冠心病药物治疗进展肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比

冠心病药物治疗进展

——肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比伐卢定河北医科大学第二医院李拥军抗凝药与心血管疾病多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命。临床中迫切需要兼顾疗效和平安性的新型抗凝药物，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现FibrinPlateletsRBCs血栓包含红细胞、血小板、纤维蛋白原

凝血因子一组参与凝血过程的血浆因子，多为蛋白质。人有13种，用罗马数字Ⅰ～ⅩⅢ编号。这些因子形成酶促级联反响，即前一个因子激活下一个因子，以此类推，最终导致凝血。凝血因子名称XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触血栓途径〔内源性凝血系统〕自身血栓途径〔外源性凝血系统〕凝血酶促连锁反响XIIa血小板激活凝血酶原激活物形成（Xa等）凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白因子Xa是凝血“启动途径〞和凝血“放大途径〞共同通路的关键环节，使凝血酶原转换为凝血酶并最终导致血栓，也是抗凝药物的主要靶点。

XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素通过AT发挥抗凝作用肝素只有局部肝素分子能与AT结合

(30-50%)切碎普通肝素

UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点

六糖五糖八糖人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究肝素、磺达肝癸钠抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症〔HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无去除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期〔SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以局部不可以肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白G抗体(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisand

Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫复合物与血小板Fc受体结合

血小板减少症

血栓免疫复合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系统激活Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应〞，这可能和体内ATIII得到充分利用有关磺达肝癸钠浓度

(µg/mL)抑制凝血酶产生率(%)10203040506070001.534.567.5治疗剂量范围磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽NSTEACS患者，胸部不适<24h至少符合以下3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物磺达肝癸钠OASIS5研究设计：随机、双盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,

根据当地实际情况制定导管/PCI方案随机分组依诺肝素1mg/kgsc每日2次主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI)平安性：第9天严重出血风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg不用IIb/IIIa抑制剂100U/kgPCI<6h：IV磺达肝癸钠2.5mg

不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂PCI>6h：IV磺达肝癸钠2.5mg同时用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂排除年龄<21岁

存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次­死亡/心梗/顽固性缺血：第9天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素磺达肝癸钠风险比1.01严重出血：第9天天数累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62

p<<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠出血发生率：第9天结果依诺肝素(%)磺达肝癸钠(%)风险比(95%CI)P值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001严重出血发生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI严重出血发生率1.30.70.54(0.41-0.73)<<0.0001轻微出血发生率3.11.10.35(0.28-0.43)<<0.0001严重出血：第30天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠死亡：第30天天数累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依诺肝素磺达肝素6个月时的死亡天数累计风险比0.00.020.040.06020406080100120140160180风险比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037依诺肝素磺达肝癸钠死亡或心梗：6个月天数累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180风险比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036依诺肝素磺达肝癸钠OASIS5研究显示

9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无出血526523-3非严重出血3313-20严重出血7938-41共计638574-64180天时死亡例数OASIS5Investigators.NEnglJMed200630天事件依诺肝素(%)磺达肝癸钠(%)风险比(95%CI)Pvalue随机分组例数30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠状动脉-各种并发症8.69.61.11(0.95-1.30)0.18急性闭塞1.11.51.33(0.86-2.06)0.20血管穿刺处8.13.30.40(0.32-0.50)<<0.0001假性动脉瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血肿4.41.60.35(0.26-0.49)<<0.0001导管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001**对于PCI前常规给予普通肝素的患者来说，330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓OASIS-5结论与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素

出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致12,000STEMI患者<病症出现12h以内入选:ST2mm胸前导联或1mm肢体导联排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12mo.无普通肝素适应症OASIS-6试验设计:随机,双盲,双模拟溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或无再灌注治疗(如来诊时间晚)分层有普通肝素适应症随机随机磺达肝癸钠2.5mg抚慰剂磺达肝癸钠2.5mgUFH主要疗效终点：30天死亡/MI天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/抚慰剂磺达肝癸钠HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008试验结束时死亡/再梗

(3-6个月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.02930天严重出血事件预设的亚组分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部无溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治疗GRACE危险评分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

OASIS6结论:与抚慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。严重出血有减少的趋势。疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。3. 直接PCI时应该使用普通肝素，防止导管内血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显(30天21%RRR)。5. 死亡率明显降低。治疗建议禁忌症1)

对磺达肝癸钠过敏的患者

2)

明显临床活动性出血患者

3)

急性细菌性心内膜炎患者

4)

严重肾功能衰竭患者〔肌酐去除率<20ml/min磺达肝癸钠以1：1的比例与抗凝血酶〔AT〕上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间。磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕有HIT发生。磺达肝癸钠血浆半衰期大约17小时，老年人延长到21小时。3-4天后到达稳态血浆浓度。磺达肝癸钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用。研究说明，与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用比伐卢定比伐卢定为含20个氨基酸的多肽与游离型或结合型凝血酶的催化位点和底物识别位点发生特异性结合,直接抑制凝血酶活性,发挥抗凝治疗作用比伐卢定间接凝血酶抑制剂以普通肝素为代表,通过催化抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)或肝素辅因子Ⅱ发挥作用。而直接凝血酶抑制剂那么直接与凝血酶结合,阻断凝血酶与底物的结合发挥作用。直接凝血酶抑制剂不与血浆蛋白结合,抗凝效果个体之间差异较小直接凝血酶抑制剂不与PF4结合,其抗凝活性不受血小板所释放的PF4的影响,不引起抗体介导的血小板减少症比伐卢定与细胞色素P450系统不发生相互作用,亦不与血浆蛋白和血红细胞结合,但与肝素、华法林或溶栓药物合用,可增加出血的可能性主要经蛋白酶水解,由肾脏排出,肾功能正常个体半衰期为25min。轻度肾功能不全个体(肾小球滤过率为60～89ml/min)不影响比伐卢定消除,但中、重度肾功能不全个体消除率那么下降约20%,肾脏透析患者那么可下降80%。因此肾功能不全患者比伐卢定由于比伐卢定多肽顺序中Arg3和Pro4间的肽键可被凝血酶水解而失活,因此对凝血酶的抑制作用可逆而短暂不稳定性心绞痛患者,比伐卢定抗缺血并发症效果与肝素相同,但出血危险更小REPLACE-26010例行择期或急诊PCI患者主要复合终点为30d死亡率、心肌梗死、急诊血管再通和在院大出血，在比伐卢定组和肝素组无显著差异,但出血风险比伐卢定组显著减少GreggW.StoneMDfortheACUITYInvestigators前瞻随机对照试验比较ACS患者

肝素加用IIb/IIIa抑制剂Vs比伐卢定单用或加用IIb/IIIa抑制剂的疗效ACUITYModerate-highriskACS试验设计Angiographywithin72hUFHorEnoxaparin+GPIIb/IIIaBivalirudin+GPIIb/IIIaBivalirudinAloneR**Stratifiedbypre-angiographythienopyridineuseoradministration13800例具有中高危险度行介入治疗的不稳定心绞痛和NSTEMI患者ACUITYDesign.StoneGWetal.AHJ2004;148:764–75MedicalmanagementPCICABGAspirininallClopidogreldosingandtimingperlocalpractice