发育生物学胚胎发育的信号传导途径省公开课一等奖全国示范课微课金奖课件

发育中信号传导1/71细胞通讯：一个细胞发出信息经过介质传递到另一个细胞，并使之产生对应反应。CELLCOMMUNICATION2/71细胞间通讯在胚胎发育中起关键作用。细胞本身分化命运也受到周围细胞影响。

信号传导是细胞间通讯主要形式。CELLCOMMUNICATION3/71信号传导：由信号细胞产生信号分子(signalingmolecular),诱导靶细胞(targetcell)发生某种效应。靶细胞通常经过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引发细胞发生反应，这一过程称为信号传导(signaltransduction)信号传导4/71Embryogenesisiscontrolledbysurprisinglyfewsignaltransductionpathways:TGFβ/BMPSerine/ThreoninekinasereceptorsReceptorTyrosinekinasessuchasFGF,EGF,IGF,InsulinWntsSonicHedgehogNotchNuclearhormonereceptorsOnlyafewsignalingpathwayspatterntheembryo,buttherearehundredsofdifferentiatedcelltypesinthehumanbody.Thesamesignalscantriggerdifferenttypesofcelldifferentiationresponsesincellsofdifferentdevelopmentalhistory.Fig.95/71信号传导6/71

信号分子

信号分子：化学分子与受体结合传递信息化学本质：蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物等。信号传导基本过程7/71信号传导基本过程受体与信号接收受体：是一个能识别和选择性结合某种配体大分子物质，多为糖蛋白。特异性（结合特异性和效应特异性）、饱和性、高度亲协力8/71信号传导基本过程受体分类细胞内受体细胞表面受体类固醇激素受体9/71信号传导基本过程第二信使与信号转导胞外化学信号不能进入胞内，它作用于细胞表面受体，而造成产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最终产生一定生理效应，第二信使降解使其信号作用终止。胞内5种最主要第二信使：

cAMPcGMPCa2+

二酰基甘油（DAG）肌醇三磷酸（IP3）10/71信号传导11/71Commonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopment12/71Commonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopment13/71Commonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopment14/71Commonintercellularsignalsinvertebrate

embryonicdevelopment15/71

TGFß(TransformingGrowthFactorß

)：分泌性信号分子.30多个组员，可分为TGFß、BMP(BoneMorphogeneticProteins)、Activin等亚类。

早期发育中起关键作用：

-TGFß1,2,3,5参加基质形成和细胞分裂调整；

-BMP因子在脊椎动物及果蝇胚胎背-腹轴图式形成过程中含有主要作用；

-

Nodal(BMP因子亚类)脊椎动物胚胎中胚层图式形成及左-右轴建立过程中起关键作用。TGF-b信号传导路径16/71TGFßSuperfamily17/71TGFßSuperfamily18/71TGF-b信号传导路径受体含有丝氨酸/苏氨酸活性，I型受体富含甘氨酸与丝氨酸区域(GS区域)

配体结合II型受体后，TbR-II会磷酸化I型GS区域使其活化。19/71TGF-b信号传导路径20/71TGF-b信号传导路径21/71TGF-b信号传导路径22/71Amutantactivinreceptorblocksmesoderminduction23/71Amutantactivinreceptorblocksmesoderminduction24/71TheWntsignalingpathway

wnt基因家族编码一类分泌性信号分子.果蝇:wingless

早期胚胎发育中主要功效：

-脊椎动物胚胎体轴建立和分化；

-果蝇分节等25/71Wnt/ß-catenin路径经典Wnt路径(Canonical);ß-catenin:

转录效应因子，果蝇中：Armadillo

Wnt受体Frizzled(Fz)，7次跨膜蛋白，其N端膜外区域富含Cys区域，是与Wnt配体结合区域。Wnt/ß-catenin信号活化还需辅助受体LRP5/6(果蝇中同源蛋白为Arrow)26/71Wnt/ß-catenin路径

