吗替麦考酚酯联合激素与环磷酰胺联合激素治疗IgA肾病的系统评价与meta分析

吗替麦考酚酯联合激素与环磷酰胺联合激素治疗IgA肾病的系统评价与meta分析

前言：IgA肾病与其流行病学IgA肾病是世界范围内常见的肾小球疾病，在我国占原发性肾小球疾病的45.2%~58.2%1，该病以中青年受累为主，发病高峰年龄在二十到四十岁之间，约15%~40%的成人患者在10年后会进展为终末期肾病(Endstagerenaldisease,ESRD)。IgA肾病是导致肾小球源性血尿的首位病因，也是目前导致ESRD的主要病因之一2，3，因此，早期积极治疗对减少ESRD的发生率有重要意义。由于IgA肾病发病机制尚未完全阐明，目前尚无特异性治疗方法。治疗方案主要有非药物治疗、支持治疗、糖皮质激素、免疫抑制剂等方面，这些均围绕控制血压、减少尿蛋白、延缓肾功能进展进行4，5，6。目前认为激素治疗对于肾功能正常和伴有中到大量蛋白尿的肾病患者可以有效降低尿蛋白，延缓疾病的进展。但是临床上有很多患者对于激素治疗不敏感，表现为足量正规激素治疗后蛋白尿及血浆白蛋白并没有改善，不良反应不能耐受或有禁忌证等，对于该类患者通常主张在给予激素治疗的基础上加用免疫抑制药物。目前临床用于治疗IgA肾病的免疫抑制剂主要包括：环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、来氟米特(leflunomide，LEF)、吗替麦考酚酯（霉酚酸酯，Mycopehenolatemofetil，MMF）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）、利妥昔单抗(Rituximab,RTX)、雷公藤多苷(tripterygiumwilfordiihookF,TWHF)等。激素联合CTX是临床常采用的治疗方案，但由于其细胞毒作用，长期使用存在的肝损害、骨髓和性腺抑制及致癌作用使部分患者无法坚持治疗，而且对部分患者无效，且不良反应较多，因此LEF、MMF、FK506等新型免疫抑制剂开始在临床上应用于治疗IgA肾病。相比较单独应用激素，MMF具有降低尿蛋白，保护肾功能的作用7，但其会引起疱疹感染，诱发一些肿瘤等不良反应。MMF在治疗IgA肾病方面的有效性和安全性尚存在争议5。因此，有必要对MMF应用于IgA肾病进行系统评价，以探索其有效性和安全性。

材料与方法1.1文献采集文献采集采用电子检索，检索数据库有Pubmed、EBSCO、medline、SCI、CochraneL、中国知网CNKI、万方知识服务平台和维普VIP，检索时间均为建库

2017年12月。英文检索策略为：Mycopehenolatemofetil/MMF+cyclophosphamide+IgAnephropathy/Bergerdisease+RCT；中文检索策略为：吗替麦考酚酯/霉酚酸酯/骁悉+环磷酰胺+IgA肾病+随机+对照。1.2文献纳入标准所选文献必须同时满足以下条件：(1)研究对象为经肾脏活检病理确诊为IgA肾病；24小时尿蛋白定量≥1.0g；(3)干预措施试验组:激素联合MMF试验组为激素联合两种以上免疫抑制剂的试验将被排除。对照组：激素联合环磷酸胺，对照组为安慰剂、空白对照或者其他免疫抑制剂的试验将被排除。(4)测定指标有：有效性指标：完全缓解率、有效率、24小时尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐；安全性指标：不良反应发生率包括：白细胞减少的发生率、消化道反应发生率、肝功能异常发生率、感染发生率。1.3文献排除标准(1)继发IgA肾病，包括糖尿病肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病相关性肾炎、肿瘤合并的IgA肾病等；(2)动物试验；(3)有严重的肝肾功能损害，合并感染，哺乳期妇女或妊娠期妇女，同时服用其他免疫抑制剂；(4)实验尚未完成或仅有初步结果；(5)实验报告无法获取全文者。1.4资料提取由两名评价员独立提取纳入研究资料，资料提取内容包括：研究设计、病人数量、干预方案、随访时间、病理类型。1.5偏倚风险评估临床试验的质量评价按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版所表述的质量评价标准评价纳入研究的质量。由两位评价员独立进行质量评价。对所有符合纳入标准的RCT试验进行质量评价：评价内容包括：（1）随机分配的产生(Randomsequence)（2）隐藏分组(Allocationconcealment)（3）对患者和医生实施盲法(Blindingofparticipantsandpersonal)（4）对结果评价实施盲法(Blindingofoutcomeassessment)（5）结果数据的完整性(Incompleteoutcomedata)（6）选择性的结果报告(Selectivereporting)（7）其他偏倚(Otherbias)，针对上述7条评价内容，回答“是”表示“低偏倚风险”(Lowrisk)质量评价为A级，“否”表示“高偏倚风险”(Highrisk)，质量评价为C级，“不清楚”则表示“缺乏相关信息或偏倚情况不确定”(Unclear)，质量评价为B级。1.6统计学方法采用ReviewManager5.1.0分析软件，进行统计Meta分析之前，先进行异质性检验，若P>0.1，I2<50%，表明异质性不明显，选用固定效应模型(fixedeffectmodel)估计合并效应量；若P≤0.1，I2≥50，表明异质性明显，可采用随机效应模型(randomeffectmodel)估计合并效应量，若异质性过于明显，则需进一步分析异质性原因和来源，必要时进行亚组分析、敏感性分析，乃至最终放弃Meta分析。其次计算合并效应尺度，对二分类资料采用相对危险度(relativerisk,RR)及

