β内酰胺类抗生素（药理学课件）

-内酰胺类抗生素一、-内酰胺类抗生素β-内酰胺环青霉素G半合成青霉素青霉素类头孢菌素类其他

-内酰胺类抗生素-内酰胺

类抗生素青霉素发现的背景青霉素被发现以前，细菌感染（主要是金色葡萄球菌）导致的伤口恶化，是困扰医学界大难题。英国伦敦大学的弗莱明(SirAlexanderFleming,1881年--1955年)从事细菌感染方面的研究。一次工作的疏忽，培养金黄色球菌的培养基发霉了，不久之后培养基上长出了青霉。他没用将这当成一次疏忽，反而将培养基放在显微镜下观察，结果发现有青霉生长的部位，金色葡萄球菌都死亡了。弗莱明意识到青霉可以制造一种可以抑制葡萄球菌生长的物质。当然这就是青霉素。荣获1945年诺贝尔生理学或医学奖葡萄球菌给药后的葡萄球菌青霉素抑菌机制是什么？青霉素抑菌机制抑制细菌细胞壁粘肽合成青霉素中的β内酰胺环+细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPs）结合细胞壁成分缺失菌体肿胀、破裂、死亡青霉素抑菌机制青霉素最终抑制细菌细胞壁的合成，属于繁殖期杀菌药。人体细胞没有细胞壁，对人体几无毒性。青霉素G（PenicillinG）结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定特点：不耐酸、不耐酶、窄谱体内过程消除主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度不耐酸，口服吸收少而不规则，不宜口服，需肌注或静滴90%经肾小管分泌吸收分布葡萄球菌给药后的葡萄球菌青霉素抑菌机制是什么？青霉素抑菌机制抑制细菌细胞壁粘肽合成青霉素中的β内酰胺环+细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPs）结合细胞壁成分缺失菌体肿胀、破裂、死亡青霉素G的临床应用1.G+球菌感染2.G－球菌感染3.G+杆菌感染4.其他感染咽炎、中耳炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、败血症、大叶性肺炎、气管炎淋病、流脑破伤风、白喉、炭疽螺旋体、放线菌细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌

青霉素作用和用途1.抗菌谱：（六球四杆三螺旋一放线）六球：G+球菌（溶血性链球菌、草绿色链球菌、

肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）

G-球菌（脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）四杆：G+杆菌（白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、

产气荚膜杆菌、破伤风杆菌）三螺旋:梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体放线菌青霉素临床用途1.敏感的革兰阳性球菌感染：首选

肺炎链球菌导致的：肺炎、支气管炎、溶血性链球菌导致的：扁桃体炎、咽炎、中耳炎、内心内膜炎、败血症、骨髓炎等。青霉素临床用途2.敏感的革兰阳性杆菌感染：破伤风、白喉等首选药。3.部分的革兰阴性球菌感染：流行性脑膜炎（首选）轻型“流脑”出现咽痛、咳嗽或轻度发热等症状。典型的“流脑”则表现为急起高热、头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点及脑膜刺激症状。（SD+青霉素）4.治疗螺旋体感染：治疗梅毒的首选。5.防线菌感染首选。4.局部刺激1.过敏反应2.赫氏反应3.青霉素脑病青霉素G的不良反应不良反应青霉素最常见的不良反应：过敏反应。1.过敏反应最严重的是：过敏性休克。心悸、胸闷面色苍白喉头水肿脉搏细弱血压下降、昏迷青霉素过敏反应的防治措施1.询问过敏史，对青霉素有过敏史禁用。2.皮试（初次、隔3天、换厂、换批号），皮试阳性禁用。皮试阴性者注射后观察30min;青霉素过敏反应的防治措施3.药液必须现配现用，防治（避免）在饥饿状态注射青霉素，4.提前准备好抢救药品。一旦过敏立即停药及时抢救。注射肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素，配合吸氧等措施。3.药物现用现配2.进行皮试5.注射后观察20min，无过敏反应者方可离开4.避免滥用、局部用药，避免饥饿时用药1.详细询问过敏史防治措施青霉素G过敏性休克的防治措施“一问、二试、三察、四防、五备”6.一旦发生过敏行休克，必须就地抢救

应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等感染时，出现症状加剧现象，表现为全身不适、寒颤、发热、咽痛、肌痛、心跳加速等，甚至危及生命。2.赫氏反应

静脉快速注射大量青霉素或者鞘内注射大量青霉素，尤其是老年人或肾脏功能不全的患者，可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷、头痛、癫痫发作等。3.青霉素脑病4.局部刺激局部红肿、疼痛、硬结宜采取深部肌肉注射剂量过大；静脉给药过快大脑皮层产生直接刺激作用鞘内注射脑膜或神经刺激症状青霉素G耐药性多数细菌不宜产生耐药性，但是金黄色葡萄球菌最易产生耐药性（β-内酰胺酶）。β-内酰胺酶产生水解破坏青霉素青霉素物理性质1.抗菌谱窄2.不耐酸（胃酸）：青霉素口服容易被胃酸、消化酶破坏，不能口服，一般注射使用。3.不耐酶：细菌释放β—内酰胺酶破坏青霉素结构。抑制细胞壁合成属于增殖期杀菌剂，对人体几无毒性杀菌强，毒性低，价格低廉；但金葡菌易耐药，过敏性休克发生率较高，不耐酸，不耐酶。抗菌谱窄：“六球四杆三旋一线抗药性：金葡球菌最易产生（β-内酰胺酶）过敏性休克的防治措施：“一问、二试、三察、四防、五备”青霉素小结半合成青霉素类为了克服青霉素的抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶的缺点，在青霉素的母核上引入不同的侧链，可得到耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素。如：青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林等。（一）耐酸青霉素青霉素V

