痛风诊疗中的关键问题

痛风诊疗中的关键问题

高尿酸血症和痛风的发生率升高痛风发病率%中国目前：高尿酸血症1.2亿,痛风1700万高尿酸血症发病率%各国痛风指南很多背景4讨论涉及面痛风患者的饮食及治疗管理痛风诊断痛风治疗参与讨论专家(16,两轮)成志峰教授黄慈波教授李长贵教授李娟教授林孝义教授(台湾)刘湘源教授宋慧教授姜德讯教授吴东海教授伍沪生教授曾学军教授章顺仁教授赵东宝教授郑毅教授周京国教授邹和建教授6痛风诊疗中关键点11痛风诊断的金标准为关节液或沉积结节中找到尿酸盐结晶,而典型的发作特征、秋水仙碱治疗有效、高尿酸血症和/或双能CT及超声检查有助于早期诊断。痛风所有分类标准均把找到尿酸盐结晶作为金标准1963年罗马标准1968年纽约标准1977年

ACR2006年EULAR

诊断建议1985年Holmes标准8双能CT增高了诊断敏感性双能CT(三维图像)20例痛风,体检111处,而双能CT有440处2005年FDA准入,非侵袭、高度敏感特异ChoiHK,Al-ArfajAM,EftekhariA,etal.AnnRheumDis,2009,68(10):1609-12.超声也能增高诊断敏感性关节超声:发现关节内或关节附近的痛风石敏感性与MRI相似花费小10建议在非痛风发作期检测血尿酸发作时,70%尿酸高,30%正常,正常的原因应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄停用利尿药、戒啤酒等导致HUA的因素11痛风诊疗中的关键点22痛风治疗前,需了解有无继发因素,并评估病情严重性:(1)血尿酸、24小时尿尿酸水平;(2)关节炎情况:疼痛程度,关节受累数及是否反复发作及关节破坏;(3)有无可见痛风石;(4)肾脏是否受累;(5)合并症12有无继发因素长期服用药:噻嗪类,阿司匹林,环胞素,他克莫司,吡嗪酰胺等铅中毒肾功能不全血液系统疾病有无痛风石？浅表和深部及肾脏肾脏有无损害肾功能,尿常规,肾超声有无合并症肥胖,高血压,心脑血管病,糖尿病,高血脂,脂肪肝？16痛风诊疗中的关键点33非药物治疗是痛风治疗基础（教育、运动、减轻体重、低嘌呤饮食、戒烟酒、多饮水保持充足尿量等）。虽然控制饮食只能降低1mg/dl尿酸，但饮食控制仍重要17非药物治疗贯穿痛风治疗的始终

