肿瘤微环境免疫逃逸机制

19/23肿瘤微环境免疫逃逸机制第一部分肿瘤细胞免疫原性丢失 2第二部分抑制性免疫细胞募集 4第三部分免疫检查点分子失调 6第四部分血管生成抑制免疫 9第五部分细胞外基质阻断免疫 11第六部分代谢重编程影响免疫 14第七部分癌症干细胞免疫逃逸 16第八部分肿瘤相关巨噬细胞极化失衡 19

第一部分肿瘤细胞免疫原性丢失肿瘤细胞免疫原性丢失

肿瘤细胞免疫原性丢失是肿瘤逃避免疫监视的关键机制之一，涉及多种信号通路和分子。以下是对肿瘤细胞免疫原性丢失的主要机制总结：

I.抗原丢失：

*表面抗原下调：肿瘤细胞可通过甲基化、泛素化或基因缺失等机制下调免疫原性抗原的表达，使其难以被免疫细胞识别。

*抗原突变：肿瘤细胞的基因组不稳定性会导致抗原肽段发生突变，从而改变其与MHC-I复合物的结合，降低其免疫原性。

*抗原掩蔽：肿瘤细胞表面糖基化增强或产生脱落蛋白酶，可掩蔽或降解肿瘤抗原，阻止免疫细胞的识别。

II.主要组织相容性复合物（MHC-I）下调：

*MHC-I基因突变或缺失：肿瘤细胞可获得性丢失或突变MHC-I的某些亚单位，导致其功能障碍，无法有效将抗原肽段呈递给免疫细胞。

*MHC-I表面下调：肿瘤细胞可通过多种机制（如β2-微球蛋白或TAP1/TAP2抑制剂）下调MHC-I的表面表达，使其无法与免疫细胞识别受体相互作用。

III.免疫检查点分子上调：

*PD-L1和PD-L2上调：肿瘤细胞可诱导免疫抑制受体PD-1的配体PD-L1和PD-L2表达，从而抑制免疫细胞的激活和杀伤功能。

*CTLA-4上调：CTLA-4是一种负性共刺激受体，其表达上调可抑制免疫细胞的活化，阻断免疫应答。

*其他免疫检查点分子：Tim-3、LAG-3和TIGIT等其他免疫检查点分子的表达上调也可能参与肿瘤细胞的免疫逃逸。

IV.免疫抑制细胞浸润：

*调节性T细胞（Treg）浸润：Treg是一种免疫抑制细胞，其浸润肿瘤微环境可抑制抗肿瘤免疫应答。Treg可通过细胞接触依赖性或分泌抑制因子介导的机制抑制免疫细胞的活化和杀伤功能。

*髓系抑制细胞（MDSC）浸润：MDSC是一种起源于骨髓的异质性细胞群，其浸润肿瘤微环境可产生免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β和IDO），抑制免疫细胞的活化和杀伤功能。

V.促进性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润：

*M2型TAM浸润：M2型TAM是一种促肿瘤巨噬细胞，其浸润肿瘤微环境可产生免疫抑制因子（如IL-10和TGF-β），抑制抗肿瘤免疫应答。M2型TAM还可通过分泌基质金属蛋白酶（MMP）和成纤维细胞活化蛋白（FAP）等因子重塑肿瘤微环境，促进肿瘤进展。

VI.非免疫细胞产生的免疫抑制因子：

*TGF-β：TGF-β是一种多功能细胞因子，由肿瘤细胞、成纤维细胞和TAM等多种细胞分泌，可抑制免疫细胞的活化和杀伤功能。TGF-β还可诱导Treg分化和激活TAM的免疫抑制功能。

*IL-10：IL-10是一种抗炎细胞因子，由肿瘤细胞、TAM和Treg等多种细胞分泌，可抑制抗肿瘤免疫应答。IL-10可抑制免疫细胞的活化和杀伤功能，并诱导Treg分化和激活TAM的免疫抑制功能。

