2型糖尿病治疗策略

2型糖尿病联合治疗策略徐州市第三人民医院内分泌科徐春荣徐春荣12型糖尿病联合药物治疗策略2型糖尿病特点糖尿病口服降糖药物的特点如何联合糖尿病口服降糖药徐春荣2糖尿病的发展现状与趋势糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管病之后影响人们身体健康的第三大重要疾病。40%-50%失明，30%的慢性肾功能衰竭，50%的心脑血管病，60%的截瘫是糖尿病引起的。世界各国糖尿病患病率均上升，其中90%为2型糖尿病。21世纪糖尿病将会在中国、印度等发展中国家流行。徐春荣3DCCT的结果和意义

严格的血糖控制使下列临床病变的危险性显著降低：视网膜病变76％肾病54％神经病变60％徐春荣4与糖尿病相关的死亡21%心脏病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并发症，如肾病和失明37%减少糖尿病并发症的关键-严格控制血糖

降低HbA1C，减少并发症StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.徐春荣5治疗的基本目标，适用于2型糖尿病缓解症状改善生活质量预防各种急、慢性并发症减少死亡率治疗各种伴发疾病徐春荣62型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖微血管并发症大血管并发症徐春荣72型糖尿病发病机制

遗传易感性环境因素

细胞缺陷肝细胞缺陷In受体、后缺陷

分泌异常In肝糖输出增加In抵抗

In分泌减少葡糖异生增加

高血糖徐春荣82型糖尿病的发病机理徐春荣9徐春荣102型糖尿病胰岛素分泌缺陷的特点对血糖变化不能作出快速分泌反应第一时相减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分钟时间徐春荣11T2DM胰岛素的分泌模式◆◆◆■■■SRIFControl******徐春荣122型糖尿病药物治疗中的问题应该首选什么样的药物？剂量应该以什么样的速度增加？希望达到控制的血糖水平是什么？联合治疗的时机？2-3种药物如何联合治疗较好？徐春荣132型糖尿病药物联合治疗的原则以血糖为中心，全面控制代谢异常及多种危险因子徐春荣14UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二甲双胍(肥胖)(C组)HbA1c控制在7%以下病例

A(%)B(%)C(%)3年 50 47 446年 34 37 349年 24 28 13徐春荣15联合和单独用药在HbA1c达标率的比较3.75/735mg1795mg7.5mg患者百分比平均最终剂量平均HbA1c值8.8%8.5%8.7%GarberAJ,etal.J

Clin

Endocrinol

Metab.2003;

88(8):3598-604.徐春荣16UKPDS：2型糖尿病治疗的经验UKPDS－单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求徐春荣17联合疗法提出的基础小剂量降糖药物的联合应用可达到更好的降糖效果，并能够减少单一药物的毒副作用。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。主要口服抗糖尿病药物单一治疗的继发性失效率：磺酰脲类(SU)，每年约5-10%二甲双胍类(MET)，每年约5-10%徐春荣18糖尿病口服降糖药物的特点

徐春荣19降糖药物的种类

磺脲类（SU）非SU促胰岛素分泌剂双胍类（MET）

噻唑烷二酮类（TZDs）a-糖苷酶抑制剂（AGI）

胰岛素

徐春荣20磺酰脲类--作用机制刺激

细胞分泌Ins，

细胞

30%以上。改善2型患者In受体或In受体后缺陷，增强Ins敏感性。

特点

对正常人有降血糖作用。徐春荣21磺酰脲类药物作用机理徐春荣22磺酰脲类--适应症、禁忌症适应症单纯饮食治疗不能控制的2型DM禁忌症

1）1型DM2）重症DM或伴急性并发症、严重并发症者。

3）对磺酰脲类过敏者。徐春荣23磺酰脲类--常用药物常用药物第一代：甲磺丁胺（D860）、氯磺丙脲、醋磺己脲第二代：格列苯脲（优降糖）、格列奇特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲徐春荣24常见的磺酰脲类降糖药及作用特点作用快而强﹢603～41、2格列美脲作用最强，价格便宜﹢﹢﹢5010～162.5格列苯脲作用较强，快速短效﹢902～45格列吡嗪作用平和，肾病可用﹢51～330格列喹酮作用时间较长﹢﹢7010～1240、80格列齐特作用平和，价格便宜﹢～﹢﹢1003～8500甲磺丁脲作用特点低血糖肾排率半衰期（h）mg/片药名徐春荣25磺酰脲类--药物选择从小剂量开始，按治疗需要每周增加剂量，直到取得良好的疗效。如病例选取适当，80%患者可取得良好疗效。徐春荣26应尽可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物！徐春荣27磺酰脲类(SU)

