《分子生物学1》课件

1绪论戴五星同济医学院生物化学与分子生物学系2本章我们讨论3方面的内容：

一、分子生物学和医学的关系及研究的主要内容

二、分子生物学的历史回忆、开展现状与开展趋势.

三、分子生物学在医学中的应用

34二．分子生物学和医学的关系分子生物学在整个医学中起到纽带作用，将根底医学各分支学科及根底医学与临床医学联系起来，成为现代医学和生命科学的前沿学科和领域，在一定程度上起到牵动全局的作用。5未来的医学将把研究层次深入到量子水平，分子生物学那么可能把自己的“血液〞熔化到医学的躯体之中，“化己为他〞，“化整为零〞，渗透到各个相关学科中，成为科学上的“蜡烛〞，燃烧自己，照亮别人。分子生物学在医学上的价值和“灵魂〞将永存。分子生物学将成为现代生命科学的“共同语言〞。678一、历史回忆9〔一〕理论上的四项重大突破1.40年代，Avery发现了生物遗传物质的化学本质是DNA2.50年代，Watson-Crick提出了DNA结构的双螺旋模型3.50年代，Crick提出了遗传学中心法那么4.60年代，Nirenberg等人破译了遗传密码从1944年~至今10[11

Watson和Crick於1953年提出DNA双螺旋结构模型,是进入分子生物学时期的标志12

Propositionofcentraldogma13ScientistscrackedthegeneticcodestoredinDNA1415

阿尔伯

WemerArber

瑞士生物学家

巴塞尔Biozentrum大学

1929～

内森斯

DanienNathans

美国微生物学家

霍普金斯大学医学院

1931～

史密斯

HamiltonO．Smith

美国微生物学家

霍普金斯大学医学院

1931～

阿尔伯(WemerArber1929～)瑞士生物学家，内森斯(DanienNathans1928～1999)美国微生物学家，史密斯(HamiltonO．Smith1931～)美国微生物学家，由于限制性核酸内切酶的发现及其在分子遗传学中的应用，为遗传工程的产生拉开了序幕而获得1978年诺贝尔生理学或医学奖。16RecombinantDNATechnology17In1980hesharedhalfoftheNobelPrizeforChemistrywiththeteamofWalterGilbertandFrederickSanger.Allthreewererecognizedfortheirimportantcontributionstobasicresearchinnucleicacids

PaulBerg

18AnAmericanbiochemistwhoassistedHerbertBoyer

inthecreationofthefirstrecombinantDNA

organism,andwonthe1986NobelPrizeforhisworkwithRitaLevi-Montalciniindiscoveringcellgrowthfactors.StanleyCohen191970年，Baltimore和Temin等同时各自发现了逆转录酶.。反转录酶的发现告诉我们，遗传信息不仅能从DNA流向RNA,也能从RNA转移到DNA，从而为中心法那么〔centraldogma〕增加了新内容。这在遗传学上是一重大发现，在实践上反转录酶的应用为分子生物学和遗传工程研究开辟了一条新的途径。20KaryB.Mullis〔穆利斯〔美〕〕21人类基因组研究

人类的全部遗传信息包含在23对染色体上，每个基因组由3.3×109核苷酸组成,编码约4万个基因。人类基因组研究的对象是人类基因组，因此也称为“基因组学〞。“人类基因组方案〞〔HumanGenomicProject.HGP〕是人类科学史上与阿波罗登月方案及曼哈顿原子弹方案相媲美的伟大科学工程，于1990年正式出台和实施，该方案的主要科学目标是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。

22二、分子生物学研究现状和开展趋势23三、四大前沿研究领域

〔一〕结构分子生物学

在DNA，基因或RNA水平，存在各种表达功能的结构域，结构域本身结构特点和形态以及它们所处的大分子的空间结构形态都直接影响DNA、基因或RNA的功能发挥。在蛋白质水平，由于它们是直接表达生理功能的物质,其空间结构对其功能影响更直接。因此，蛋白质空间结构与功能的关系的研究是结构分子生物学研究的主体。

24〔二〕人类基因组研究

人类的全部遗传信息包含在23对染色体上，每个基因组由3.3×109核苷酸组成,编码约4万个基因。人类基因组研究的对象是人类基因组，因此也称为“基因组学〞。“人类基因组方案〞〔HumanGenomicProject.HGP〕是人类科学史上与阿波罗登月方案及曼哈顿原子弹方案相媲美的伟大科学工程，于1990年正式出台和实施，该方案的主要科学目标是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。