Wnt信号未激活时：ß-catenin与GSK3、APC和Axin组成蛋白复合体，ß-catenin被GSK磷酸化，经过泛素-蛋白酶体路径被快速降解。Ubiquitindegradation27/71Wnt/ß-catenin路径Wnt与Fz/LRP6结合后，诱导Axin与LRP6膜内部分结合，使原蛋白复合体解聚。同时Fz可经过Dishevelled(Dsh)抑制GSK3活性，ß-catenin不被降解，进入核内与T-细胞因子(TCF)家族转录因子一起激活靶基因(如xnr3等)转录。28/71TheWntsignalingpathwayUbiquitindegradation29/71Wnt/ß-catenin路径30/71Wnt/ß-catenin路径

Inadultcells,ifthegeneforAPCorß-cateninismutatedsuchthattheycannotbindtogether,ß-cateninisconstitutivelyallowedintothenucleus,causingittoactivatecertaincelldivisiongenesandinitiatetumors。31/71TheWntsignalingpathway32/71

平面细胞极性路径：细胞骨架调整。经过G蛋白引发胞内钙离子释放。33/71

Hedgehog(Hh)家族是一类分泌性信号分子.胚胎发育中主要功效：

-脊椎动物sonichedgehog(Shh)参加神经系统背-腹轴图式形成及肢发育；Indianhedgehog(Ihh)参加骨骼发育。

-果蝇体节形成等TheHedgehogsignalingpathway34/71SonichedgehogGeneExpressionShownbyInSituHybridizationintheChick35/71HedgehogsignalingpathwayHh受体Patched(Ptc,12次跨膜蛋白)，会抑制另一个7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)活性。Cubitusinterruptus(Ci):转录效应因子(其脊椎动物中同源蛋白是Gli)无Hh配体时，Smo没有活性，Ci蛋白与Cos2、Fused(Fu)和SuppressorofFused[Su(Fu)]形成复合体结合于微管上。Ci进而被PKA磷酸化并Slimb依赖性地被蛋白酶分解，其分解产物是一个转录抑制因子，入核抑制Hh靶基因转录

。36/71Hedgehogsignalingpathway当Hh与Ptc结合时，对Smo抑制作用解除，Smo活化会促进Cos2/Fu/[Su(Fu)]复合体磷酸化而从微管上解离下来，同时可抑制PKA/Slimb活性，从而抑制Ci裂解。完整Ci入核结合转录激活辅助因子CBP,激活对应Hh靶基因表示。37/71TheHedgehogsigalingpathway38/71Hedgehog信号传导路径39/71

Notch是一个很大单跨膜受体蛋白(~2500氨基酸)，其配体统称为DSL配体。Notch信号只能作用于相邻细胞之间。胚胎发育中主要功效：

-神经细胞分化；

-脊椎动物体节发育等TheNotchsignalingpathway40/71TheNotchsignalingpathway

Notch信号经过膜内蛋白水解机制，配体与受体结合后，Notch经过两次断裂形成游离Notch细胞内区域(Notchintracellulardomain,NICD),NICD入核后与CSL家族转录因子结合，激活Notch靶基因表示。41/71Notch/Delta信号传导路径42/71大多数生长因子(如EGF、FGF、NGF、IGF、VEGF、Ephrin等)细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinase,RTK)家族，单跨膜蛋白，胞内部分带有酪氨酸domain,含有酪氨酸激酶活性。胚胎早期发育中主要功效：

