代谢障碍4.自身免疫抗体反应异常(一)联苯双酯BifendateOOOOOOOOOO1.化学名：

4，4-二甲氧基-5，6，5，6-二次甲二氧-2，2-二甲酸甲酯联苯4，4-dimethoxy-5，6，5，6-dimehtyl-enedioxy-2，2-dimethoxycarboxyl-biphenyl2.发生与发展1)中药五味子2)七○年代初，发现蜜丸和粉剂能降低SGPT3)五味子仁的乙醇提取物制成五仁醇片剂上市4)从五味子醇提物中分离到七种单体，作为先导化合物5)70年代最终将五味子丙素体的中间体Bifendate开发上市6)75年合成、并发现其保肝作用7)77年开始临床使用8)83年研制成功滴丸新剂型9)95年，药典收载3.理化性质1)有二种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体2)异羟肟酸铁盐试验显暗紫色3)在浓硫酸作用下产生甲醛，后者能与变色酸形成紫紫色的产物4)有联苯的特征紫外吸收带2781nm，用于定性和定量分析4.体内代谢5.药理作用1)使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用2)临床：

迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者3)远期疗效不巩固，停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升，但继续服药仍有效6