副作用低血糖症：最常见也最危险体重增加：未及时调整饮食和运动者消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见皮肤过敏反应：不常见，较轻血细胞减少：偶见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，不常见继发性失效徐春荣28双胍类药物作用机制作用机制：1、增加外周组织对胰岛素的敏感性2、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化

徐春荣29双胍类--适应症、禁忌症

适应症

1.轻、中度肥胖的2型DM2.1型DM(可与Ins合用)禁忌症1.严重并发症的DM2.有酮症倾向的DM3.线粒体DM4.对双胍类过敏者

徐春荣30双胍类--常用药物

①苯乙双胍(phenformin),又称降糖灵,

副反应大；

②二甲双胍(metformin),又称降糖片，副反应小,餐中口服，每次0.25～

0.5g,一日3次。徐春荣31双胍类--不良反应消化道反应主要有口干苦、金属味、恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻。过敏反应皮肤红斑，荨麻疹乳酸性酸中毒促进无氧酵解，产生乳酸徐春荣32噻唑烷二酮类药物作用机制作用机制：1、降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用2、作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加3、使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用4、改善脂质代谢

徐春荣33胰岛素增敏剂（一）适应症

胰岛素抵抗综合征2型糖尿病IFGIGT肥胖，多囊卵巢,有过GDM者。徐春荣34胰岛素增敏剂（二）禁忌症

严重贫血、白细胞减低肝肾功能损害孕妇，哺乳妇女和儿童对此类药物过敏者徐春荣35胰岛素增敏剂（三）常用药物

曲格列酮(Troglitazone)罗格列酮(Risoglitazone)吡格列酮(Pioglitazone)单用或和其他口服药或胰岛素合用。徐春荣36胰岛素增敏剂（四）副作用

Hb减低，中性粒细胞减少肝酶（AST,ALT，LDH）增高，个别病人可发生暴发性肝炎（曲格列酮）水肿徐春荣37a-糖苷酶抑制剂阿卡波糖

作用机制：

小肠淀粉、糊精和双糖的吸收需要a-糖苷酶抑制a-糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收降低餐后血糖

徐春荣38α糖苷酶抑制剂适应症2型糖尿病1型糖尿病与胰岛素合用副作用

腹胀、腹泻徐春荣39餐时血糖调节剂瑞格列奈(repaglinide)是促胰岛素分泌剂。适用于2型糖尿病病人，每片0.5mg、1mg、2mg，餐前给药，推荐的最大单剂量为每一次主餐前4mg，每日总的最大剂量不超过16mg。不良反应与磺酰脲类相似。徐春荣40

餐时血糖调节剂

这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca+内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。

徐春荣41苯甲酸衍生物类

适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者血糖，尤其是餐后血糖较高者体重较轻或正常者徐春荣42常见的苯甲酸衍生物类药60mg、120mg唐力那格列奈0.5、1、2诺和龙、孚来迪瑞格列奈mg/片商品名药名徐春荣43瑞格列奈（诺和龙

）的药代动力学起效时间：<30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除<8％经肾排出诺和龙产品说明书服药后时间(分钟)01002002520151050300400瑞格列奈浓度

(ng/ml)徐春荣44诺和龙®显著改善1相分泌HollingdalM,etal.,DiabetMed,2005;22:1408–1413.诺和龙治疗5周后安慰剂治疗5周后1相胰岛素分泌试验葡萄糖时间（分钟）012108642050100150200血清胰岛素（pmol/L）徐春荣45与其他促泌剂比较：

诺和龙

治疗能恢复2型糖尿病患者1相分泌过依,宁光等.《中华内分泌代谢杂志》2005;21(3):206-21005101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控释片

5mg

格列本脲2.5mg安慰剂

徐春荣46SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200降低HbA1c幅度诺和龙®降低HbA1c能力优于或等于其他口服药噻唑烷二酮类阿卡波糖那格列奈1.5-2.0%1.0-1.5%0.5-1.0%磺脲类二甲双胍诺和龙®降低HbA1c水平明显优于阿卡波糖和那格列奈，与磺脲类、双胍类相当诺和龙®徐春荣47诺和龙®显著降低HbA1c的同时

有效控制餐后及空腹血糖（与基线相比）1SheehanMT,etal.,ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-2002JohansenOE,etal.,AmJCardiovascDrug2007;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%1较基线下降值徐春荣48大型德国研究证实：诺和龙

对未使用过口服

降糖药的患者整体血糖控制效果显著LandgrafR,etal.,InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.*p=0.0001HbA1c空腹血糖餐前血糖餐后血糖使用诺和龙®后使用诺和龙®前2468101214%05985名患者2468101214mmol/l