-神经系统图式形成，肢发育；

-脊椎动物体节形成等TheRTKsignalingpathway43/71RTK主要激活MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)信号传导路径:一系列激酶介导级联磷酸化反应。Itismainlycomposedof3subtypesofkinases:ERK,JNKandp38.MAPKsignaltransductionisastrictlyregulatedcascade:SpecificMAPKisactivatedbyspecificMAPKKwhichisactivatedbyspecificMAPKKKfollowingcertaincellularstimuliorstress.Thepathwayactivationwillleadtodifferentbiologicalconsequences.Deregulationofthispathwayhasbeenfoundinmanytypesofcancers.44/71MAPKSignalingCascades45/71FGFExpressionandSignaling46/71酪氨酸激酶受体家族，胞内部分带有酪氨酸domain,含有酪氨酸激酶活性，胞外有富含半胱氨酸区域。TheRTKsignalingpathway47/71接头蛋白含SH2结构域，可识别并结合磷酸化酪氨酸残基48/71RTKsignalingpathway

配体结合后，受体本身磷酸化，接头蛋白、GNRP使RAS结合GTP活化，GAP则抑制RAS活性。系列磷酸化，ERK入核并磷酸化各种转录因子，从而调整其转录活性。49/71RTKsignalingpathway50/71有些RTK(如FGF受体）可激活蛋白激酶C路径51/71一些生长因子(如干扰素等)及部分RTK可激活STAT路径。在血细胞和骨骼生长与分化过程中发挥主要作用。TheJAK-STATsignalingpathway52/71

配体结合后，受体二聚体化，使得与膜受体结合两个JAK分子相互靠近而发生磷酸化，深入磷酸化STAT,入核并调整转录活性。53/71Stat信号传导路径54/71TheRAsignalingpathway视黄酸(retinoicacid,RA)是一类小分子脂溶性信号分子，可自由经过细胞膜和核膜.其受体主要在细胞核中。胚胎发育中主要功效：

-脊椎动物神经系统前-后轴图式形成及肢再生。

55/71RetinoicacidreceptorisaDNA-bindingproteinthatworksasaligand-activatedtranscriptionfactor.Manyhydrophobichormonereceptorsworkinthisway.Nuclearreceptorsworkverydifferentlyfromcellsurfacereceptors.

(RA)RAFig.2256/71

(RA)RAFig.22无配体时，RA会结合一类转录抑制因子，抑制靶基因转录

。当RA受体与配体结合时，其构象发生改变，会转而结合一类转录激活蛋白，激活靶基因表示。57/71RAREHoxcomplexeshavearetinoicacidreceptorresponseelement(RARE)intheDNAbeforeparalogue1.ThisDNAenhancerelementcontrolsexpressionofmanygenesinthecomplex.Inretinoicacidteratogenesis,Hoxgeneexpressionbordersmoveintomoreanteriorregions.Fig.2358/71Signaltransductionacrosstheplasmamembranecancauseacascadeofeventsthatamplifythesignalanddistributeittoinfluenceseveralcellprocessesinparallel.信号活性调控59/71信号活性调控

对配体活性调整：有些配体合成后要经过加工或修饰才有功效。如Hh蛋白在成熟过程中被棕榈酰化等。有些配体还存在分泌型或膜结合型结合因子，如Hip是一个跨膜Hh结合蛋白，可与Patched竞争Hh并抑制其活性，调整对应信号路径在胚胎中区域性活化含有主要作用。60/71信号活性调控

对受体活性调整：Wnt辅助受体LRP5/6正确折叠需要分子伴侣Mesd分子作用。Nodal路径活化需要辅助受体Cripto功效。61/71信号活性调控

对信号路径中转录效应因子活性调整：常见信号活性调控机制，对转录效应因子浓度或稳定性调整。泛素-蛋白酶体路径(ubiquitin-proteasomepathway)参加了各种效应因子如：Wnt路径中β-catenin,Hh路径中Ci，TGFβ路径中Smad，Notch路径中NICD等。或者抑制其向核内转运，如MAPK可磷酸化Smad，抑制其转运。62/71信号活性调控

信号活性负反馈调整：一个信号路径活化会激活对应信号路径负调控因子表示，组成一个负反馈调整环路，从而抑制对应信号路径过分活化。如Wnt信号激活可降低其受体Fz