血尿酸高痛风复发或有痛风结节者首次痛风发作无痛风发作但有心血管危险因素无痛风发作,无心血管危险因素

血尿酸

7-8mg/dl

血尿酸8mg/dl以上

血尿酸7-9mg/dl

血尿酸9mg/dl以上生活指导+药物生活指导+药物生活指导+药物生活指导+药物生活指导+药物生活指导+药物18国内外研究已证实肉类及海鲜使尿酸升高,植物蛋白对血尿酸无明显影响啤酒和白酒使尿酸升高,适当红酒可轻微降尿酸含糖饮料使血尿酸升高,无糖饮料不影响血尿酸奶制品降尿酸(低脂奶和低脂酸奶可降低痛风发作风险)适当进嘌呤含量高的蔬菜不增加痛风发作风险碱化尿液有利于促进尿酸排泄剂量以尿PH为指导:最佳值6.2-6.8尿PH尿酸溶解度(mg/dl)5156227158-2008152020痛风诊疗中的关键点44痛风急性发作首选秋水仙碱或非甾体抗炎药,也可选择关节局部应用糖皮质激素，外用镇痛药联合口服镇痛药物效果更佳。用药时机很重要,使用时间越早越好(发作24h内)，疗程7-10天。急性发作选镇痛药美国系统回顾30项RCT研究:NSAIDs、激素、秋水仙碱、ACTH和卡纳单抗治疗急性痛风均有效22痛风镇痛药的选择原则强调:用药时机比种类更重要,越早越好(发作24h内)其他规律非甾类抗炎药:足量（首日加倍）秋水仙碱:小剂量23痛风诊疗中的关键点55NSAIDs和秋水仙碱不耐受或有禁忌症时,可选择口服、肌注、静脉糖皮质激素,但每次使用时间不宜超过10天,不推荐长期使用24特殊情况下的急性发作应特殊对待NSAIDs和秋水仙碱不耐受:糖皮质激素(0.5mg/kg.d):(1)足量5~10d停;(2)足量3~5d,逐步减,7~10d后停不能进食及口服药者:关节腔内注射激素（剂量依关节大小决定）静点激素:甲强龙0.5-2mg/kg.d25不建议长期用糖皮质激素镇痛295例男痛风关节炎的多因素分析强的松≥15mg/d超过3月:增加痛风石风险5倍(OR4.81,P<0.001)与高血压、血Cr增高、慢性肾病和血脂异常相关26痛风诊疗中的关键点66对发作时疼痛严重者,可联合用药(包括秋水仙碱与激素或NSAIDs的联合),难治性患者可考虑白介素1拮抗剂等生物制剂。27关节炎疼痛程度评估疼痛程度(VAS评分):≤4(轻度)；5-6(中度)；≥7:重度受累关节数:1个或少数几个小关节;1~2个大关节;多关节(≥3个大关节；或≥4个关节且多于1个关节区）关节区定义：前足区（跖趾关节、趾间关节）,中足区(跗骨关节），踝关节/后足关节，膝关节，髋关节，手指关节，腕关节，肘关节，肩关节28严重疼痛者应联合药物镇痛VAS评分≥7分（尤其多关节受累）:推荐起始联合方案:(1)秋水仙碱+NSAIDS;(2)口服糖皮质激素+秋水仙碱;(3)关节腔注射糖皮质激素+口服激素或秋水仙碱或NSAIDs剂量:两药均足量;一种足量+一种预防量不推荐:NSAIDs+激素急性痛风首次治疗反应不佳24h内：疼痛评分改善小于20%24h后：疼痛评分改善小于50%一线药物更换治疗一线药物联合治疗仍无效白介素1拮抗剂（ACR）难治性疼痛者应对措施白介素1拮抗剂IL-1拮抗剂治疗急性痛风有效阿那白滞素：10例常规治疗无效的急性痛风100%有效（2007）卡纳单抗：多中心、双盲、对照研究(230例150mg，226例曲安奈得40mg)：卡纳组：疼痛评分、复发情况均显著优于对照组。（2012）卡纳单抗：多剂量对照研究143例患10mg/25mg/50mg/90mg/150mg,57例曲安奈得40mg：150mg组可快速持久缓解，且复发率低。(2011)ArthritisResTher,2011,13(2):R53AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1839-4832抗TNF制剂对难治性疼痛也有效2004年Tausche等:Etanercept成功治疗1例复发性严重痛风发作2006年ChristophFiehn等：用infliximab成功治疗1名反复发作性痛风专家经验:关节局部或皮下注射33痛风诊疗中的关键点77秋水仙碱用于急性发作期治疗时,推荐采用小剂量疗法(开始负荷量1mg,1h后0.5mg,12h后0.5mg,bid/tid)。34秋水仙碱使用应按EULAR或ACR指南摒弃：传统用药（首次剂量1mg,以后每1-2小时给0.5mg,24小时总量不超过6mg）EULAR和ACR指南(小剂量)负荷量1.2mg,1h后0.6mg,12h后予预防量0.6mg,Qd/bid直到缓解负荷量1mg,1h后0.5mg,12h后0.5mgtidAGREE研究—随机对照:双盲多中心研究与大剂量相比,秋水仙碱小剂量的疗效相当,但副作用显著减少高剂量组（n=52）小剂量组（n=74）安慰剂组（n=59）（1.2mg后0.6mg/h共4.8mg/6h）

(1.2mg,1h后0.6mg+安慰剂共1.8mg)有效17例（32.7%）

28例（37.8%）9（15.5%）无效(24h内需补救)18（34.6%）

23（31.1%）

29（50%）腹泻发生率76.9%23%13.6%36痛风诊疗中的关键点88痛风发作＞1次或有肾功能减退或已有痛风石形成时,应开始持续降尿酸药物治疗,并根据血尿酸值调节剂量。60%患者1年内复发痛风降尿酸治疗的指征发作数痛风石肾病痛风诊疗中的关键点99首次加用降尿酸药的时机宜在痛风急性发作缓解后或在急性发作期给予足量抗炎镇痛药物后,一旦加上,痛风再次发作时,不再停用。ACR指南与国内专家共识意见不同ACR指南依据一项样本量小的研究首个RCT研究AmJMed,2012;125(11):1126-1134