耐酸：可以口服。不耐酶：对耐药的金黄色球菌无效。（二）耐酶青霉素甲氧西林、双氯西林、氯唑西林耐酸：可以口服。耐酶：对耐药的金黄色球菌也有效。（三）广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林抗菌谱比青霉素广。耐酸：可口服。不耐酶：对耐药的金黄色球菌也有效。过敏：与青霉素有交叉过敏现象。第二节头孢菌素类基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA）具有β-内酰胺环头孢菌素头孢菌素类的特征抗菌机制与青霉素相同；但是抗菌谱比青霉素广；抗菌作用强；对β内酰胺酶稳定；长期实用也会产生耐药性；过敏反应较少，与青霉素有部分交叉过敏。交叉过敏交叉过敏是指对具有相似化学结构的药物产生交叉或不完全交叉过敏反应。对青霉素过敏的病人，也可能会对头孢菌素类的某种药物也过敏。β-内酰胺酶环头孢菌素类分类四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代+++--+++耐药金葡菌感染第二代++++-+++各类敏感菌感染第三代+++++++-严重感染第四代++++++++++++-各种严重感染头孢菌素不良反应1.过敏反应少，与青霉素有部分交叉过敏，必要时做皮试，密切观察。2.肾脏毒性，第一代头孢肾脏毒性较大。3.菌群失调症，导致二重感染。头孢菌素不良反应4.戒酒硫样作用：服药期间饮酒、含有酒精的饮料导致戒酒硫样作用。表现为：视物困难眩晕、呼吸窘迫、面颈部赤红、血压升高或下降、恶心与呕吐、心动过速。严重反应为：昏迷，休克，惊厥。其他的β-内酰胺类抗生素（一）头霉素类：头孢西丁、头孢米诺等。（二）碳青霉烯类：亚胺培南（三）单环β-内酰胺类：氨曲南（四）β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦复方制剂氨苄西林+舒巴坦（舒他西林，优立新）阿莫西林+克拉维酸钾头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）青霉素类青霉素G从青霉菌培养液中提取获得，含有5种青霉素（X、F、G、K、双氢F），其中青霉素G的化学性质较稳定、杀菌力最强、产量高、低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。

天然青霉素第一个用于临床的抗生素结构：侧链为苄基，故名苄青霉素性质：有机酸，常制成钾、钠盐特点：不耐酸、不耐酶、窄谱水溶液易失效并产生致敏物，临用前配制易被酸、碱、醇、金属离子破坏，避免合用

青霉素G（苄青霉素）【体内过程】消除全部以原形经肾脏排泄，t1/2为0.5-1小时，一次给药抗菌作用可维持4-6小时。主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中可达有效浓度。分布不耐酸，口服吸收少，故不宜口服，需肌内注射或静脉滴注。吸收长效青霉素：油剂：苄星青霉素（长效西林），维持4周混悬剂：普鲁卡因青霉素（双效西林），维持24h注：血药浓度很低，仅用于轻症患者或预防细菌感染。

【抗菌作用】

六球四杆一放线三螺旋G+杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体牛型放线菌（中度敏感，需大剂量长疗程）G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌抗菌特点：对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱，故称为繁殖期杀菌剂，不宜与四环素、氯霉素、大环内酯类等速效抑菌剂合用；对G+菌作用强，对G-菌作用弱;对人毒性小，因人的细胞无细胞壁。【临床应用】对各种敏感菌引起的感染均为首选1.溶血性链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、痈、丹毒、败血症等。【临床应用】2.脑膜炎奈瑟菌引起流行性脑脊髓膜炎：典型的“流脑”表现为急起高热、头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点及脑膜刺激症状。首选，大剂量治疗有效。【临床应用】3.肺炎链球菌感染：主要引起大叶性肺炎，也可继发引起化脓性中耳炎、胸膜炎、脓胸、脑膜炎或败血症等。【临床应用】4.螺旋体引起的感染：梅毒：临床特点为皮肤梅毒疹、黏膜损害、骨关节损害、全身淋巴结肿大等，应用青霉素彻底治疗。钩端螺旋体病：接触污染钩体的疫水是感染钩体的主要途径，临床突出表现为发热、头痛、乏力、眼结膜充血、全身表浅淋巴结肿大、肺、肾、脑等器官损害。回归热：临床特点为周期性高热伴全身疼痛、肝脾肿大和出血倾向，重症可有黄疸。【临床应用】5.G+杆菌引起的感染：因对细菌产生的外毒素无效，故须配合相应的抗毒素血清，治疗破伤风、白喉、气性坏疽及炭疽病。破伤风是由破伤风梭菌经伤口感染人体，感染的重要条件是创伤局部形成厌氧微环境。致病物质主要是破伤风痉挛毒素，该毒素是一种神经毒素，可由末梢神经沿轴索进入脊髓前角，再到达脑干，对脑干和脊髓前角神经细胞有高度的亲和力。典型的破伤风症状为角弓反张、牙关紧闭、苦笑面容。

