药物代谢动力学（药理学课件）

药物的跨膜转运药物的跨膜转运：药物在体内通过各种生物膜的过程。被动转运主动转运又称下山转运，是指药物依赖生物膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧转运。滤过、简单扩散、异化扩散大多数药物在体内的转运属被动转运。被动转运是指直径小于膜孔的水溶性药物，借助于膜两侧的流体静压或渗透压而进行的跨膜转运。滤过简单扩散脂溶性小分子物质从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程；这是药物最常见和最重要的一种转运方式。易化扩散经载体的易化扩散：葡萄糖(GL)、氨基酸(AA)等;经通道的易化扩散：离子Na+、K+等;被动转运的特点：顺浓度差转运；不消耗能量；不需要载体；无饱和现象和竞争抑制；分子量小、脂溶性高、极性小的、非解离型药物易转运。简单扩散酸性药：HA

（分子型）

H++A

碱性药：BH+

H++B

（分子型）离子障：非离子型药物可以自由穿透细胞膜，而离子型药物不容易跨膜转运。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+弱酸药在酸性环境中不易解离，易转运；在碱性环境中易解离，不易转运。弱碱性药物则相反，在酸性环境中易解离，不易转运；在碱性环境中不易解离，利于转运。“同性相吸，异性相斥”又称上山转运，是指药物从细胞膜浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运主动转运的特点：逆浓度差转运；消耗能量；需要载体；具有饱和现象；存在竞争性抑制现象。大多数药物在体内通过细胞膜的方式是主动转运简单扩散膜孔滤过易化扩散ABCD提交单选题1分

药物的体内过程吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。动、静脉给药途径没有吸收过程。吸收快——显效快；吸收多——作用强。一、药物的吸收影响药物吸收的因素——给药途径吸收速度：静脉注射（i.v）＞吸入＞肌内注射（i.m）＞皮下注射（i.h）＞舌下及直肠＞口服（p.o）＞黏膜＞皮肤最常用的给药途径，简单、经济、安全吸收部位：主要在小肠经绒毛吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；小肠内适中的酸碱度（pH5-8），对药物解离影响小；口服给药首关消除（首关代谢）

药物经肝静脉入全身循环下腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，被该处酶代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效随之减弱，这种现象称为首关消除。通过舌下静脉丛和直肠中、下部静脉丛吸收；血液供应丰富，吸收较快，并可避免首关消除。舌下及直肠给药20通过毛细血管壁吸收吸收速度与注射部位的血流量和药物剂型有关肌肉及皮下注射给药气体、挥发性药物和气雾剂型药直接进入肺泡，吸收迅速。肺泡表面积大：140m2血流丰富：肺毛细血管面积80m2

吸入给药脂溶性药物可通过皮肤进入血液循环。如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂。经皮给药概念：药物吸收后，随血液循环到达机体各组织器官的过程。特点：是药物消除的方式之一；分布不均匀。二、药物的分布

影响药物分布的因素

药物与组织的亲和力0201030504药物的血浆蛋白结合率体液的pH器官的血流量体内屏障游离型结合型组织中消除血液中（一）药物与血浆蛋白结合有活性可分布可代谢可排泄结合型药物游离型药物暂时失去药理活性不分布，储存在血液中可逆性结合有饱和性存在竞争性置换现象双香豆素与血浆蛋白结合率保泰松与血浆蛋白结合率双香豆素与保泰松联合使用双香豆素游离型增多，造成自发性出血（二）体液的pH在正常的生理状态下，细胞内液pH约为７.０，细胞外液pH约为７.４。故弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内；弱碱性药物则相反，容易进入细胞内。酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法可加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？