26例：d1-10

别嘌醇+吲哚美辛25例：d1-10

安慰剂+吲哚美辛d10-90：别嘌醇+秋水仙碱两组间:d1-10每天疼痛VAS评分无显著差异;ESR和CRP无差异

复发:别嘌醇组2例;对照组3例血尿酸下降更快:别嘌醇组别嘌醇急性期应用不影响急性期缓解不增加急性复发率41国内专家认为ACR建议有背景痛风发作期就开始加降尿酸药的原因:

美国慢性痛风和痛风石性痛风的重症患者比例升高,难治性痛风明显增加国内专家同意:

对无发作间歇期的重症患者,应抗炎和降尿酸同时进行42痛风发作平熄后2周开始加降尿酸药的根据降尿酸是一个长期过程:推后2周不影响长期疗效发作期患者有30%尿酸正常大多数痛风发作与血尿酸水平变化速率（上升或下降）有关:血尿酸变化速率快可使尿酸盐理化性状发生变化,在组织中松动而释放微小晶体或局部形成新鲜晶体,诱发急性炎症反应43专家的临床实践也很重要临床实例不少见:急性发作期用抗炎镇痛药同时开始加降尿酸药,使关节症状持续不愈或发生转移性痛风血管中尿酸骤降,关节腔及其周围尿酸盐晶体溶解、局部尿酸浓度升高,反渗入血,使血尿酸再度升高,尿酸再次由血管反渗入关节腔,从而引发痛风二次发作)44强调:降尿酸药一旦已加上,再次发作不停用中国:已服降尿酸药者发作时继续用药,以免血尿酸波动,延长发作时间或引起转移性发作英国:对于急性发作且已开始用降尿酸药者发作期不可停药美国:已开始用降尿酸药的痛风者,急性发作期不必停药痛风诊疗中的关键点1010别嘌醇、非布司他和苯溴马隆均为常用降尿酸药,应根据患者肾功能、是否有痛风石及尿酸排泄情况而定,剂量均从小剂量逐步增加。46首选哪种降尿酸药？EULAR和ACR:首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他),次选丙磺舒,可联用中国和日本:抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药,应依据患者尿酸代谢情况来定尿酸排泄不良型(肾功能好):促尿酸排泄为主尿酸合成过多型:抑制尿酸合成为主47降尿酸药选择的倾向性苯溴马龙肾功正常或轻度异常无肾结石尿酸排泄不良型别嘌醇和非布司他肾功能正常或明显异常有肾结石尿酸排泄过多型降尿酸药选择的倾向性非布司他是一线用药痛风诊疗中的关键点1111为防止严重超敏反应综合征发生,用别嘌醇前,最好检测HLA-B*5801基因。别嘌呤醇的不良反应胃肠道、皮疹、肝损、骨髓抑制等严重超敏反应综合征(stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等)发生率5%,死亡率20%~25%危险因素:噻嗪类利尿剂,肾功不全,HLA-B*5801(阳性率亚裔6-12%,白人仅2%)2012年ACR建议：亚裔用别嘌呤醇前,应快速检测HLA-B*5801,阳性者禁用,有条件时用药前先检测基因(2008年台湾已实施)痛风诊疗中的关键点1212单一用降尿酸药疗效不佳时,可换用或联用其他降尿酸药,抑制尿酸合成药可与促尿酸排泄药联用,也可与双重功能的药物(如兼有降尿酸和降血脂作用)联用。降尿酸三大途径可用药物抑制尿酸合成:别嘌醇,非布索坦,阿托伐他

汀,BCX4208促进尿酸排泄促进尿酸分解:尿酸氧化酶Pegloticase碳酸氢钠,丙磺舒,苯溴马龙非诺贝特,卤芬酯,ArholofenateRDEA-594,RDEA684VC,氯沙坦,替尼酸和茚基氧乙酸降尿酸难治性痛风可联合用药促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药别嘌醇(200~600mg/d)+苯溴马隆(100mg/d)/丙磺舒(0.5g/d)/RDEA594(200~600mg/d)

>别嘌醇或丙磺舒RDEA594(600mg/d)+非布索坦(40~80mg/d)>非布索坦两种抑制尿酸合成药间的联合别嘌醇(100~300mg/d)

+嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208(20~80mg/d)

>别嘌醇JRheumatol,2011,38(5):904-9102011年美国指南:别嘌醇不与非布索坦联合联合降尿酸的组合方案促尿酸排泄药抑制尿酸合成药丙磺舒别嘌醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂)苯溴马隆非布索坦(黄嘌呤氧化酶抑制剂)可联用的“一箭双雕”促尿酸排泄药氯沙坦抑制近曲小管对尿酸重吸收,增高排泄率(高达30%)轻中度肾功损害可不调量非诺贝特在降甘油三酯的同时,可促进尿酸排泄而使血尿酸降15%~30%卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同时,以剂量依赖方式促尿酸排泄而尿酸降低15%~29%

