他汀类药物与缺血性卒中的防治课件

他汀类药物与缺血性卒中的防治他汀类药物与缺血性卒中的防治大纲胆固醇与卒中关系现行三大指南他汀应用推荐他汀对卒中一级预防的作用他汀对卒中二级预防的作用他汀对急性期卒中的作用总结他汀类药物与缺血性卒中的防治中国脑血管病死亡率迅猛攀升中国慢性病报告(2006)他汀类药物与缺血性卒中的防治中国卒中防治形势严峻急症卒中登记研究中国VS加拿大：中国患者复发卒中所占比例更高他汀类药物与缺血性卒中的防治卒中的定义与分类缺血性出血性卒中栓塞缺血颈动脉血管破裂导致脑组织压迫损伤，增加颅内压卒中导致神经细胞死亡:瘫痪感觉与语言障碍记忆与思维异常昏迷死亡他汀类药物与缺血性卒中的防治心脑血管事件共同发病土壤：AS88动脉粥样硬化血栓形成血栓形成正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成临床无症状稳定性心绞痛间歇性跛行年龄增长不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重的下肢缺血心血管死亡ACSACS：急性冠脉综合症TIA：一过性脑缺血发作他汀类药物与缺血性卒中的防治卒中的危险因素确切的不可控因素年龄性别出生低体重人种基因确切的可控因素血压吸烟糖尿病房颤其他心血管疾病血脂紊乱无症状颈动脉狭窄镰状细胞贫血绝经后激素替代疗法饮食和营养缺乏体力活动肥胖和体脂分布不确切的可能可控因素代谢综合征酒精滥用药物滥用口服避孕药睡眠障碍性呼吸偏头痛高半胱氨酸血症Lp(a)升高脂蛋白相关磷脂酶A2升高炎症感染他汀类药物与缺血性卒中的防治早期多重危险因素干预试验（MRFIT）：

胆固醇水平与缺血性卒中死亡危险正相关00.511.522.53

<160(4.1)

160-199(4.1-5.2)

200-239(5.2-6.2)

240-279(6.2-7.2)

≥280(7.2)Serumcholesterolmg/dL(mmol/L)Adjustedrelativerisk缺血性卒中蛛网膜下腔出血颅内出血IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

他汀类药物与缺血性卒中的防治2006韩国流行病学研究：

缺血性卒中与胆固醇水平正相关EbrahimS,etal.BMJ,2006,333:22缺血性卒中风险比（HR）胆固醇水平（mmol/L)正相关1010.1＜3.363.36-4.134.14-5.165.17-6.206.21-6.97≥6.98负相关，限于高血压人群1010.1＜3.363.36-4.134.14-5.165.17-6.206.21-6.97≥6.98风险比（HR）出血性卒中胆固醇水平（mmol/L)他汀类药物与缺血性卒中的防治卒中的风险因素的控制

对卒中事件预防的贡献GorelickPB.ArchNeurol1995;52:347-355.250,000050,000100,000150,000200,000高血压胆固醇吸烟房颤酗酒预防的卒中事件数他汀类药物与缺血性卒中的防治降低胆固醇不一定减少卒中的发生-25-50非他汀试验50250-25-50卒中变化（％)102030胆固醇变化％HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12xR2=0.0005他汀试验5025010203040胆固醇变化％y=-15-0.69xR2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapolePDetal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1908-1921他汀类药物与缺血性卒中的防治2009年纳入26个他汀研究共165,792例患者的他汀荟萃分析LancetNeurol2009;8:453–63LDL-C每降低1mmol/L,卒中相对风险下降21.1%；一级预防卒中相对风险下降35.9%他汀类药物与缺血性卒中的防治中国《2010缺血性脑卒中/TIA二级预防指南》美国ASA《2010缺血性卒中/TIA一二级指南》欧洲ESO《2008缺血性脑卒中/TIA指南》现行三大指南他汀应用推荐他汀类药物与缺血性卒中的防治2008年ESO新指南进一步扩大了

他汀干预人群一级预防：应常规检测血胆固醇水平。如果胆固醇水平升高(如LDL-C>150mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(ClassⅣ,LevelC)和他汀治疗(ClassⅠ,LevelA)二级预防：非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(ClassⅠ,LevelA)CerebrovascDis2008;25:457–507他汀类药物与缺血性卒中的防治2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血