25在人体全部22对常染色体中,1号染色体包含基因数量最多,块头最大。其基因数目多达3141个,是平均水平的2倍,共有超过2.23亿个碱基对,破译难度也最大。一个由150名英国和美国科学家组成的团队历时10年,才完成了1号染色体的测序工作,于2006年5月18日在英国?自然?杂志网络版上发表了人类最后一个染色体———1号染色体的基因测序,历时16年的人类基因组方案书写完了“生命之书〞的最后一个章节,覆盖了人类基因组的99.99%。人类基因组方案写完“生命之书〞最后一节26

一般说来，“基因组学〞主要解决的问题是基因组的“结构〞，即上述4张结构图，当HGP完成后，下一步该做什么？下步是将重心逐步由“结构〞向“功能〞转移，人们提出1个新的名词，称“后基因组学〞(post-genomics)或功能基因组学。

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〔三〕基因表达调控研究基因表达调控是多步骤多层次的过程。1.转录前调控表现为基因重排和修饰及结构基因活化。2.转录水平的调控是目前研究的重点。主要研究的焦点是顺式作用元件与反式作用因子之间的相互识别和作用机理。3.转录后水平的调控指对转录产物RNA的加工和修饰。4.翻译调控作用指调控翻译速率。5.翻译后调控指调控新生肽链的加工、修饰和折叠。28

〔四〕信号转导未来细胞信号转导研究的开展趋势有以下几个方面：⒈从单一分子、单一通路研究向多通路、规模化研究开展⒉从定性研究向定量研究开展⒊从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究开展⒋从体外研究向体内研究的开展⒌从根底研究向应用研究的开展29

第三节、分子生物学在医学中的应用一、分子生物学在医学根底理论研究中的应用分子生物学使整个医学科学研究提高到分子水平。经典的生物学只能从生物表型的变化描述和归纳生命活动的某些规律，所谓基因也还只是抽象的概念，表型的分子根底也未查明。从前的医学研究状况大体上也是如此。只有分子生物学的研究才使医学各科上升到基因水平、分子水平，从而出现了所谓分子微生物学、分子免疫学、分子生理学、分子病理学、分子药理学、分子心脏病学、分子神经病学、分子内分泌学等等全新的领域30

31

32定义：

广义地说，基因治疗是应用基因或基因产物，治疗疾病的一种方法。从狭义地说，基因治疗是把外界的正常基因或治疗基因，通过载体转移到人体的靶细胞，进行基因修饰和表达，改善疾病的一种治疗手段。

三、分子生物学在基因治疗方面的应用现在基因治疗不仅用于治疗多种遗传病〔如血友病等〕而且用于恶性肿瘤、某些传染病、〔如爱滋病〕心血管疾病和糖尿病的基因治疗。33

四、分子生物学在生物工程和与生物制药方面的应用

生物工程包括基因工程、蛋白质工程、酶工程及细胞工程等。生物工程广泛用于生物制药领域.目前采用基因工程制备的多肽药物已达100多种，如干扰素、白介素、生长激素、红细胞生成素、免疫球蛋白等34〔一〕重组激素

通过蛋白质工程手段可以提高重组蛋白质的活性、改善制品的稳定性、提高生物利用度、延长在体内的半衰期、降低制品的免疫原性等。重组蛋白质/多肽药物35〔二〕重组抗体药物

单克隆抗体：2021年达200亿美元目前正在开发中的抗体数百种，已有150个产品已进入临床研究阶段。临床适应症以癌症最多，约占50%，其次是自身免疫性疾病，约占18%，感染占13%，心血管疾病占6%，器官移植引起的排斥占5%，其他占8%。36〔三〕细胞因子类药物细胞因子是一类由免疫细胞及相关细胞分泌的具有调节细胞功能的高活性的小分子蛋白质。通过与细胞外表的受体作用后发挥广泛的生物学作用。37基因药物指将具有治疗意义的DNA重组入真核表达载体，直接转移至人体细胞，在体内表达出具有治疗意义的多肽和蛋白质；或应用直接作用于细胞内DNA或RNA，到达抑制基因复制和表达的核酸片段或其人工合成的类似物，以及对RNA具有切割作用的核酶。

目前临床上应用或处于研究阶段的主要基因药物为DNA药物和反义RNA药物38〔一〕DNA药物将治疗基因植入体内，让细胞自己合成和分泌药用蛋白质，从而到达防治疾病的目的。39〔二〕反义药物