*IDO：IDO是一种催化色氨酸分解的酶，由肿瘤细胞和TAM等多种细胞分泌，可抑制T细胞增殖和活化，促进Treg分化。

肿瘤细胞免疫原性丢失是一种复杂的动态过程，受多种因素影响，包括遗传易感性、肿瘤微环境和免疫系统状态。了解这些机制对于开发有效的免疫治疗方法至关重要，该方法旨在恢复或增强肿瘤细胞的免疫原性，并激活抗肿瘤免疫应答。第二部分抑制性免疫细胞募集抑制性免疫细胞募集

肿瘤微环境(TME)中抑制性免疫细胞的募集是肿瘤免疫逃逸机制的重要组成部分。抑制性免疫细胞负责抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤生长和进展。

机制

抑制性免疫细胞募集涉及多种机制，包括：

*趋化因子分泌：肿瘤细胞和其他TME成分分泌趋化因子，吸引抑制性免疫细胞进入TME。例如，CCL2趋化因子可以募集单核细胞和巨噬细胞，而CXCL12趋化因子可以募集调节性T细胞(Treg)。

*血管生成：肿瘤血管生成提供新的血管，使抑制性免疫细胞能够进入TME。血管内皮细胞可以表达粘附分子，如ICAM-1和VCAM-1，从而吸引抑制性免疫细胞迁移。

*细胞间相互作用：肿瘤细胞和抑制性免疫细胞之间发生细胞间相互作用，促进抑制性免疫细胞募集。例如，肿瘤细胞表达PD-L1分子，可以与T细胞表面的PD-1受体结合，抑制T细胞活化。

*免疫调节细胞分化：TME内存在免疫调节细胞，如髓系抑制细胞(MDSC)和Treg，它们可以抑制抗肿瘤免疫反应。这些细胞可以通过肿瘤细胞分泌的因子或直接细胞间相互作用分化或募集到TME中。

作用

抑制性免疫细胞在TME中发挥多种作用，包括：

*抑制T细胞活化：Treg和MDSC等抑制性免疫细胞可以通过多种机制抑制T细胞活化，包括细胞接触、细胞因子分泌和表面受体抑制。

*促进肿瘤血管生成：MDSC和肿瘤相关巨噬细胞可以释放促血管生成因子，促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长和转移提供营养物质。

*抑制抗体介导的免疫反应：调节性B细胞和髓系抑制细胞可以通过表达免疫抑制性分子，如IL-10和TGF-β，抑制抗体介导的肿瘤杀伤。

*促进肿瘤细胞存活和增殖：MDSC和Treg等抑制性免疫细胞可以释放生长因子和细胞因子，促进肿瘤细胞存活、增殖和侵袭。

临床意义

抑制性免疫细胞募集在肿瘤免疫治疗中具有重要意义。靶向抑制性免疫细胞通路是开发免疫治疗策略的重点领域。这些策略包括使用单克隆抗体阻断免疫抑制剂受体(如PD-1和CTLA-4)、抑制抑制性免疫细胞分化和募集因子，以及激活抗肿瘤免疫反应。

示例

抑制性免疫细胞募集在不同类型的癌症中都有报道，包括：

*肺癌：肺癌TME中存在大量MDSC，它们抑制T细胞活化并促进血管生成。

*乳腺癌：乳腺癌中Treg的含量与肿瘤分期和预后不良有关。

*结直肠癌：结直肠癌TME中存在调节性B细胞，它们抑制抗体介导的免疫反应。

*黑色素瘤：黑色素瘤TME中表达高水平的PD-L1，抑制T细胞活化。

结论

抑制性免疫细胞募集是肿瘤免疫逃逸的重要机制。通过抑制抗肿瘤免疫反应，抑制性免疫细胞促进肿瘤生长和进展。针对抑制性免疫细胞通路的治疗策略是开发有效免疫治疗策略的关键。第三部分免疫检查点分子失调关键词关键要点【免疫检查点分子失调】

-免疫检查点分子失调是指免疫检查点分子表达、分布或功能异常，导致免疫抑制增强或免疫激活减弱，从而促进肿瘤细胞逃逸免疫系统监视。

-常见的失调机制包括：检查点分子过度表达、受体配体错配、信号通路失活等。

-免疫检查点分子失调在多种肿瘤中都有发现，如肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等，被认为是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。