发作二级预防指南中华神经科杂志2010;43(2):1-7血脂治疗推荐证据级别胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或使LDL-C下降幅度达到30-40%。Ⅰ级推荐，A级证据伴有多种危险因素的缺血性脑卒中和TIA患者（如冠心病、糖尿病、吸烟等），如果LDL-C>2.07mmol/L,应将LDL-C降至2.07mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%Ⅰ级推荐，A级证据对于有颅内外动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C<2.07mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%Ⅲ级推荐，C级证据他汀类药物与缺血性卒中的防治美国ASA《2010缺血性卒中/TIA一级预防指南》血脂治疗推荐证据级别TreatmentwithanHMG-CoAreductaseinhibitor(statin)medicationinadditiontotherapeuticlifestylechangeswithLDL-cholesterolgoalsasreflectedintheNCEPguidelines221,222isrecommendedforprimarypreventionofischemicstrokeinpatientswithcoronaryheartdiseaseorcertainhigh-riskconditionssuchasdiabetesI级推荐，A级证据Fibricacidderivativesmaybeconsideredforpatientswithhypertriglyceridemia,buttheirefficacyinthepreventionofischemicstrokeisnotestablishedIIb级推荐，C级证据NiacinmaybeconsideredforpatientswithlowHDLcholesterolorelevatedlipoprotein(a),butitsefficacyinpreventionofischemicstrokeinpatientswiththeseconditionsisnotestablishedIIb级推荐，C级证据Treatmentwithotherlipid-loweringtherapies,suchasfibricacidderivatives,bileacidsequestrants,niacin,andezetimibe,maybeconsideredinpatientswhodonotachievetargetLDLcholesterolwithstatinsorcannottoleratestatins,buttheeffectivenessofthesetherapiesindecreasingriskofstrokeisnotestablishedIIb级推荐，C级证据Stroke.2011;42:00-00他汀类药物与缺血性卒中的防治美国ASA《2010缺血性卒中/TIA二级预防指南》血脂治疗推荐证据级别Statintherapywithintensivelipid-loweringeffectsisrecommendedtoreduceriskofstrokeandcardiovasculareventsamongpatientswithischemicstrokeorTIAwhohaveevidenceofatherosclerosis,anLDL-Clevel≥100mg/dL,andwhoarewithoutknownCHD.ClassI;LevelBForpatientswithatheroscleroticischemicstrokeorTIAandwithoutknownCHD,itisreasonabletotargetareductionofatleast50%inLDL-CoratargetLDL-Clevelof<70mg/dLtoobtainmaximumbenefit(Newrecommendation)ClassIIa;LevelBPatientswithischemicstrokeorTIAwithelevatedcholesterolorcomorbidcoronaryarterydiseaseshouldbeotherwisemanagedaccordingtoNCEPIIIguidelines,whichincludelifestylemodification,dietaryguidelines,andmedicationrecommendationsClassI;LevelAPatientswithischemicstrokeorTIAwithlowHDL-Cmaybeconsideredfortreatmentwithniacinorgemfibrozil.ClassIIb;LevelB他汀类药物与缺血性卒中的防治他汀类药物卒中一级预防的研究冠心病患者常规剂量他汀(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE)冠心病患者大剂量vs常规剂量他汀(TNT，SEARCH，PROVE-IT，A-Z，IDEAL)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER，HPS-Elderly)高血压患者组(ALLHAT,ASCOT)糖尿病患者组(CARDS，ASPEN，HPS-DM,4S-DM)他汀类药物与缺血性卒中的防治CARE研究：

缺血性心脏病患者卒中和TIA危险的下降Sacksetal.NEnglJMed.1996;335:1001-9.普伐他汀40mg年龄：59（21-75）83%应用阿司匹林82%应用降血压药物相对危险降低(%)-40-30-20-100卒中卒中/TIAp=0.029p=0.03-31%-26%他汀类药物与缺血性卒中的防治4S研究：辛伐他汀20-40mg对缺血性心脏病患者卒中和TIA危险的下降0204060801001204S研究的临床观察(事后分析)脑血管事件(卒中和TIA)减少28%卒中减少24%基线使用阿斯匹林37%

辛伐他汀安慰剂1929p=0.033卒中**包括致死性或非致死性卒中和TIAPedersenetal.AmJCardiol1998;81:333-355673TIA卒中他汀类药物与缺血性卒中的防治PROSPER研究：普伐他汀治疗未降低老年心血管病患者卒中和TIA危险致死性或非致死性卒中暂时性缺血发作(TIA)PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.年5012301234安慰剂Events=102/2913(3.5%)普伐他汀40mg事件=77/2891(2.7%)25%RRR(P=0.051)Age=75（70～82）年012345670123P=0.81安慰剂Events=131/2913(4.5%)普伐他汀40mg事件=135/2891(4.7%)

事件发生率%他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS老年亚组研究：

辛伐他汀降低老年患者的卒中危险Lancet2004;363:757–67他汀类药物与缺血性卒中的防治4S糖尿病亚组研究：

辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险4S糖尿病亚组：辛伐他汀20－40mg/天Lancet1994;344:1383-89.

