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文档简介
嗜铬细胞瘤的诊治进展嗜铬细胞瘤的诊治进展嗜铬细胞瘤的诊治进展前言嗜铬细胞肿瘤ChromaffinCellTumours肾上腺内的嗜铬细胞瘤Phaeochromocytomas(PHEO)肾上腺外的嗜铬细胞瘤extra-adrenalphaeochromocytomas或副神经节瘤Paragangliomas嗜铬细胞瘤的诊治进展前言对“10%肿瘤”的质疑
10%ofpheochromocytomasaremalignant10%arebilateral10%areextra-adrenal(ofwhich10%areextraabdominal)10%arenotassociatedwithhypertension10%arehereditary.
Recentdevelopmentsinpheochromocytomaresearchhavechallengedtheconceptofpheochromocytomaasthe10%tumor.Inparticular,itappearsthatfarmorethan10%ofthetumorsarehereditary.嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断基因背景1.遗传型PHEO1)多发性内分泌瘤病II型(MultipleEndocrineNeoplasiaType2,MEN
2A、MEN
2B),主要相关基因为RET基因。2)vonHippel-Lindau病
(vonHippel-LindauDisease,VHL),主要相关基因为VHL基因。3)多发性神经纤维瘤病I型(NeurofibromatosisType1,NF1),相关基因为NF1基因。4)副神经节瘤综合症(paragangliomasyndrome,PGL),PGL1、PGL2、和PGL3的相关基因分别为SDHD、SDHC和SDHB基因。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断基因背景1.遗传型PHEO嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断基因背景2.散发型PHEO1)2002年,Neumann等检测271例非综合症的PHEO的6种综合症相关基因RET、VHL、SDHB、SDHC、SDHD和NF1,发现有25%病例的RET、VHL、SDHD、SDHB4种基因中的有1种发生突变,概率依次为RET、VHL、SDHD、SDHB。2)4篇文献报道RET基因发生突变,其总突变率在10%左右。3)2篇文献报道VHL基因发生突变,其总突变率小于5%。4)3篇文献报道SDHB、SDHD基因发生突变.嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断基因诊断基因诊断-发现遗传型PHEO,尤其是无症状、首发、隔代遗传者。1)依次检测RET、VHL、SDHD、SDHB基因;2)因MENII型的PHEO定位在肾上腺,肾上腺外PHEO可不必检测RET基因;3)颈部的PHEO应检测SDHDandSDHB基因;4)恶性的PHEO检测SDHB和VHL基因。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断基因诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-基因诊断基因诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断儿茶酚胺(catecholamines,CA)的合成1)Epinephrine:肾上腺PHEO;偶尔发现复发的肾上腺外PHEO主要产生肾上腺素。2)Norepinephrine:肾上腺外PHEO;1/3肾上腺PHEO仅产生去甲肾上腺素。3)Dopamine:肾上腺外PHEO;以多巴胺为主的虽有报道,但相当罕见。
这些CA产量不同与其合成酶分布不同有关。
嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断儿茶酚胺(CA)的代谢1)Epinephrine2)Norepinephrine主要代谢产物1)Metanephrine(MN,3-甲氧基肾上腺素、间甲肾上腺素)
2)Normetanephrine(NM,去甲间甲肾上腺素)
3)3-Methoxy-4-hydroxy-mandelicacid
(VMA,香草扁桃酸)嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断儿茶酚胺(CA)的代谢3)
Dopamine嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断Metanephrines(甲氧基肾上腺素)1)94%可检测的血浆MN来源于PHEO内CA的O-甲基化。2)PHEO内含高浓度膜结合型COMT,后者是CAO-甲基化最重要的酶。3)PHEO内的MN是持续产生,而其CA的产生是间歇性的,某些PHEO分泌的CA量不足以产生阳性检测结果或出现临床症状和体征。