【免疫检查点抑制剂耐药】

免疫检查点分子失调

肿瘤微环境中免疫检查点分子失调是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。免疫检查点分子是一组表面受体，在调节T细胞功能中发挥关键作用。当它们失调时，T细胞的抗肿瘤活性会受损，导致肿瘤细胞逃避免疫监视和破坏。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）

CTLA-4是一种免疫检查点分子，主要表达在活化的T细胞表面。它与B7家族配体（B7-1和B7-2）结合，抑制T细胞活化和增殖。

在肿瘤微环境中，CTLA-4的表达上调会导致T细胞功能受损。癌细胞和免疫细胞可以表达B7配体，与CTLA-4结合并抑制T细胞的抗肿瘤反应。

程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）

PD-1是一种免疫检查点分子，表达在活化的T细胞、B细胞和自然杀伤细胞表面。它与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制T细胞活性。

肿瘤微环境中，PD-L1的表达上调被认为是癌症免疫逃逸的关键因素。癌细胞和免疫细胞可以表达PD-L1，与PD-1结合并抑制T细胞的抗肿瘤功能。PD-L1表达的增加与肿瘤进展、预后不良和对免疫治疗的抵抗有关。

其他免疫检查点分子

除了CTLA-4和PD-1之外，还有其他免疫检查点分子也在肿瘤免疫逃逸中发挥作用，包括：

*淋巴细胞激活基因3（LAG-3）：与FGL-1配体结合，抑制T细胞活化和增殖。

*T细胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白（TIGIT）：与CD155和CD112配体结合，抑制T细胞功能。

*B和T淋巴细胞衰竭蛋白（BTLA）：与HVEM配体结合，抑制T细胞活化和增殖。

免疫检查点分子失调的分子机制

免疫检查点分子失调的分子机制复杂多变，涉及多种途径：

*表观遗传调控：DNA甲基化和组蛋白修饰可以影响免疫检查点分子基因的表达。

*转录因子调控：STAT3、NF-κB和HIF-1α等转录因子可以调节免疫检查点分子基因的转录。

*微小RNA：miR-155和miR-21等微小RNA可以靶向免疫检查点分子mRNA，导致其表达下调。

*信号通路失调：MAPK、PI3K/Akt和Wnt通路等信号通路失调可以影响免疫检查点分子的表达和功能。

免疫检查点分子失调的临床意义

免疫检查点分子失调在多种癌症中都被发现，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。其表达的增加与肿瘤进展、预后不良和对免疫治疗的抵抗有关。

针对免疫检查点分子的免疫治疗，例如CTLA-4和PD-1抑制剂，已经取得了显著的临床成功。这些疗法通过阻断免疫检查点信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而抑制肿瘤生长和改善预后。

结论

免疫检查点分子失调是肿瘤免疫逃逸的关键机制，它通过抑制T细胞功能，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视和破坏。深入了解免疫检查点分子的分子机制和临床意义对于开发更有效的癌症免疫治疗至关重要。第四部分血管生成抑制免疫关键词关键要点【血管生成抑制免疫】

1.肿瘤微环境中高水平的血管生成因子(VEGF)会抑制免疫应答。VEGF通过增加血管通透性，促进骨髓抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫反应。

2.抗血管生成疗法通过抑制VEGF通路可恢复免疫功能。通过抑制肿瘤血管生成，阻断免疫抑制细胞的招募和激活，从而增强抗肿瘤免疫反应。

3.VEGF诱导的免疫抑制与其他免疫逃逸机制存在交叉作用，例如免疫检查点抑制和肿瘤相关巨噬细胞极化。综合靶向VEGF和这些其他机制有望提高免疫疗法的功效。血管生成抑制免疫

血管生成是一种复杂的生物过程，涉及新血管的形成，为组织提供氧气和营养。肿瘤血管生成是肿瘤发展和进展的关键步骤，为肿瘤细胞提供必要的营养物质和氧气，并促进肿瘤转移。