卒中发生率他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS糖尿病亚组研究：

辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.卒中5年后发生事件的患者（%）HPS糖尿病亚组：辛伐他汀40mg/天他汀类药物与缺血性卒中的防治

IDEAL研究：卒中危险降低

高剂量阿托伐他汀与常规剂量辛伐他汀无差别IDEAL研究：8888例冠心病患者，辛伐他汀20-40mg/天vs阿托伐他汀40-80mg作者的解释：可能是由于辛伐他汀更好升高HDL的原因3.93.4024辛伐他汀20-40mg阿托伐伐他汀40-80mgLDL-C:104mg/dLLDL-C:81mg/dLHDL-C:47.1mg/dLHDL-C:45.7mg/dLP=0.20P<0.01P<0.01致命或非致命卒中(%)他汀类药物与缺血性卒中的防治他汀类药物卒中二级预防的研究HPS研究卒中亚组SPARCL研究他汀类药物与缺血性卒中的防治心脏保护研究卒中亚组入选有卒中史(平均4.8年)患者3280例AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS卒中亚组研究设计观察5年N=20,536例患者(3,280例有脑血管疾病，17,256例患者有其他阻塞性动脉疾病或不合并脑血管疾病的糖尿病)辛伐他汀40mg，或相匹配的安慰剂治疗LDL胆固醇水平平均相差1.0mmol/L(39mg/dL)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.他汀类药物与缺血性卒中的防治研究方法入选条件：男女不限，年龄40-80岁非空腹总胆固醇血症浓度至少3.5mmol/L(135mg/dL)有下列病史：脑血管疾病；冠心病；其他阻塞性动脉疾病；糖尿病；或高血压治疗史。他汀类药物与缺血性卒中的防治研究方法排除条件：医生判断有明确的他汀类治疗适应证或禁忌证既往6个月内有卒中、心肌梗死或因心绞痛而住院；慢性肝病或有肝功能异常的证据；严重肾脏疾病或有肾功能严重受损的证据；炎性肌病或有肌肉问题的证据；合用环孢素、贝特类或高剂量烟酸治疗；妊娠可能；严重心力衰竭；血管病或糖尿病之外的危及生命的疾病；有可能限制长期用药依从性的疾病他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS卒中亚组入选患者类型20,536名高危患者HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748卒中=3,280他汀类药物与缺血性卒中的防治入选患者患者脑血管疾病史缺血性卒中(n=2070,63%)一过性脑血发作(n=1504,46%)颈动脉内膜剥脱术或血管成形术(n=343,10%)距最近1次卒中或一过性脑缺血发作平均间隔4.3年他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS卒中亚组：

基线血脂(mmol/L)和载脂蛋白(g/L)Lancet2004;363:757–67基线特征有脑血管疾病(n=3280)无脑血管疾病(n=17256)总胆固醇(mmol/L)5.9(1.06)5.8(1.01)LDL-C(mmol/L)3.4(0.84)3.4(0.82)HDL-C(mmol/L)1.08(0.34)1.05(0.33)甘油三酯(mmol/L)2.1(1.34)2.1(1.38)载脂蛋白A1(mg/dL)1.21(0.22)1.20(0.22)载脂蛋白B(mg/dL)1.16(0.24)1.14(0.23)他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS卒中亚组：

随访期间他汀平均用药率和LDL-C水平辛伐他汀住与安慰剂组之间的他汀类用药率的绝对差值为67%，导致LDL胆固醇平均差为1.0mmol/L。LDL胆固醇绝对差值若按辛伐他汀40mg/天完全依从者计算，可根据这两列之比估算（-1.0/67%=-1.5mmol/L）。表明实际应用辛伐他汀40mg/天使该组人群的LDL-C平均降低约1.5mmol/L(58mg/dL)。Lancet2004;363:757–67他汀类药物与缺血性卒中的防治研究结果辛伐他汀对既往有缺血性卒中受试者的效应他汀类药物与缺血性卒中的防治研究结果辛伐他汀对不同基线特征受试者首次卒中的效应基线LDL-C<100mg/dL的3421例受试者中，卒中发生率的降幅(26%)与基线LDL-C较高的受试者(25%)相似。他汀类药物与缺血性卒中的防治辛伐他汀对不同既望疾病的受试者首次卒中的效应研究结果Lancet2004;363:757–67辛伐他汀安慰剂RR&95%CI