目前检测血、尿中MN的含量已成为最主要、最敏感的生化检测。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断标本采集1)血浆:被检测者检测前一夜应充分休息;抽血前至少平卧15分钟;预先留置静脉导管至少20分钟。检测MN并不需要在症状发作时或诱导发作时抽取血样,以最大程度降低假阳性率。2)24小时尿液:受影响因素较多;检测CA时,尿液标本需要HCL酸化,检测MN不需酸化;均需要低温冷藏。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断药物影响嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-生化诊断其他检测1)血浆嗜铬粒蛋白A:敏感度为86%,特异度为74%;如联合检测血浆CA浓度,检测,在被检测者肌苷清除率至少为80mL/min时,其阳性预测率高达98%。2)激发实验:胰高糖素兴奋试验;可乐定抑制试验。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断解剖显像一、B超1.表现为均一低回声的圆形、卵圆形肿物,肿瘤较大者因有出血、坏死,回声不均一。2.虽有一小数量组数据显示其对PHEO的敏感度为83%~89%,但总体特异性只有60%。3.费用低廉,可作为筛查用,不推荐用于明确诊断,除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断解剖显像二、CT1.1~2cm的PHEO一般密度均一,其值在40~50HU,均匀强化;如肿瘤较大或出血、坏死,坏死区域密度较低。2.对肾上腺的PHEO,可检测到0.5~1.0cm;对肾上腺外的,可检测到1.0~2.0cm。3.敏感度,多数报道对肾上腺的高达85%~94%,甚至有100%的报道;对未手术的肾上腺外的、转移或复发者高达90%左右;对术后的敏感度降为77%。大宗病例检查结果显示:肾上腺的PHEO通过CT平扫、增强后的诊断敏感度98%、特异度为92%。CT排除PHEO的诊断特异度仅为29%~50%。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断解剖显像三、MRI1.T1期显像表现为与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号,较易与脂肪组织区别开;T2显像表现为高于上述组织的高信号。如有出血、囊性变,其信号可能不均匀,并应注意与肾上腺腺瘤或皮质癌区别。2.敏感度,多数报道对肾上腺的高达93%~100%;对肾上腺外的、转移或复发者高达90%左右;排除PHEO的诊断特异度为50%,虽然有100%的报道。3.虽然MRI检查较CT费用高,但因其无放射损害,可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者等;对怀疑肿瘤位于心血管内的,其诊断率优于CT。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断解剖显像嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断解剖显像
Ifnoadrenalmassesareseen,theexaminer’sattentionshouldbefocusedinitiallyontheparaspinousarea.Themajorityofparagangliomasoccursinthepara-aorticregionoraroundtherenalhilumandmaybevisibleonCT/MRISpiralCTispreferredforsmallthoracictumors,whileMRImaybepreferredforthedetectionofjuxtacardiacandjuxtavascularPHEO.ContrarytoCT,theuseofMRIinthedetectionofPHEOhasanequalorloweryieldindetectingadrenaldisease,butshowshighersensitivityindetectingextra-adrenallesions.嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像一、MIBG闪烁显像(MetaiodobenzylguanidineScintigraphy)
131IMIBG的费用低,易制作;其半衰期为8.2天,可发射高水平γ射线。其诊断PHEO的敏感度为77%~90%;特异度为95%~100%。同时它具有治疗恶性PHEO的作用。
嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像一、MIBG闪烁显像
