药物效应动力学10VIP

第三章药物效应动力学pharmacodynamics——药物对机体的作用本章内容：药物的基本作用药物剂量与效应关系药物与受体第一节药物的基本作用Ｂasic

ＥffectsofＤrugsＢasic

ＥffectsofＤrugsdrugactionandpharmacologicaleffecttherapeuticeffectadversereaction一、药物作用与药理效应

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)血管收缩血压升高

NE

-R药理作用药理效应靶点结合

药物机体生理、生化功能或形态的变化药理效应药物作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition一、药物作用与药理效应

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)药物作用的选择性(一)不同药物的选择性有高有低强心甙——心脏，利尿药——肾脏；(二)选择性是相对的,同一药物剂量小时选择性高(三)通常药物分布较多的部位作用较明显(四)临床意义

8

阿托品M-R

GlandsEye

SmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock

选择性

(Selectivity)(Atropine)药物作用的两重性

——治疗作用与不良反应（一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。据治疗目的不同又可分为：对因治疗

和

对症治疗，另外还有补充疗法原则：急则治标，缓则治本。

（二）不良反应：凡不符合用药目的给病人带来不适甚至痛苦的反应10

药物作用副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用

不良反应

治疗作用和不良反应

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)治疗剂量出现的与治疗目的无关的作用

1.副反应

(Sidereaction)口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

副反应特点：

药物固有的作用，与选择性有关；轻微，可逆性反应；可预测，难以避免。14

2.毒性反应

Toxicreaction,Toxicity

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)中枢神经系统心脏上肢眼下肢牙齿腭外生殖器耳药物在妊娠期不同时间的致畸作用16

停药后，残留药物（血药浓度已降至阈浓度以下时）引起的生物效应苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦

长期用糖皮质激素

肾上腺皮质功能低下，持续数月

3.后遗效应

Aftereffect

17

4.停药反应

Withdrawalreaction

突然停药后原有疾病加剧或重现

——也称反跳

(Reboundreaction)

长期服用降压药可乐定，突然停药，次日血压即急剧升高18

5.变态反应AllergyreactionHypersensitivereaction机理

D+P

DP

（半抗原）（全抗原）

仅见于少数过敏体质病人，很小量即可能引起严重的过敏反应。药物不同，过敏症状相似19

6.特异质反应

idiosyncrasy

是遗传异常导致药物代谢或反应变异,少数特异体质病人对某种药物反应特别敏感遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血琥珀胆碱敏化是由于先天缺乏CHE药物作用治疗作用不良反应副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充治疗TherapeuticEffectsAdverseReactions21

药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用22

第二节药物剂量与效应关系

Dose-effectRelationship第三章

药物的量效关系

Dose-effectRelationship药物的药理效应与剂量在一定范围内成比例。一、Thedose-responsecurve（量效曲线）1量反应：药物的药理效应强弱有的是连续增减的量变。（血压、心率等，可以统计平均数、标准差）2质反应：

有的药理效只能用全或无、阴性或阳性表示。（惊厥与否、死与活，只能统计群体阳性率（%）26

一、量效曲线（Doseresponsecurve）

量反应100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图

质反应量反应曲线质反应曲线量反应曲线斜率（slope）增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量，效应不再增强，但毒性会增加斜率大的药物说明：药量的微小变化即可引起效应的明显改变。在一定剂量范围内，药理效应与剂量成正比效能(maximumefficacy)

质反应曲线斜率（slope）反映阳性反应的离散性（个体差异）。斜率陡的药物反应个体差异较小（个体在较小的浓度区间产生了相同的反应）。二、效能和效价强度效能(maximumefficacy)：药物所能产生的最大效应。反应药物的内在活性药效学——量效关系效价强度(potency)：达到一定效应时所需的剂量的大小。反应亲和力图中显示：效能：呋塞米>环>氢>氯;效价强度：环>氢>呋>氯.