然而，血管生成也与免疫逃逸有关。肿瘤微环境中的异常血管生成可以抑制免疫细胞的浸润和活性，从而促进肿瘤生长和转移。这些机制包括：

1.血管畸形和渗漏

肿瘤血管通常畸形且渗漏，这会阻碍免疫细胞的浸润。异常血管生成导致血管壁不完整，内皮细胞间隙增大，使免疫细胞难以通过血管壁进入肿瘤组织。此外，渗漏的血管会稀释浸润肿瘤的免疫细胞，使其浓度降低，从而削弱免疫反应。

2.血管共选择抑制

血管共选择素（adhesionmolecules）是表达在血管内皮细胞表面的分子，引导免疫细胞穿过血管壁。然而，肿瘤血管中某些血管共选择素的表达异常，这会抑制免疫细胞的浸润。例如，肿瘤血管中ICAM-1的表达降低，而VCAM-1的表达升高，这会特异性抑制T细胞的浸润。

3.免疫抑制细胞募集

异常血管生成会募集免疫抑制细胞，如调控性T细胞（Treg）和髓样抑制细胞（MDSC）。这些细胞通过释放抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）和直接接触抑制免疫反应。Treg通过抑制效应T细胞的活性直接阻断抗肿瘤免疫反应，而MDSC通过抑制T细胞增殖和释放活性氧（ROS）抑制免疫反应。

4.营养物质剥夺和酸性环境

快速增长的肿瘤组织需要大量的营养物质和氧气，这会导致血管周围营养物质的消耗。这又会抑制免疫细胞的浸润和活性，因为免疫细胞对营养物质和氧气的依赖性很强。此外，肿瘤血管生成会产生酸性环境，这也会抑制免疫细胞的活性。

5.血管生成促进转移

异常血管生成不仅促进肿瘤生长，还促进肿瘤转移。肿瘤血管可以提供途径，让肿瘤细胞脱离原发肿瘤并进入循环系统，从而转移到远处器官。此外，血管生成可以为转移灶的形成创造有利的环境，提供营养物质和氧气。

靶向血管生成抑制免疫逃逸

由于血管生成在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用，靶向血管生成已成为癌症治疗中的一个有希望的策略。抑制血管生成可以通过以下机制恢复免疫功能：

*减少血管密度，改善免疫细胞的浸润

*归一化血管，增加血管共选择素的表达

*减少免疫抑制细胞的募集

*增加氧气和营养物质供应，增强免疫细胞的活性

*阻断肿瘤转移

目前，多种抗血管生成药物已被批准用于治疗癌症，包括贝伐珠单抗（抗VEGF）、索拉非尼（抗VEGFR）和舒尼替尼（抗PDGFR）。这些药物通过抑制血管生成，部分恢复了免疫功能，改善了患者的预后。

总之，血管生成抑制免疫是肿瘤微环境免疫逃逸的关键机制。靶向血管生成可以恢复免疫功能，为癌症治疗提供新的策略。第五部分细胞外基质阻断免疫关键词关键要点主题名称：胶原蛋白沉积阻断免疫

1.胶原蛋白沉积在肿瘤微环境中异常积累，形成致密的网状结构。

2.过量的胶原蛋白网络物理阻碍免疫细胞浸润肿瘤，抑制T细胞介导的抗肿瘤反应。

3.胶原蛋白还可以通过激活巨噬细胞极化抑制免疫反应，促进肿瘤生长。

主题名称：透明质酸调控免疫应答

细胞外基质阻断免疫

肿瘤微环境（TME）的细胞外基质（ECM）是一个复杂的网络，含有各种蛋白质、多糖和蛋白聚糖。ECM不仅为肿瘤细胞提供结构支撑，还通过与免疫细胞相互作用调节免疫应答。