他汀更好安慰剂更好基础特点(10269)(10267)既往冠心病是265347(4.0%)(5.2%)否179238(5.0%)(6.7%)既往脑血管病是169170(10.3%)(10.4%)否275415(3.2%)(4.8%)既往糖尿病是149193(5.0%)(6.5%)否295392(4.0%)(5.4%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25%SE5减少(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4他汀类药物与缺血性卒中的防治研究结果颈动脉事件：辛伐他汀组有至少1次一过性脑缺血发作的病例数较安慰剂组有显著降低(2.0%vs.2.4%，P=0.02)认知功能辛伐他汀组与安慰剂组划分为认知受损的患者的百分比无显著性差异(23.7%vs.24.2%)辛伐他汀组与安慰剂组随访期间发生痴呆的例数相近(0.3%vs.0.3%)他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS卒中亚组二级预防中性结果讨论HPS卒中亚组脑血管患者是相对稳定的患者既往6个月内有卒中发生则不可入选据最近一次卒中/TIA发作时间平均4.3年HPS卒中亚组作者对二级预防中性结果的解释由于入选患者相对稳定，样本量不够SPARCL研究作者对HPS卒中亚组二级预防中性结果的解释入选标准可能导致了最终的中性结果他汀类药物与缺血性卒中的防治讨论HPS研究随机化前纳入了3280例有脑血管疾病史的患者，在这些患者中，辛伐他汀治疗期内未见卒中发生率有任何明显降低（缺血性脑卒中下降19%，但无显著性）。该分析并非既定的亚组分析，其依据仅仅是既往有脑血管疾病的受试者中的约300例卒中患者。鉴于其他高危受试者卒中危险度的明确降低，从自身来看，该亚组中未见卒中效应也可能是机会使然。HPS中有基础脑血管疾病（无论冠脉疾病存在与否）的受试者主要血管事件的极显著降低，确已令人信服地证明这类患者能够从他汀类治疗中获得巨大获益。他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS与SPARCL比较SPARCLHPS卒中亚组讨论：病例数47313280研究设计完全不同，从入选患者人群，试验主要终点，试验起始时间，LDL-C水平，他汀剂量等。卒中/TIA患者是否应尽早开始他汀治疗？与常规剂量他汀相比，强化他汀的出血性卒中风险增加？分组阿托伐他汀组2365复发率11.2%安慰剂组2366复发率13.1%辛伐他汀组人数1640复发率10.3%安慰剂组人数1640复发率10.4%入选与发病时间间隔最近一次卒中/TIA发作时间1-6个月，平均3个月-据最近一次卒中/TIA发作时间平均4.3年-既往6个月内有卒中发生则不可入选使用何种他汀80mg阿托伐他汀40mg辛伐他汀研究结果卒中风险下降16%，有统计学意义卒中风险下降19%，但无统计学差异出血性卒中风险增加不增加他汀类药物与缺血性卒中的防治Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubSPARCL研究：他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中/TIA患者大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％29％25％23％出血性亚组HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01,10.4)各卒中亚型再发卒中风险的变化他汀类药物与缺血性卒中的防治SPARCL出血性卒中亚组分析的启示Neurology.2008Jun10:70(24Pt2):2355-6他汀治疗主要降低患者发生缺血性卒中的危险探索他汀治疗发生脑出血风险增加的危险因素近期有出血性卒中史男性更高，并随年龄增长而增加在导致出血前，随血压（尤其是2期高血压）的升高而增加与基线和治疗后LDL-C的水平无显著关联与阿托伐他汀本身有一定相关性他汀类药物与缺血性卒中的防治HPS卒中亚组研究：

不增加出血性卒中风险辛伐他汀对既往有出血性卒中受试者的效应对于基线LDL-C<3.0mmol/L的患者，平均LDL-C降低至1.8mmol/L(70mg/dL)，出血性卒中也未明显增加。他汀类药物与缺血性卒中的防治2009年纳入165792例患者的他汀荟萃分析显示他汀治疗不会增加各种心血管疾病危险患者的出血性卒中风险常规剂量他汀治疗不增加出血性卒中风险LancetNeurol2009;8:453–63他汀类药物与缺血性卒中的防治他汀类药物预防卒中的机制稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀他汀类药物与缺血性卒中的防治他汀用药时机

Thesooner,thebetter美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组MitchellS.V.Neurology2005;65:253-258提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后他汀类药物与缺血性卒中的防治多项研究表明：

他汀可以改善急性期卒中患者临床预后436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他