白喉是由白喉棒状杆菌引起的急性呼吸道传染病，致病物质为白喉外毒素，临床特征为咽、喉、鼻等处形成灰白粗厚的假膜，脱落后可致呼吸道阻塞。

【不良反应】04青霉素脑病01过敏反应02赫氏反应03局部刺激1.过敏反应：最常见，发生率约为1%-10%。（1）一般过敏反应：发热、药疹、皮炎、血管神经性水肿等。（2）过敏性休克（最严重）：表现喉头水肿、面色苍白、呼吸困难、发绀、出冷汗、血压下降、抽搐昏迷，抢救不及时可危及生命。过敏性休克的防治措施——问试察用救1.询问：用药史、过敏史、家族史，过敏者禁用；2.皮试：初次用药、用药间隔3d以上、更换厂家或批号；3.观察：皮试15～20分钟、注射后30分钟；4.应用：避免过敏的机会①避免滥用、局部用药、饥饿状态下用药②注射器专用③注射液、皮试液现配现用（盐水）5.抢救：常备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药）和抢救器材。3.药物现用现配2.进行皮试5.注射后观察30min，无过敏反应者方可离开4.避免滥用、局部用药，避免饥饿时用药1.详细询问过敏史防治措施青霉素G过敏性休克的防治措施“一问、二试、三察、四防、五备”6.一旦发生过敏行休克，必须就地抢救2.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体病等感染时，患者可出现全身不适、寒战、发热、咽痛、心跳加快等症状加剧的现象。此反应可能是大量病原体被杀死后释放的物质引起的。用药6-8h发生，12-24h消失。使用时应从小剂量开始，逐渐增加剂量。3.局部刺激：肌注可引起局部疼痛、红肿或硬结，宜采用深部肌肉注射。

静脉给药剂量过大或者鞘内注射时，可引起肌肉痉挛、抽搐、幻觉、昏迷、癫痫发作等脑膜或神经刺激症状。4.青霉素脑病二、半合成青霉素耐酶青霉素类注射：甲氧西林口服、注射：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林特点：耐酶、耐酸，但抗菌作用不及青霉素G，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（首选）。二、半合成青霉素广谱青霉素类口服：阿莫西林口服、注射：氨苄西林特点：耐酸、可口服，但不耐酶，对G+及G-菌都有杀菌作用（对G-杆菌作用强），可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染等。二、半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类注射：羧苄西林、哌拉西林、美洛西林口服：卡茚西林、卡非西林特点：不耐酸，不耐酶，对铜绿假单胞菌有强大作用。主要用于肠杆菌科细菌（埃希菌、志贺菌、沙门菌、变形杆菌等）及铜绿假单胞菌所致的烧伤创面感染。二、半合成青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素类口服：匹美西林注射：美西林、替莫西林特点：对G-菌产生的

-内酰胺酶稳定，主要用于G-杆菌所致尿路、呼吸道、胆道感染，对绿脓杆菌无效。

许多人都不知道，甚至很多医生也错误地以为口服青霉素是免做皮试的。但是《药典》规定：口服青霉素服用前需要做皮试。原因：青霉素本身不是过敏原，引起过敏的是生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物。因此，是否过敏完全取决于药物的杂质含量。如药典规定阿莫西林的杂质必须＜1‰。目前市场上药品良莠不齐，加上厂家在说明书上有意无意地隐瞒药典规定，事故频频发生。口服青霉素类是否需要作皮试？头胞菌素类头孢菌素分类第五代第一代头孢唑啉头孢拉定头孢氨苄头孢喹啉头孢噻吩第二代头孢孟多头孢呋辛头孢替安头孢克洛头孢丙烯第三代头孢噻肟头孢哌酮头孢他啶头孢曲松头孢克肟头孢唑肟头孢泊肟第四代头孢匹罗头孢匹胺头孢吡肟头孢利定头孢洛林头孢吡普头孢妥仑【体内过程】凡能口服的头孢菌素类各药均能耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。能透入各组织中，第三代头孢菌素多能分布至胆汁、前列腺和房水中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度。主要经肾排泄，部分药物也可经胆汁、乳汁排泄。多数t1/2较短（0.5～2.0h），头孢曲松t1/2达8h。

吸收分布排泄第一代头孢菌素类抗生素的比较第二代头孢菌素类抗生素的比较第三代头孢菌素类抗生素的比较第四代头孢菌素类抗生素的比较四代头孢菌素类抗生素的比较药物抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性第一代+