ECM成分对免疫细胞功能的影响

ECM成分可以阻断免疫细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸：

*胶原蛋白：胶原蛋白I和IV抑制T细胞活化和细胞毒性，阻碍细胞因子产生。

*透明质酸：透明质酸形成致密的基质，阻碍免疫细胞渗透到肿瘤部位。

*蛋白聚糖：硫酸肝素蛋白聚糖（HS）通过与免疫调节蛋白相互作用抑制免疫反应，促进肿瘤进展。

*纤连蛋白：纤连蛋白与免疫细胞上的整合素受体结合，抑制T细胞活化和自然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性。

ECM重塑促进免疫逃逸

肿瘤细胞可以重塑ECM以促进免疫逃逸：

*胶原蛋白沉积：肿瘤细胞促进胶原蛋白I和IV的沉积，形成致密的基质，阻碍免疫细胞渗透。

*透明质酸合成：肿瘤细胞上调透明质酸合成酶的表达，导致透明质酸积累。

*蛋白聚糖降解：肿瘤细胞释放蛋白聚糖降解酶，分解ECM中的蛋白聚糖，破坏免疫细胞与ECM的相互作用。

*纤连蛋白修饰：肿瘤细胞可修饰纤连蛋白，使其与免疫细胞上的受体结合亲和力降低，从而抑制免疫反应。

ECM与免疫细胞相互作用机制

ECM通过以下机制与免疫细胞相互作用：

*物理阻碍：ECM致密的组分可以物理阻碍免疫细胞的运动和渗入。

*整合素信号：ECM成分与免疫细胞上的整合素受体结合，触发信号传导，影响细胞功能。

*细胞因子调节：ECM与免疫细胞相互作用可调控细胞因子的产生，影响免疫应答。

*免疫调节蛋白：ECM包含免疫调节蛋白，如HS，可与免疫细胞上的受体结合，抑制免疫反应。

临床意义

ECM阻断免疫在肿瘤免疫逃逸中起着至关重要的作用。靶向ECM成分或其与免疫细胞相互作用的途径可能为肿瘤免疫治疗提供新的策略。例如：

*胶原蛋白抑制剂：胶原蛋白抑制剂可瓦解胶原蛋白基质，提高免疫细胞渗透。

*透明质酸酶：透明质酸酶可降解透明质酸，清除ECM障碍物。

*蛋白聚糖修饰剂：蛋白聚糖修饰剂可干扰蛋白聚糖与免疫调节蛋白的相互作用，恢复免疫反应。

*纤连蛋白拮抗剂：纤连蛋白拮抗剂可阻断纤连蛋白与免疫细胞受体的结合，增强免疫功能。

综上所述，细胞外基质阻断免疫是肿瘤免疫逃逸的一个重要机制。靶向ECM成分及其与免疫细胞相互作用的途径有望成为开发新的肿瘤免疫治疗策略。第六部分代谢重编程影响免疫关键词关键要点【代谢重编程抑制免疫细胞功能】

1.肿瘤细胞通过代谢重编程产生高水平的乳酸，导致肿瘤微环境酸化，抑制T细胞功能。

2.肿瘤细胞消耗必需氨基酸，例如精氨酸和色氨酸，限制T细胞增殖和细胞毒性。

3.肿瘤细胞通过上调葡萄糖转运蛋白抑制树突状细胞成熟和抗原呈递。

【代谢重编程促进免疫抑制细胞生成】

代谢重编程影响免疫

肿瘤微环境（TME）中的代谢异常是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。肿瘤细胞通过代谢重编程，改变其代谢通路，以满足其快速增殖和生存的需求。这种代谢重编程也会影响免疫细胞的功能，从而促进免疫逃逸。

葡萄糖代谢异常

肿瘤细胞通常表现出增强的葡萄糖利用率和糖酵解，即使在有氧条件下，称为有氧糖酵解。这导致了乳酸的产生成倍增加，从而酸化TME。乳酸的积累会抑制T细胞增殖和效应功能，同时促进调节性T细胞（Treg）的分化和抑制性髓样细胞的募集。