弱酸性药物中毒时，静滴或口服NaHCO3使血液和尿液碱化，可使细胞内的药物减少，血浆中药物增加，并抑制其在尿液中的重吸收，促进药物的排泄，是非常重要的抢救方法之一。（三）药物与组织的亲和力药物对各组织细胞的亲和力不同，所以在不同组织内药物的浓度不同。如：碘—甲状腺、四环素—骨骼、氯喹—肝脏（四）局部组织器官血流量血流量大的器官（肝、肾、脑、肺）一般药物的分布较快，血流量小的器官（皮肤、脂肪）分布较慢，但并不能决定药物的最终分布浓度。（五）体内屏障1.血脑屏障脂溶性高、极性小、分子量小的药物可以透过血脑屏障进入脑组织。新生儿的血脑屏障尚未发育完全，故其CNS易受某些药物的影响。脑膜的炎症可以增大血脑屏障的通透性，使药物可在脑脊液中达到有效治疗浓度。胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。其通透性与一般毛细血管无显著差别，故所有药物均能进入胎儿。（形同虚设，孕妇慎用药物）2.胎盘屏障3.血眼屏障血-视网膜、血-房水、血-玻璃体屏障的总称；全身给药难以使眼部达到有效浓度，采用局部滴眼等，可以提高眼内有效浓度三、代谢（生物转化)药物在体内经酶的作用而发生化学结构和药理活性改变的过程，又称为生物转化，其目的是促进药物排出体外。代谢部位：肝脏肠肾肺血浆代谢的结果：有活性药物无活性或

灭活无活性或活性

药物有活性或↑活化如可的松、泼尼松、环磷酰胺等CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶）——细胞色素P450酶系肝药酶的特点：A.选择性低，能对多种药物进行代谢；B.活性有限，单位时间内代谢底物量少；C.酶活性的个体差异很大；D.可被某些药物所诱导（酶促作用）或抑制（酶抑作用）。药酶诱导剂：增强肝药酶活性或增加肝药酶生成的药物，如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松等；药酶抑制剂：减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成的药物，如氯霉素、异烟肼、甲硝唑等；肝药酶酶活性酶量药物代谢速度

药效诱导剂↑↑

↑

↓抑制剂↓↓

↓

↑耐受性排泄途径：肾脏消化道肺汗腺唾液腺乳腺四、药物的排泄

药物的原形及其代谢产物通过排泄或分泌器官自体内排出的过程，是药物消除的重要方式。肾小球滤过

肾小管分泌肾小管重吸收AcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min1.药物经肾排泄竞争抑制现象经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。丙磺舒为弱酸药，通过酸性药物转运机制经肾小管分泌，与青霉素合用时可竞争性地抑制青霉素的排泄，使青霉素血药浓度增高，疗效增强。尿液pH对肾小管重吸收的影响2、药物经胆汁排泄肠道肝脏门静脉肝总管自胆汁排入肠腔的药物，可经小肠上皮细胞吸收，经肝脏进入血液循环，药物在肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环，可使药物作用的时间明显延长。胆总管3、药物经乳汁排泄药物代谢主要的器官是肝脏肾脏肺胰腺ABCD提交单选题1分可引起首过效应的主要给药途径是吸入给药舌下给药直肠给药口服给药ABCD提交单选题1分2024/8/450药物代谢动力学

(药动学)思考题1.什么是反跳现象？2.什么是药学代谢动力学？3.药物长期的不良反应有哪些？2024/8/451药物效应动力学（药效学）药物代谢动力学（药动学）作用、作用机制吸收、分布代谢、排泄药物机体521.决定药物副作用多少的主要因素是:A.药物的选择性高低B.遗传因素

C.患者的年龄和性别D.给药途径2.副作用是指：Ａ.用药剂量过大引起的反应Ｂ.用药剂量过小引起的反应Ｃ.用药时间过长引起的反应Ｄ.治疗量时出现的与用药目的无关的作用A复习一下D3.药物的选择性与什么有关：A.用药剂量B.副作用C.成瘾性D.毒性反应4.药物分类的依据和临床选药的基础是：

A.药物的基本作用B.药物的选择性C.药物的不良反应D.药物的半衰期BB一、药物的跨膜转运药物通过生物膜的跨膜方式主要有主动转运被动转运滤过（膜孔扩散）简单扩散易化扩散2024/8/456（一）被动转运依赖生物膜两侧的浓度差，从高浓度一侧向低浓度一侧转运（多数药物）