0****50100150200250mg/dl徐春荣49DerosaG,etal.,Clin

Ther2003;25:472-84诺和龙®控制PPG显著优于格列美脲，

控制FPG与格列美脲相当

Derosaetal诺和龙格列美脲随机、双盲，单中心研究，n=124例T2DM，52周诺和龙：2.5mg/日；格列美脲：3mgqd-1.2-2.1-2.6-1.1-2.2-1.2-3-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c%FPG(mmol/L)PPG（mmol/L）*组间比较P＜0.05*徐春荣50

医生主要关注的口服降糖药安全性：低血糖肝肾功能胃肠道不良反应体重变化徐春荣51诺和龙®严格控制血糖减少低血糖风险1.AdaptedfromDCCTResearchGroup,19962.SchmitzO,LundS,AndersonPH,JonlerM,PorksenN.DiabetesCare2002;25(2):342-63.诺和龙®药品说明书徐春荣52以上数据参考自SFDA批准的药品说明书

不同药物低血糖发生率比较AGI、双胍、TZD单用不发生联用可见诺和龙低血糖发生率0.01%-0.1%无严重低血糖及后遗症格列吡嗪控释片、格列美脲等>3%严重低血糖少见那格列奈低血糖发生率2.4%格列本脲等可见严重低血糖徐春荣53肝功能不全患者可以考虑选用诺和龙®对于中重度肝功能不全[慢性肝病导致中重度肝损害时

（Child－Pugh分级B或C<11分，咖啡因清除率<0.8ml/min/kg）]的患者：诺和龙Cmax

升高,Tmax

变化不显著药效学及安全性与正常人无显著差异当转氨酶超过正常值2.5倍以上，有明显黄疸或胆红素升高的患者建议不要使用诺和龙Hatorp

v,et

al.J

Clin

Pharmacd2000;40(2):142-52徐春荣54

诺和龙®——关注肾脏安心降糖ParvingHH,etal.KidneyInternational2006;69:2057-63王先令，潘长玉等。中华内科杂志2004；43（3）：170-173徐春荣55

诺和龙极少经尿液排出肾脏安全性良好诺和龙已被FDA、EMEA、SFDA去除肾功能不全方面的禁忌症参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书徐春荣56

胃肠道不良反应徐春荣57HbA1c<8%1新病人0.5-1mg/每餐前HbA1c≥8%3,4未用过药1-2mg/每餐前HbA1c<8%2以往用过口服药1-2mg/每餐前诺和龙®用量推荐（供参考）

HbA1c≥9%时直接联合二甲双胍或加胰岛素治疗可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一诺和龙推荐用量1SchmitzO,etal.,Diabetescare2002:25(2):342-62VanGaalLF,etal.,DiabetesResClin

Pract2001:53(3):141-83RosenstockJ,etal.,DiabetesCare2004:27(6):1265-704JovanovicL,etal.,JournalofClinicalpharmacology2000;40(1):49-57徐春荣582型糖尿病口服降糖药

的作用部位徐春荣59不同口服降糖药的总结作用特点降糖不良反应对心血管系统的影响治疗评价磺酰脲类降低空腹血糖为主+++低血糖体重增加第一代对心血管无明显收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一线药物苯甲酸类起效迅速,降低餐后血糖++低血糖体重增加缺乏大型相关研究非肥胖2型糖尿病一线药物二甲双胍降低体重;不引起低血糖++乳酸酸中毒胃肠道不适UKPDS证实减少心血管死亡肥胖2型糖尿病一线药物噻唑烷二酮类（格列酮类）改善胰岛素抵抗;++肝脏损害;;液体瀦留;水肿；体重增加可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究肥胖2型糖尿病一线药物α–糖苷酶抑制剂降低餐后血糖;改善心血管危险因子++胃肠道不适降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件发病危险糖尿病基础治疗（无论肥胖或非肥胖；不同疾病阶段）徐春荣60口服降糖药的安全性徐春荣61口服降糖药物的代谢效应噻唑烷二酮类药物二甲双胍促胰岛素分泌剂α-糖苷酶抑制剂体重

或↑

或↓

↑或↓LDL-C↓↑

或↓或↓小而密LDL-C↓或↓HDL-C↑或↑TG或↓↓或↓FFA↓↓↓高血压或↓PAI-1↓↓↓CRP↓↓↓徐春荣62胰岛素直接降低血糖通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗不兴奋内源性胰岛素释放徐春荣632型糖尿病的联合治疗徐春荣642型糖尿病联合降糖疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c>7.5%联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物徐春荣65始动因素不同，治疗策略也应不同以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。以

细胞功能受损为主者宜首选刺激胰岛素分泌的药物甚至辅以胰岛素治疗。严重

细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素增敏剂及提高机体内源性或外源性胰岛素浓度的药物也是合理的。徐春荣66

EASD/ADA共识(2006)早治疗,早联合,早用胰岛素诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类