可联用的抑制尿酸合成和降血脂药阿托伐他汀(atorvastatin)以降胆固醇增高为主降尿酸6.4%~8.2%其他的他汀类似乎也有降尿酸作用,但无定论痛风诊疗中的关键点1313降尿酸治疗时应预防痛风的发作,从降尿酸开始,合用小剂量秋水仙碱（0.5mg,1~2次/d）或低剂量非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素，建议优先选择秋水仙碱，持续6个月。急性发作的预防治疗2012年ACR预防痛风发作路线图小剂量秋水仙碱0.5mg,1~2/d秋水仙碱不耐受小剂量NSAID或低剂量激素(≤10mg/d)降尿酸治疗,小剂量逐步增量2周后别嘌醇50~100mg/d,逐步加量达标非布索坦40~80mg/dKhannaD,etal.ArthritisCareRes,2012,64(10):1431-46RCT研究已证实小剂量秋水仙碱可预防服降尿酸药初期的慢性痛风急性发作

前瞻双盲随机安慰剂对照试验,服别嘌醇初期的43例患者秋水仙碱0.6mg,2/d安慰剂总复发频率0.52

2.910.008P0-3个月0.571.910.0223-6个月01.050.033发作严重性(VAS)3.645.080.018多次复发0.001BorstadGC,etal.Colchicineforprophylaxisofacuteflareswheninitiatingallopurinolforchronicgoutyarthritis.JRheumatol,2004,31(12):2429-32.痛风诊疗中的关键点1414降尿酸持续达标（无痛风石者<360umol/L；有痛风石者＜300umol/L）是痛风治疗的关键。我国痛风达标现状低下及其原因尿酸正常和或疼痛不发作担心长期用的副作用长期用不能坚持降尿酸中诱发急性发作痛风治疗率虽然较高,但因不规范治疗,不能长期降尿酸,致达标率差63痛风治疗策略：持续达标痛风急性发作和长期并发症与存在尿酸盐结晶密切相关血尿酸长期控制在＜6mg/dL目标下,不仅可溶解已存在的尿酸盐结晶,同时还可避免新结晶形成“持续达标”是痛风防治关键,血尿酸控制＜5mg/dL,大大降低痛风复发降尿酸时间越长,晶体数量越少尿酸达标治疗获益孙颖,姜林娣等,双能CT在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索

第二届东方痛风论坛（2012.09）MichaelS.Hershfield.CurrOpinRheumatol.2009March;21(2):138–142.血尿酸越低,痛风复发率越低血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%,而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率80%,是＜300μmol/L患者的8倍血尿酸越低,痛风石溶解速度越快血尿酸水平与痛风石溶解速率呈线性负相关,将SUA保持在240μmol/L以下痛风石溶解速率最快,平均在20个月内患者痛风石可完全溶解（μmol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511早期降尿酸达标预防肾病发生降尿酸药3个月——肌酐明显下降,此外,血压、肾小球滤过率及CRP也明显改善肌酐（mg/dL)降尿酸持续达标延缓肾病发展51例肾功不全的HUA者治疗1年：联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸能缓解肾病发展进程,维持肾功稳定性降尿酸持续达标改善肾功能降尿酸能有效改善267例痛风者肌酐清除率和血清肌酐,改善肾功能JournalofRheumaticDiseases.2011:18(1):26-31降尿酸持续达标降低代谢综合征风险果糖诱导代谢综合征动物实验:降尿酸提高胰岛素敏感性,改善代谢综合征其他症状如高血压、高血脂、肥胖及高血糖等AmJPhysiolRenalPhysiol.2006;290:F625–F631.尿酸持续达标,提高生存率坚持用药者：痛风复发率降低,存活率明显高于尿酸未达标者中途停药者：复发频率升高,尿酸盐结晶增加,存活率随尿酸升高而降低痛风患者存活函数分布月痛风诊疗中的关键点1515无症状高尿酸血症是否降尿酸治疗取决于血尿酸水平及是否合并心血管疾病或心血管危险因素。以下3种情况开始降尿酸治疗:(1)血尿酸已超过9mg/dl(2)血尿酸7~9mg/dl,无心血管疾病或心血管危险因素,饮食控制6个月无效(3)血尿酸7mg/dl以上，有心血管疾病或心血管危险因素73痛风诊疗中的关键问题总结1痛风诊断的金标准为关节液或沉积结