1.简单扩散：脂溶性小分子物质特点：不消耗能量；不需要载体；无饱和现象。是药物最常见的一种转运方式。2024/8/4582.易化扩散经载体的易化扩散：GS、AA等。经通道的易化扩散：离子Na+、K+等。易化扩散的特点特点：

顺浓度差不消耗能量有饱和现象

有竞争抑制现象（二）主动转运药物从生物膜低浓度一侧向高浓度一侧转运（少数药物)。特点：逆浓度差；消耗能量；

需要载体；有饱和现象；

有竞争性抑制现象。比方：卡车载货上坡药物血液循环体外组织器官化学结构变化吸收分布代谢（生物转化）排泄二、药物的体内过程一、吸收1.消化道给药（1）口服给药（2）舌下给药（3）直肠给药2.注射给药3.呼吸道给药4.经皮给药2024/8/463注射给药静脉注射和静脉滴注肌内注射皮内注射静脉注射没有吸收的过程，立即起效，特别适用于危重病人。首过消除（首关效应、首关消除）

由胃肠道吸收的药物，经门静脉进入肝脏时，被部分灭活，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。2024/8/465（二）影响药物吸收的其他因素1.药物的理化性质。一般分析量越小、脂溶性越高、溶解度越大，易被吸收。2.药物的剂型3.吸收环境。胃的排空速度、肠蠕动快慢、肠道内容物的多少等。二、影响药物分布的因素1

药物与血浆蛋白的结合2

体液的pH3

器官血流量4

组织的亲和力5

特殊屏障1.

体液pH碱性药在酸液中易解离，不易跨膜转运，不易吸收。碱药在碱液中难解离，易跨膜转运，易吸收。酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄如：弱酸性药物（巴比妥类药，镇静、催眠、抗惊厥、麻醉）中毒时，可以采取碱化尿液的方法，促进药物自尿液排出体外。2024/8/469病人服用苯巴比妥类药物中毒，可以用以下哪个药物要解救？A:碳酸钠氢钠B:盐酸Ｃ:生理盐水D:肾上腺素A游离型结合型组织中消除血液中2.药物与血浆蛋白的结合

特点：可分布可代谢可排泄有活性结合型药物游离型药物特点：暂时失去活性不分布，储存在血液中可逆性结合有竞争性有饱和性华法林与血浆蛋白结合率保太松与血浆蛋白结合率华法林与保太松联合使用

华法林游离型增多，造成自发性出血3.药物与组织的亲和力碘对甲状腺有高度的亲和性。抗疟药（氯喹）在肝脏中的浓度比血浆中高700倍。心、肝、肾、脑等器官血流量丰富，利于药物分分布。4.组织器官血流量5.体内屏障血脑屏障：保证中枢神经系统的稳性。胎盘屏障：不能保证胎儿免遭外源性化合物的影响（形同虚设，孕妇慎用药物）。血眼屏障：全身给药难以到达眼部有效浓度，采用局部滴眼等，可以提高眼内有效浓度。2024/8/4761.经代谢灭活

(大部分活性丧失)。2.经代谢活化(少部分无活性→有活性)。如：可的松经过肝脏代谢之后转化为有活性的氢化可的松，发挥药效。3.转化为毒物

(极少部分，例如乙酰肼伤肝)。三、药物的代谢4.代谢部位：主要在

肝脏

肝药酶酶活性酶量药物代谢速度药效诱导剂↑↑↑

↓抑制剂↓↓↓

↑非专一酶药酶系

肝药酶（细胞色素P450）

AchE(灭活Ach)

专一酶药物种类受影响的药物诱导剂巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、睾酮灰黄霉素华法林保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁抑制剂氯霉素、异烟肼安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕药安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲2024/8/479五、药物的排泄主要的排泄器官是：肾脏影响药物肾脏排泄因素：1.肾脏功能2.尿量3.尿液pH值尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏碱性时，弱酸性药物解离型多，重吸收少，排泄多（如：苯巴比妥中毒可以碱化尿液治疗）。肾排泄尿药浓度高治病+伤肾竞争性抑制现象