三、治疗指数和安全范围

（比较药物安全性的指标）极量、半数效应量的概念

极量：能引起最大效应而不发生中毒的剂量。

(也是药典所规定的治疗剂量的极限)半数有效量（medianeffectivedose,ED50）:

引起50%最大效应时所需的剂量（量反应）或引起50%阳性反应（质反应）时的剂量。半数致死量（medianlethaldose,LD50）:

引起半数动物死亡的剂量治疗指数（therapeuticindex,T.I）：

T.I=LD50/ED50（大于3才具有临床意义）

T.I越大越安全。（注：不包括过敏反应)治疗指数、安全范围的概念安全范围（marginofsafety）：指ED95~LD5之间的距离，其范围越大越安全。36

治疗指数

(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应

死亡

治疗指数

37

治疗窗(TherapeuticWindow)

产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。

当ED和LD两条曲线有重叠时，常用安全范围或LD1/ED99的比值来衡量药物安全性。38

第三节

药物与受体DrugsandReceptors第三章

2007/UKCRO/BMS药物的作用机制

（Mechanismofaction)作用机制：研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用。作用机制涉及：

受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。2007/UKCRO/BMSIonchannels2007/UKCRO/BMSBZDBZD:Mechanismofaction2007/UKCRO/BMSEnzymes2007/UKCRO/BMS

药物与受体（receptor)相互作用生物化学与生理学变化药理效应药物与受体作用机制

2007/UKCRO/BMS(一)、受体研究的发展过程1878,Langley；体内存在能与药物结合的物质1905,Langley；接受物质（receptivesubstance)1908,Ehrlich：提出受体(receptor)概念占领学说速率学说两态学说1972,Sutherland第二信使学说(cAMP,cGMP)近20多年受体纯化、克隆、结构确证(二)、受体的概念和特性

受体（receptor）是细胞膜、胞浆内或核内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等，是能介导细胞信号转导的物质46

内源性配体（第一信使）信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导

药物和特异性受体结合方式:(1)

离子键（ionicbonds

）

(2)

氢键（hydrogenbonds）(3)

范德瓦尔斯力

VanderWaalsforces）(4)

共价键（covalentbonds

）Receptor药物47

灵敏性（Sensitivity）：受体分子含量极微

(10fmol/1mg组织)特异性（Specificity）

饱和性(Saturable):

与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换多样性（multiple-variation）:数目，种类选择性(Selectivity);高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)(三)、受体与配体结合的特性

48

(四)、受体与药物的相互作用

受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[DR]，故：

DR D RT KD+D

[D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）

49

E DRD

Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值

D=0

效应为

0

D>

>

K

D

DR/R

T=100%,

达最大效应

DR/R

T=50%

即

EC

50

时，

K

D=D

51

与受体结合的能力作用强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2(=-logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)52

[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,

)

激活受体的能力效能

53

(五)、作用于受体的药物分类

药物与受体相互作用的前提：必须与受体具有亲和力药物要激动受体产生药理效应：必须要有内在活性

54

激动药（Agonist）

=100％部分激动药(Partialagonist)

0%<

<100%拮抗药（Antagonist）

=0％(五)、作用于受体的药物分类

55

降低其亲和力，而不改变内在活性增加激动药剂量后量效曲线平行右移

竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合56

Agonistalone

Agonist

+antagonistIncreasedagonist

+antagonist57

当激动药与拮抗药合用时，若2倍激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数的值即为pA2拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)

pA2,

pforlogarithm,likepH;Aforantagonist

2fordoseratiopA2定义：拮抗药激动药效应

—11

+21剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数

反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强60

非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)

在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax可能机制：

拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0,相当于灭活了部分受体拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响62

储备受体(Sparereceptors)通常全部受体被占领才产生Emax,高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应

意义：反应激动药的敏感性63

Sparereceptors(receptorreserve)MAXMagnitudeofresponseISNOT

proportionaltoreceptoroccupancyDRUG几种受体类型示意图(六)、受体结构和分类1.

G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

配体最多：Adr、ACh、DA、5-HT、阿片等(六)、受体结构和分类肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有G蛋白结合区2.

离子通道受体（Ligand-GatedChannels）

配体：Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）(六)、受体结构和分类由单一肽链反复4次穿过细胞膜形成一个亚单位，并由4-5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道受体活化离子通道开放膜去极化或超极化3.

酪氨酸激酶受体（Tyrosinekinasereceptor）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子（细胞因子）。配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应4.

细胞内受体（IntracellularReceptor）配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D甾体与受体结合磷酸化蛋白被释放DNA结合段被暴露受体-配体复合物与特异性DNA的碱基段结合

促进转录和其后的活性蛋白增生

离子通道受体G-蛋白偶联受体存在部位细胞膜细胞膜效应器离子通道酶或离子通道偶联直接、无偶联G–蛋白受体举例N型ACh受体，GABAA

受体M型ACh受体，四类受体的比较

酪氨酸激酶受体细胞内受体存在部位细胞膜细胞内效应器酶基因转录偶联直接或间接通过DNA受体举例胰岛