95%可信区间(confidenceinterval,CI)表示，对于连续性资料采用标准均数差(standardmeandifferenceSMD)表示。

结果2.1文献采集与筛选文献采集结果为：中国知网数据库1062篇，万方知识服务平台22篇，维普7篇，pubmed27篇，medline1篇，EBSCO23篇，SCI52篇，Cochranelibrary3篇，总共1179篇。经过对文献的筛选，共有6篇文献7~12进入分析阶段。2.2纳入研究分析文献的基本信息纳入研究分析的6篇文献，研究病例数共317例，MMF组160例，CTX组

例。6个研究均为MMF+糖皮质激素与CTX+糖皮质激素进行治疗对比。纳入研究的基本情况见表1，表2，表3。

1：纳入研究情况样本数量研究项目试验设计病理分级随访时间干预措施总量MMFCTX3)肾小球细胞型/纤维细胞型新月体比例≥15%,可伴袢坏死和肾鲍浩2007单中心随机对照371918小球Fibrin12月染色阳性;(4)尿沉渣红细胞≥50万/ml(多形)刘晓渭2007单中心412120Lee氏分级Ⅲ级以上12月MMF组MP0.5g/d静滴，3d，口服0.8mg（kg*d）4周后逐步减量,每周减5mg,至10mg/d维持。MMF：1-2.0g/d分两次口服口服强的松0.6～0.8mg/(kg·d),4w后逐步减量至10mg/d维持。MMF剂量为1.5g/d,诱导疗程均≥6月CTX组MP0.5g/d静滴，3d，口服0.8mg（kg*d）4周后逐步减量,每周减5mg,至

mg/d维持。CTX：CTX每次剂量0.75g/m2BSA,每月静脉滴注一次,6个月后改为每3个月一次,总疗程12个月。CTX冲击治疗时充分水化,总剂量≤9g。口服强的松0.6～0.8mg/(kg·d),4w后逐步减量至10mg/d维持。CTX剂量为0.4g,隔日1次静脉滴注,总量≤8g。苏清涛2009单中心291514Lee氏分级Ⅲ级以上12月王文2013单中心随机对照844242Lee氏分级Ⅲ级以上18月XiaoweiLiu2014单中心双盲随机对照844242Lee氏分级Ⅲ级以上18月可见新月体应属于Lee氏分粟伟峰单中心随机对照422121级Ⅳ-Ⅴ级2年未明确说明口服强的松0.6~0.8mg/(kg·d)，4w后逐步减量至10mg/d维持。MMF1.5g/d治疗6个月后可减量至0.75~1.0g/d，12个月后减至0.5~0.75g/d口服强的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～

周后逐步减量至10mg/d维持。MMF：诱导期剂量1．5g/d，持续6个月;维持期剂量0.75～1.0g/d，持续12个月。口服强的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～