123IMIBG则相反,它不易制作,半衰期为仅13小时,发射低水平γ射线可被SPECT检测,显示的图像较131IMIBG清晰,故其敏感度为83%~100%,特异度为95%~100%。适用于检测复发、转移性PHEO,或者是纤维化肿瘤、不常见位置肿瘤以及解剖紊乱部位肿瘤。其诊断应用价值优于131IMIBG。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像一、MIBG闪烁显像
CaremustbetakenintheinterpretationofMIBGimages,asbenignmulticentricPHEOmightbedifficulttobedifferentiatedfrommetastaticdisease,withtheexceptionofpositivefociinbodyregionsthatdonotusuallyharborsympathetictissue,suchasbone,bonemarrow,lymphnodesandliver.嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像一、MIBG闪烁显像
假阳性可见于肾上腺腺瘤、放线菌病、肾盂解剖变异等;假阴性可能与肿瘤坏死、去分化或者使用影响MIBG吸收的药物。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像二、正电子发射断层摄影(PositronEmissionTomography,PET)
1.[18F]FDG(氟脱氧葡萄糖)PET
利用转移性肿瘤的糖代谢升高的特点,以标记的葡萄糖作为示踪剂如18F-fluorodeoxyglucose(FDG)的PET显像可以发现转移性的PHEO,但因所有代谢旺盛的细胞都能摄取FDG,故FDGPET显像特异性不强。虽然恶性PHEO可能更多摄取FDG,但采用半定量分析方法并不能区分良、恶性PHEO。
FDGPET较MIBG显像更易发现转移灶,其显像密度低于MIBG显像。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像二、PET2.[11C]-hydroxyephedrine(对羟麻黄碱)PET和[11C]-epinephrine(肾上腺素)PET
半衰期短,制作费用高,对MIBG摄取影响的药物亦可对二者的摄取产生影响。
3.[18F]-dihydroxyphenylalanine(左旋多巴)([18F]-DOPA)PET[18F]-DOPA是多巴胺(dopamine,DA)的前体,正常肾上腺组织不摄取,有人利用[18F]-DOPAPET技术检测14例良性肾上腺PHEO,结果均显像;3例肾上腺外PHEO有1例显像,该例经MRI证实,但131IMIBG显像为阴性。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像二、PET4.6-[18F]-fluorodopamine(氟多巴胺)([18F]DA)PETDA是合成CA所必需的,以DA类似物[18F]DA作为示踪剂进行PET检查,发现[18F]DA很好地可定位于肾上腺内、肾上腺外,包括转移瘤。在一组28例PHEO中,[18F]DAPET显像均为阳性,其中部分患者MIBG显像却阴性。
[18F]DAPET是目前定位诊断PHEO最准确的检测方法,仅NIH有该试剂。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断
Fig.4.CoronalPETimagesofmetastaticPHEO.6-[18F]-fluorodopaminescanningdetectedalargeprimaryPHEO(P)intheabdomenandseveralmetastaticlesionsinbone(arrows).Thelesionsintherighthumerus,ribs,andternumwerenotevidentby99mTc-methyldiphosphonatescanning.嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断功能显像三、生长抑素受体闪烁显像(SomatostatinReceptorScintigraphy,SRS)
研究表明,73%的PHEO细胞表达生长抑素受体。Octreotide(奥曲肽)是稳定的生长抑素类似物,它对生长抑素受体2、5、3亚型的亲和力强,对1、4亚型无亲和力。临床上用[123I]-Tyr3-octreotide和[111In]-DTPA-octreotide
标记Octreotide进行生长抑素受体闪烁显像和SPECT检测,结果发现SRS对PHEO原发灶的定位诊断没有帮助,但对恶性/转移性PHEO的定位诊断率优于123IMIBG显像(87%vs57%)。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断