此外，肿瘤细胞还依赖于葡萄糖依赖性途径，例如己糖激酶2（HK2）通路，以产生能量和中间产物。HK2的抑制可恢复T细胞功能，增强抗肿瘤免疫反应。

谷氨酰胺代谢异常

谷氨酰胺是肿瘤细胞增殖和存活的另一个重要代谢物。肿瘤细胞通过谷氨酰胺分解产生α-酮戊二酸（α-KG），这是一种三羧酸循环（TCA循环）的中间产物。

谷氨酰胺代谢的异常会影响免疫细胞的功能。例如，T细胞活化需要谷氨酰胺，而肿瘤细胞对谷氨酰胺的消耗会限制T细胞的能量供应和增殖。

脂肪酸代谢异常

脂肪酸代谢在TME中也发挥着重要作用。肿瘤细胞可以利用脂肪酸作为能量来源，并通过脂肪酸氧化产生酮体。酮体可以抑制T细胞功能，同时促进肿瘤细胞的存活。

核苷酸代谢异常

核苷酸是DNA和RNA合成的必需成分。肿瘤细胞通过增加核苷合成和回收来满足其快速增殖的需求。

核苷酸代谢的异常会影响免疫细胞的功能。例如，腺苷是一种重要的免疫调节剂，它可以抑制T细胞活化。肿瘤细胞释放的腺苷会抑制抗肿瘤免疫反应。

代谢重编程抑制免疫监视

除了直接抑制免疫细胞功能外，代谢重编程还可以通过抑制免疫监视来促进免疫逃逸。例如，乳酸的积累会酸化TME，从而抑制树突状细胞（DC）的成熟和抗原提呈能力。

谷氨酰胺消耗会抑制T细胞的增殖和效应功能，从而限制其对肿瘤抗原的反应。

代谢重编程作为免疫治疗靶点

鉴于代谢重编程在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，靶向代谢酶和通路已成为免疫治疗的新策略。例如，HK2抑制剂可以恢复T细胞功能，增强对黑色素瘤的免疫反应。

谷氨酰胺酶抑制剂也可以改善T细胞功能，并增强对肺癌的免疫反应。

此外，靶向脂肪酸氧化和核苷酸代谢的药物也显示出增强免疫反应的潜力。

结论

代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的关键机制。肿瘤细胞通过改变其代谢通路，可以抑制免疫细胞功能，限制免疫监视，从而促进肿瘤生长和存活。靶向代谢途径为增强抗肿瘤免疫反应和提高免疫治疗疗效提供了新的治疗策略。第七部分癌症干细胞免疫逃逸关键词关键要点【癌症干细胞免疫逃逸】

1.癌症干细胞（CSC）具有高度的自我更新和分化潜能，能够从肿瘤中产生新的肿瘤细胞。CSC对传统化疗和放疗具有耐药性，成为肿瘤治疗的主要障碍。

2.CSC通过多种机制逃避免疫监视，包括：表达低水平的MHC-I分子，降低T细胞识别；分泌免疫抑制因子，抑制T细胞活性；募集调节性T细胞和髓细胞，介导免疫抑制。

【CSC与免疫调节细胞的相互作用】

癌症干细胞免疫逃逸

概述

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤中具有自我更新、分化和耐药性的特殊细胞亚群。它们被认为是肿瘤复发和转移的始作俑者，也是免疫治疗面临的主要挑战之一。CSCs可以通过多种机制逃避免疫监视，从而促进肿瘤的生长和进展。

免疫原性丢失

CSCs通常表现出较低的免疫原性，这意味着它们缺乏能被免疫细胞识别的抗原。这可能是由于免疫原性抗原的下调或缺乏免疫辅助分子（如MHC-I）造成的。

免疫抑制剂表达

CSCs可以表达各种免疫抑制剂，如PD-L1、CTLA-4和IDO，以抑制免疫细胞的抗肿瘤活性。PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合，抑制T细胞活化和细胞毒作用。CTLA-4与B7分子结合，阻止T细胞共刺激。IDO降解色氨酸，从而抑制T细胞增殖和功能。

免疫细胞排斥

CSCs可以分泌趋化因子或细胞因子，招募免疫抑制性细胞，如髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）到肿瘤微环境中。这些细胞抑制免疫反应，保护CSCs免受免疫攻击。