周后稳定逐步减量直到停药。MMF：诱导期剂量1．5g/d，持续6个月;维持期剂量0.75～1.0g/d，持续12个月。甲基泼尼松龙治疗，用法用量：0.5g，静脉滴注，1日1次，连续使用3d。后使用泼尼松，用法用量：0.8mg/(kg·d)，使用4周后逐渐减少药量至5-10mg/d，进行维持治疗MMF：1次1.0g，1日2次，口服，连续服用6个月，之后将药量减至1日1.5g，连续使用6个月。对于体重低于50kg的患者起始用药量为1.5g/d。对于治疗初期存在严重消化道反应的患者可适当将用药量减至1半，待患者症状消失后逐步恢复正常药量。治疗过程中若出现WBC检测值低于2.0×109L则要暂停服用霉酚酸酯。在本次研究中观察组共有4例患者因体重原因将起始用药量调整至1.5g/d。口服强的松0.6~0.8mg/(kg·d)，4w后逐步减量至10mg/d维持。CTX0.4g，隔日1次静脉滴注，总剂量≤8g口服强的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～8周后逐步减量至10mg/d维持。CTX：诱导期剂量为0.8～1.0g/月，静脉滴注，持续6个月;维持期剂量0．8～1．0g/3月，持续12个月，总量8～10g。口服强的松0.8-1.0mg/(kg·d)，6～8周后稳定逐步减量直到停药。CTX：诱导期剂量为0.8～1.0g/月，静脉滴注，持续6个月;维持期剂量0．8～1．0g/3月，持续12个月，总量8～10g。甲基泼尼松龙治疗，用法用量：0.5g，静脉滴注，1日1次，连续使用3d。后使用泼尼松，用法用量：0.8mg/(kg·d)，使用4周后逐渐减少药量至5-10mg/d，进行维持治疗CTX：750mg/m2BSA，经由静脉滴注治疗，1个月1次，治疗6个月后改为每3个月治疗1次。总治疗疗程为12个月，环磷酰胺冲击治疗是要进行充分水化。表2:纳入文献的研究数据研究纳入人组别24小时UP基12个月之后UP血白蛋白基线g/l12个月之后血白蛋白数线g/dg/dg/l鲍浩19MMF组2.94±2.110.52±0.4731.20±6.2042.20±3.2018CTX组2.87±1.691.03±0.7032.40±5.0038.90±5.40刘晓渭21MMF组3.30±1.600.60±0.3030.10±5.7043.20±4.3020CTX组3.00±1.301.40±0.8031.20±7.8038.90±3.60苏清涛15MMF组3.30±1.600.60±0.3030.10±5.7043.20±4.3014CTX组3.00±1.301.40±0.8031.20±7.8038.90±3.60王文42MMF组2.83±0.650.60±0.3030.10±5.7043.20±4.3042CTX组2.77±0.811.40±0.5031.20±6.8036.90±3.60Xiaowei42MMF组2.83±0.650.60±0.3030.10±5.7043.20±4.30Liu42CTX组2.77±0.811.40±0.5031.20±6.8036.90±3.60粟伟峰21MMF组----21CTX组----表3:纳入研究的基本情况与数据研究纳入人组别完全缓解的定义完全缓解不良反应数例数发生例数19MMF组尿蛋白≤0.4g/d,125鲍浩血清白蛋白及Scr正常,尿红细胞计数<10万/ml。18CTX组414次要指标包括部分缓解率、临床指标变化刘晓渭21MMF组24h尿蛋白定量<0.2g/d,无活动性尿沉渣(RBC104<1×107/L、无管型及白细胞尿),Scr正常20CTX组58苏清涛15MMF组24h尿蛋白定量<0.2g/d，无活动性尿沉渣82(RBC<1×107/L、无管型及白细胞尿)，Scr正常14CTX组5642MMF组24h尿蛋白定量＜0.4g/d，血清白蛋白＞35g/L，162王文肾功能稳定(血清肌酐升高小于基础值15%)。42CTX组98Xiaowei42MMF组24-hoururinaryprotein<0.4g/d,serumalbumin>35162g/L,andstablerenalfunction(elevatedserumLiu42CTX组911creatininelessthan15%ofthebasalvalue)粟伟峰21MMF组实验室检测指标10321CTX组均恢复正常792.3纳入文献质量分级纳入的研究均为随机分组，但仅有一个研究说明了分组方法，仅有一个采用了分配隐藏方法，两个试验采用双盲法，有一个研究存在失访的现象，最后仅有一篇文献被评为A级。所有研究的选择性报告和其他偏倚情况均不了解。纳入文献质量分级情况见表4。表4：纳入文献质量分级情况2.4Meta分析的结果2.4.1完全缓解率纳入的6个研究中，全部对完全缓解进行了定义，并报道了相应的例数。经检测各研究之间无统计学异质性（P=0.91，I2=0%），故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示MMF组与CTX组在完全缓解率方面差异具有统计学意义（RR=1.81[1.31,2.49]，P=0.0003），具体结果见图1。结果显示MMF组治