FIG.6.Widespreadmetastaticdiseasewithlesionsinthechest,abdomen,rightacetabulum,andrightthigh(arrows)seenonanOctreoscanofa47-yr-oldpatientwithrecurrentPHEO.Uptakeofoctreotideintherightkidneyisprominent(asterisk).Inthispatient,[123I]MIBGstudiesdidnotshowdefinitefociofuptake.嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断定位诊断:解剖显像和功能显像有机结合。如果在肾上腺区域未发现肿瘤,应注意脊突旁的交感神经节区域及其他少见区域的检查。嗜铬细胞瘤的诊治进展诊断进展-影像诊断
Inconclusion,werecommendthatinpatientswithclinicallysuspectedPHEOandwithpositivebiochemicaltestresults,theclinicianshouldadoptadiagnosticalgorithminvolvingeithersequentialanatomic(CT/MRI)imagingandifitispositivetocontinuewithfunctionalimaging(preferably[123I]-MIBG)ortobeginwithfunctionalimagingandpursueevaluationwithanatomicimagingbeforeplannedsurgicalexcisionofPHEO.Incenterswhere6-[18F]-DA,[18F]-DOPA,[11C]-hydroxyephedrine,[11C]-epinephrine,orotherspecificPETligandsareavailabletheymaybeusedinsteadofMIBG.IfspecificfunctionalimagingfailstovisualizeaPHEO(butthetumorissuspectedclinically)and/ormetastaticdiseasemustbeexcludedbeforesurgery,thenFDGPETscansorSRSmaybedone.嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-术前准备1.控制血压-要求血压控制在正常范围
1)α受体阻滞剂:酚苄明30mg/d起,渐增加用量,最高可达240mg/d;用药时间约2~3周。哌唑嗪、多沙唑嗪,起始剂量为0.5~1mg/d,最高可达10~15mg/d。
2)钙离子拮抗剂和血管紧张素II阻滞剂可辅助降压,甚至起主要降压作用;对血压正常者,钙离子拮抗剂防止冠状动脉痉挛。
3)高血压危象时,硝普盐、酚妥拉明、乌拉地尔是常用药物。2.纠正心律失常-要求小于90次/分
β受体阻滞剂:如阿替洛尔、美托洛尔,一般不用普奈洛尔。α受体阻滞剂未使用之前,一般不单独使用β受体阻滞剂,因会引起高血压。
嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-术前准备3.治疗儿茶酚胺心肌病
1)α受体阻滞剂。
2)护心治疗,个别患者需准备半年以上。4.扩容-要求血细胞比容小于45%
低血容量性高血压是本病特点,在控制血压情况下,术前扩容。5.儿茶酚胺(CA)合成抑制剂酪氨酸羟化酶抑制剂Metyrosine(甲基酪氨酸)。6.改善一般情况
包括纠正电解质紊乱、调节血糖等。嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术麻醉多静脉通道建立术中监护术中用药、扩容选择合适的手术方式术中避免挤压肿瘤嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术一、手术方法
1.经腹腔和经腹膜外
2.开放手术和腹腔镜手术目前尚无大宗、多中心的病例对照研究,比较二者的优缺点。与开放手术比较,术中血液动力学研究表明,CO2气腹可引起平均动脉压、平均肺动脉压、肺血管阻力指数、PaCO2等明显升高,然而心脏指数和左心室做功指数方面两者无明显区别,两者在儿茶酚胺的释放上无明显区别。另外,腹腔镜肾上腺操作与分离引起的儿茶酚胺的释放与开放手术相似,甚至有低于开放手术的报道;而血流动力学方面的稳定性高于开放手术或无明显差别。
嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术二、腹腔镜手术一组数据显示28例肾上腺PHEO行腹腔镜下肾上腺切除术,肿瘤平均大小为5.1cm(3.0~10.3cm);有3例中转为开放;其平均出血量与腺瘤、偶发瘤比较分别为150ml、88ml、75ml;手术平均时间为171min;围手术并发症为10.8%,其中1例肾静脉出血改为开放,1例肠梗阻,1例切口感染。
嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术二、腹腔镜手术另一组数据显示39例肾上腺PHEO行腹腔镜下肾上腺切除术,肿瘤平均大小为2~12cm,4例为双侧;无中转开放病例,仅有1例因肿瘤12cm大,增加6cm切口改为手助式腹腔镜切除为开放;平均出血量180ml;术后平均住院1.7天;无明显围手术期并发症和死亡病例。国内张旭等大量开展后腹腔镜下肾上腺切除术,其中肾上腺PHEO约60例,肿瘤最大约12cm,无中转开放病例,手术平均时间约45min,平均出血量约50ml,无明显围手术期并发症和死亡病例。。嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术二、腹腔镜手术充分的术前准备、合适的病例选择、熟练的操作技术是腹腔镜下肾上腺PHEO切除术的重要安全保障,肾上腺外的PHEO、肿瘤大小、妊娠等都不是绝对禁忌症,其绝对禁忌症是有明确证据(如局部侵犯、转移)的恶性PHEO。嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术手术切除范围1.肾上腺全切除+自体移植:现已不常用,因自体移植总体效果令人失望,多主张术后使用ACTH促进肾上腺皮质功能恢复。2.肾上腺次全切除术:对双侧肾上腺病变者常用保留肾上腺皮质功能的肾上腺次全切除术;对遗传型PHEO而言,残留的肾上腺组织10年内有20%~60%的复发率,目前多采用一侧全切除、对侧次全切除术;对单发的散在肿瘤而言,采取次全切除术也可能存在良性或恶性复发可能。相对而言,残留1/3肾上腺组织、并尽可能保留1条静脉有助于保留肾上腺皮质功能。嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术三、手术切除范围嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术四、特殊类型PHEO的手术治疗
1.复发的PHEO:多数主张肾上腺全切除术;对遗传型,有人仍采取次全切除。
2.肾上腺外PHEO:儿童占35%,35%~50%为恶性,主张肿瘤全切除。
3.恶性PHEO:不论肾上腺内或外,对可切除的病例主张全切除肾上腺或肿瘤,并清除淋巴结;无法切除者争取姑息切除亦缓解症状,并可结合131I-MIBG核素治疗、化疗等。嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-外科手术四、特殊类型PHEO的手术治疗
4.妊娠期PHEO:罕见,因胎盘富含转甲基酶,胎儿受到CA影响小;但因母体受子宫收缩、胎动、挤压等影响,易发生肺水肿、心急梗塞、脑出血,母亲和胎儿的死亡率为12%和1%。妊娠6个月内可手术治疗,9个月后先药物控制,建议剖宫产,分娩后再手术治疗。
5.PHEO合并心脏病:风险大,治疗方法不一;如需心脏手术,部分学者认为先行心脏手术,部分认为可先处理PHEO;个别认为可同时手术。嗜铬细胞瘤的诊治进展治疗进展-术后处理术后低血压:补充血容量、肾上腺素等。术后肾上腺皮质功能不全:尤其是行双侧肾上腺全切除者,术后补充皮质激素是必需的;对肾上腺次全切除者补充皮质激素不是必需的,但在早期可用ACTH刺激实验检测其残留肾上腺组织的皮质功能。残留或对侧肾上腺的密切随访:注意残留肾上腺的复发或对侧肾上腺发生肿瘤。嗜铬细胞瘤的诊治进展恶性嗜铬细胞瘤一、前言恶性PHEO的诊断只有在没有胚胎残存的交感肾上腺素能副神经节细胞的部位如肝、肺、脾、脑、骨、淋巴结等发生肿瘤生长或转移时才能确定。恶性PHEO的总发病率在2.4%~26%,其中肾上腺约发病率约10%~15%,肾上腺外约在30%~40%。低龄、女性、肿瘤大于5cm、肾上腺外等是常见的危险因素。肿瘤大小和术后局部进展是重要的恶性预测指标。最常见的转移部位为骨(50%)、肝(50%)、肺(30%)。良性PHEO5年生存率高达95%,复发率小于10%;而恶性PHEO5年生存率则在36%~50%之间,约50%患者在4~5年内死于肝、肺、脑的转移,淋巴结和骨转移患者可无痛生存较长时间。嗜铬细胞瘤的诊治进展恶性嗜铬细胞瘤二、诊断-病理仅根据病理切片上的组织形态来判定PHEO的良恶性是比较困难的。往往在镜下呈恶性改变的肿瘤,在临床却表现为良性病程;相反,有的瘤细胞呈良性形态,但在术后1~15年内复发。在良恶性的肿瘤细胞中都可以看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象。瘤细胞的形态异常可能是内分泌功能行为的一种表现,不能作为良恶性的诊断依据。嗜铬细胞瘤的诊治进展恶性嗜铬细胞瘤二、诊断-病理
Linnoiia等综合大量良恶性PHEO病理特点,提出如下特点是判定恶性指征:①粗大不规则结节状生长,②明显坏死,③细胞内玻璃样物质缺如,④免疫组化上各种神经肽表达减少(良性者大多有5种以上表达)。另外有无周围组织浸润、脉管瘤栓、被膜浸润以及细胞异型性和分裂活性等5个指标也是综合分析的参考指标。前4个指标占3个以上或后5个指标占4个以上者型应高度怀疑恶性。有明显其他器官浸润、确切的脉管瘤栓以及转移是恶性的确诊指标。
Thompson等提出了一项肾上腺嗜铬细胞瘤量化评分系统(PASS)。应用PASS对100例肾上腺嗜铬细胞瘤患者进行随访和统计分析,结果发现PASS≥4分的50例患者中33例临床确诊为恶性嗜铬细胞瘤,另外17例组织学上均有恶性倾向但临床未出现转移灶,而PASS<4分者均为良性嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤的诊治进展恶性嗜铬细胞瘤二
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