合用使得某药效延长：丙磺舒和青霉素合用，延长青霉素的作用时间。2024/8/482

有些药物随胆汁排入肠腔后，可在肠腔内重新吸收入血液，这中现象成为肝肠循环。胆汁排泄2024/8/483

有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。乳汁排泄2024/8/484其他代谢方式全身麻醉药可通过肺排出体外，有些药物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。

近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。2024/8/485小结1.主要概念：首关消除、肝肠循环。2.药物分布的主要影响因素有哪些？3.药物代谢的主要部位是什么？药物排泄的主要部位是什么？4.排泄的主要途径有哪些？2024/8/486药动学基本概念和参数（药物的速率过程）血药浓度时间药物的时量曲线最小有效量浓度潜伏期吸收分布灭活排泄高峰期Cmax持续期残留期最小中毒浓度安全范围重要参数1.曲线下面积（AUC）,反应了进入人体循环血量的相对量。2.生物利用度（F），药物实际吸收进入血液循环的药量所占总药量的百分率。是评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性的重要指标。2024/8/4882024/8/489一、半衰期（血浆半衰期）t1/2半衰期的意义：1.药物分类的依据：短效、中效、长效。2.确定给药时间,一般一个半衰期给药一次。血浆药物浓度下降一半所需要的时间。定义：2024/8/4901.药物分类的依据；2.确定给药时间；

3.估计药物到达坪值的时间；4.估计药物基本消除时间。

药物半衰期的意义：91二、药物消除的方式1.恒比消除（一级动力学消除）

定义：单位时间内消除恒定比例的药物。特点：

体内药量＜消除能力；多吃多排，少吃少排；

半衰期恒定不变。

2.恒量消除（零级动力学消除）定义：单位时间内消除恒定数量的药物。特点：体内药量＞消除能力。吃的药’太多’，按一个量排。药物蓄积：药物吸收速度＞消除速度；半衰期随着药物浓度的不同而变化。三、稳态血药浓度（坪值）Css当给药速度＝消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平。连续给药5个半衰期，药物能达到稳态血液浓度。2024/8/494课堂讨论1.已知地高辛的半衰期是36小时（1.5天），如果按其半衰期为间隔给药，一个半衰期给药一次，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？经过5个半衰期给药，大约经过7.5天可以达到稳态浓度。如果病情紧急，可以采用首剂加倍的方式，快速的到达稳态血药浓度，如:磺胺类抗菌药物。复习时间单选题被动扩散的特点是:

Ａ.由低浓度一侧向高浓度转运Ｂ.需要载体Ｃ.不耗能Ｄ.有饱和竞争现象首过消除出现于:

Ａ.口服给药Ｂ.舌下含化Ｃ.直肠给药Ｄ.肌内注射药物的首关消除可影响药物的:

A.分布的速度B.起效的快慢C.作用的强弱D.吸收过程ＣＡ

D单选题药物排泄的主要途径是：

Ａ.肺Ｂ.胆道Ｃ.肾Ｄ.肠道参与体内药物生物转化的酶主要是：Ａ.溶酶体酶Ｂ.肝药酶Ｃ.胆碱酯酶Ｄ.单胺氧化酶药物在体内生物转化的主要器官是：

Ａ.肺Ｂ.肝Ｃ.肾Ｄ.肠粘膜ＣＢＢ药动学基本参数血药浓度时间药物的药时曲线吸收相高峰浓度Cmax残留期最小有效浓度最小中毒浓度安全范围AUC持续期潜伏期消除相曲线下面积（AUC)

药时曲线下所覆盖的面积，AUC反映药物进入体循环的相对量。药动学的基本参数及意义进入血液循环的药物在体内经分布、代谢和排泄，血药浓度逐渐下降的过程，称为药物的消除。消除动力学消除动力学一级动力学（恒比）消除单位时间内体内药物按照恒定的比例消除，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。零级动力学（恒量）消除单位时间内体内药物按照恒定的量消除，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度无关。当机体的消除能力远远高于血药浓度时，药物从体内的消除按照恒比消除，进入体内的药物大多数按此方式消除。恒比消除恒量消除当体内药物浓度远远超过机体的最大消除能力时，机体只能以最大的消除速率消除体内药物。血浆药物浓度血浆药物浓度时间（h）时间（h）

血浆药物浓度