IgA肾病在完全缓解率方面有相对明显的优势。

1：MMF与CTX治疗IgA肾病完全缓解率情况比较2.4.224h尿蛋白纳入分析的6个研究中有5个报道了试验组和对照组所有病例的24h尿蛋白定量检测数据，各研究之间有较小的统计学异质性（P=0.06，I2=55%），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示MMF组与CTX组在24h尿蛋白定量指标上差异具有统计学意义[SMD=-1.51(-1.93,-1.09)P＜0.0001]，具体结果见图2。Meta分析结果显示MMF治疗IgA肾病在降低24h尿蛋白指标上具有相对明显的优势。

2：MMF与CTX治疗IgA肾病24hUP指标比较2.4.3血清白蛋白纳入分析的6个研究中有5个报道了试验组和对照组所有病例的血清白蛋白检测数据，各研究之间无统计学异质性（P=0.20，I2=34%），故采用固定效应模型进行合并分析，结果见图3。Meta分析结果显示MMF治疗IgA肾病在提高血清白蛋白指标上具有相对明显的优势（RR=1.30[1.04,1.57]，P＜0.00001）。图3：MMF与CTX治疗IgA肾病后血清白蛋白指标比较2.4.4不良反应发生率纳入分析的6个研究中均报道了试验组和对照组所有病例的不良反应发生病例数（包括消化道反应、病毒感染、肿瘤、肝功能异常、白细胞减少等），各研究之间无统计学异质性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效应模型进行合并分析，结果见图4。Meta分析结果显示MMF治疗IgA肾病不良反应发生率相对较低（RR=0.31[0.20,0.50]，P＜0.00001）。图4：MMF与CTX治疗IgA肾病不良反应方面比较2.5发表偏倚分析以完全缓解率为指标进行漏斗图分析，以反映纳入的文献有无发表偏倚。分析结果呈现基本对称的情况，见图5。纳入的文献不存在明显的发表偏倚。图5：纳入文献发表偏倚分析

讨论IgA肾病临床表现多样、病理变化轻重不一，病程长短不等，同一临床表现可呈现不同的病理类型，相同的病理类型可有不同的临床表现，预后也不尽相同。其临床、病理表现的多样化和预后的异质性，决定了其治疗方法应因人而异。糖皮质激素疗效确切，是治疗IgA肾病的首选，但是因为其不良反应，无法耐受或者效果不好等原因，有些病人无法使用糖皮质激素治疗，需要应用其他免疫抑制剂。近年来，一些以LEF、MMF、FK506为代表的新型免疫抑制剂在治疗IgA肾病方面显示出了优势，特别是应用于对糖皮质激素耐受性较差或疗效欠佳的患者，与糖皮质激素联用可以减少不良反应发生率。MMF可阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制细胞DNA合成，从而抑制细胞增殖。而B、T淋巴细胞DNA合成主要依赖嘌呤合成的denovo途径，因此MMF可选择性抑制T、B淋巴细胞增殖13。目前认为，MMF治疗IgA的机制可能是通过诱导活化的T淋巴细胞凋亡，抑制抗体和细胞表面黏附分子的合成，并减少由于抗体在肾小球沉积而诱导的炎性细胞浸润作用，抑制系膜细胞的生长，从而发挥其较强的抗炎、抗免疫作用。本文分析结果显示，MMF在治疗IgA肾病临床应用中，完全缓解率方面，疗效相对比较好，在降低尿蛋白和升高血清白蛋白指标上相比较CTX具有明显的优势，而在不良反应发生率方面相比CTX显著降低。因此，在临床治疗IgA肾病中，如果传统使用糖皮质激素效果不佳，或者不能耐受CTX不良反应的情况下可以考虑使用MMF作为替代治疗方案。但是MMF的价格比较昂贵，是影响其临床应用的一个方面，另外也有临床报道显示MMF在治疗中存在发生严重肺部感染的情况。因此，在临床应用中应密切关注感染等不良反应的发生，及时采取措施，权衡利弊应用。本文纳入的文献病例数有限，MMF在IgA肾病上的应用仍需进一步的临床观察验证其有效性和安全性。参考文献：

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