调控免疫效应细胞

CSCs可以抑制免疫效应细胞，如自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL），的活性。它们可以分泌抑制性细胞因子（如TGF-β），或表达抑制性受体（如KIR）来抑制这些细胞的杀伤功能。

免疫编辑

免疫编辑是一种选择性过程，通过该过程，免疫系统消除具有高免疫原性的肿瘤细胞，同时保留具有低免疫原性的细胞，包括CSCs。随着时间的推移，这会导致选择性扩增CSCs，并促使肿瘤微环境向免疫抑制性方向发展。

免疫耐受

CSCs可以诱导免疫耐受，这是一种免疫反应受抑制的状态。它们可以通过表达免疫调节剂（如Fas配体）或诱导T细胞凋亡来建立耐受。

临床意义

CSCs的免疫逃逸机制阻碍了免疫治疗的有效性，导致肿瘤对治疗产生耐药性。理解这些机制对于开发新的免疫治疗策略至关重要，这些策略可以克服CSCs的免疫逃逸并改善患者预后。

克服CSCs免疫逃逸的策略

克服CSCs免疫逃逸的策略包括：

*靶向CSCs的抗体疗法

*抑制免疫抑制剂表达的小分子抑制剂

*增强免疫效应细胞活性的免疫刺激剂

*联合免疫疗法，靶向CSCs和免疫抑制性细胞第八部分肿瘤相关巨噬细胞极化失衡关键词关键要点【肿瘤相关巨噬细胞极化失衡】

1.肿瘤微环境中巨噬细胞极化失衡，M2样表型巨噬细胞数量增加，M1样表型巨噬细胞数量减少。

2.M2样巨噬细胞分泌促肿瘤因子，如IL-10和TGF-β，抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤生长和转移。

3.肿瘤细胞通过STAT3、NF-κB和PPARγ等信号通路调控巨噬细胞极化，诱导M2样极化。

【巨噬细胞极化调节的免疫抑制机制】

肿瘤相关巨噬细胞极化失衡

巨噬细胞是组织驻留的免疫细胞，在肿瘤微环境（TME）中发挥复杂的作用。极化的巨噬细胞表现出不同的表型和功能，分为促炎性（M1）和促血管生成/促肿瘤性（M2）表型。

肿瘤微环境中的巨噬细胞极化失衡

在正常的组织中，巨噬细胞通常处于非极化的状态。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和基质释放各种细胞因子和趋化因子，导致巨噬细胞极化失衡，M2表型巨噬细胞大量增加。

肿瘤细胞诱导的M2极化

肿瘤细胞分泌多种促M2极化的因子，如白细胞介素（IL）-4、IL-10和转化生长因子（TGF）-β。这些因子与巨噬细胞表面的受体结合，激活信号转导途径，导致M2极化。

基质细胞诱导的M2极化

肿瘤微环境中的基质细胞，如癌相关成纤维细胞（CAF）和骨髓来源抑制细胞（MDSC），也参与巨噬细胞的M2极化。CAF分泌IL-6和IL-8等促M2极化因子，MDSC分泌TGF-β和IL-10，促进巨噬细胞向M2表型分化。

极化失衡的后果

巨噬细胞极化失衡有以下后果：

*免疫抑制：M2巨噬细胞抑制T细胞功能，产生免疫抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制抗肿瘤免疫反应。

*肿瘤生长：M2巨噬细胞释放促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管生成。血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程。

*组织重塑：M2巨噬细胞产生基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，促进肿瘤侵袭和转移。

*药物耐受：M2巨噬细胞可以使肿瘤细胞对化疗和放射治疗产生耐受。

治疗策略

靶向巨噬细胞极化失衡是肿瘤治疗的一种有前途的策略。研究人员正在开发以下疗法：

*M2巨噬细胞抑制剂：这些药物抑制M2极化或破坏M2巨噬细胞的功能。

*M1巨噬细胞激活剂：这些药物促进M1极化或增强M